Science：癌症免疫疗法的“七大关键因素”.doc

1、Science ：癌症免疫疗法的“七大关键因素”免疫疗法对临床癌症治疗的影响正在迅速攀升。然而，不同的免疫疗法解决的是癌症-免疫系统交互作用中的不同问题。那么，对每个病人而言，究竟哪种疗法最有效呢？近日，在线发表于 Science 上的题为“ The cancer immunogram ” 的文章中，作者们提出了个体中癌症与免疫系统不同互相作用的框架。他们的目标是聚焦生物标志物研究，帮助指导治疗选择。癌症免疫交互作用的结果依赖于大量的参数，如 T 细胞抑制机制等；这些参数的“值”在不同的患者之间差异很大。基于癌症 -免疫交互作用的多因子特性， 生物标志物检测的联合使用成为一种必然的需要。这篇文

2、章中提出的 Cancer Immunogram 假定了 T 细胞活性是人类肿瘤中的最终效应机制。这绝不意味着肿瘤相关巨噬细胞的抑制、微生物组的调节等没有价值。作者们假设癌症免疫疗法的疗效最终与增强的 T 细胞活性相关。 未来的研究将验证这一假设是否正确。同时作者们也承认， 他们对癌症 - 免疫交互作用的理解依然是不完整的。未来，新的生物标志物可能会添加进来，而一些已有的标志物可能被移除。在这个最初的框架中共包含了以下七个参数：1Tumor foreignnessT 细胞与抗原“相遇”的结果受 T 细胞检查点的调节，如CTLA-4 、PD-1 。近期的研究表明， 人类癌症的“ foreignne

3、ss ” 很大程度上由其 neoantigens 的表达决定。 DNA 错配修复中 PD-1 抑制活性也与肿瘤的“ foreignness ”相关，这也是抗 PD-1 免疫疗法的决定因素。作者们表示，尽管肿瘤“ foreignness ”可能会在拥有非常高突变负荷的肿瘤中得到保证，但在中等或低水平突变负荷的情况下，只能推断肿瘤的“ foreignness ”，因此，还需更多这方面的解读。2General immune status常规免疫状态的分析看似平凡，但可能与很多临床应用相关。研究表明，淋巴细胞数量的减少与黑色素瘤患者中CTLA-4抑制的不良效果相关。此外，嗜中性粒细胞 /淋巴细胞的比率

4、与患者接受免疫治疗后的疗效不佳也有关系，而嗜酸性粒细胞数量的增加可能与CTLA-4 抗体对黑色素瘤患者的改善结果相关。另一方面，循环血液中骨髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells）的数量似乎是免疫治疗结果的负面预测参数。3Immune cell infiltrationT 细胞介导的肿瘤控制需要的一个明显条件是肿瘤反应T 细胞（ tumor-reactive T cell）浸润到肿瘤中。T 细胞浸润的缺乏可能反应了肿瘤foreignness的不足、 T 细胞启动效率低或者 T 细胞吸引（ attraction ）缺乏。通过检测区分这些不同的可能性有望指

5、导治疗的选择。4Absence of checkpointsT 细胞检查点及其对应配体的表达谱可能是非常有价值的生物标志物，因为它们不仅提供了特异性的治疗靶点，也提供了肿瘤特异性 T 细胞响应多方面的信息。在黑色素瘤中，PD-L1 的表达与 PD-1 和 CTLA-4 抑制疗法的效果都相关。未来的研究方向包括进一步提高PD-L1 作为生物标志物的价值。 5Absence of soluble inhibitors肿瘤炎症相关因子能够促进肿瘤的发展。研究表明，肿瘤相关炎症的肿瘤促进作用可以通过T 细胞活性抑制进行调节。6Absence of inhibitory tumor metabolism

6、在健康的细胞中，有氧条件下，糖酵解后丙酮酸通常会进入三羧酸循环； 缺氧条件下， 丙酮酸则可在乳酸脱氢酶（ lactatedehydrogenase， LDH ）的催化下被还原为乳酸。然而，在癌细胞中，即便在足够氧存在的情况下，丙酮酸也能转化为乳酸。有研究表明，血清中 LDH 浓度过高与 CTLA-4 和 PD-1 抑制疗法的疗效不佳有很大的关系。 7Tumor sensitivity to immune effectors肿瘤细胞对免疫效应器的敏感性分析不仅能够用于鉴定患者对 T 细胞激活疗法的响应程度，还能够指明T 细胞效应器的作用机制。总结理想的cancer immunogram的价值应该体现在回答以下这些问题上： 免疫系统能够“看出”肿瘤是 f