第八章抗生素

1、第八章 抗生素antibiotics抗生素的定义n抗生素是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌）产生、能抑制或杀灭其他微生物的物质，早期称为“抗菌素”。n近些年来发现“抗菌素”除了抗菌以外，在抗肿瘤，抗真菌，抗病毒及一些酶抑制作用，具有其他的生物活性或生理活性的作用。n鉴于“抗菌素”早已越出了抗菌范围，1981年将抗菌素正式更名为抗生素。抗生素的发现n1928年，alexander fleming 在培养葡萄球菌时，培养皿被霉菌污染，观察到被污染的培养皿出现抑菌圈。n推断这种青霉菌能够产生一种物质，可以拮抗葡萄球菌的生长。（18811955年）抗生素的发现nalexander fleming 发表

2、文章后，并没有提纯青霉素。n在十年后，英国的两位科学家 howard florey 和ernst chain开始研究青霉素。n1941年，首次用于临床，一位英国警察患毒血症，试用青霉素，改善，但量少，没有存活。n1943年，大规模生产青霉素的技术获得成功，青霉素挽救了许多人的生命。howard florey( 1898-1968) ernst chain (1906-1979) n1945年，fleming，florey, and chain 分享诺贝尔奖 nobel prize.alexander fleming (1881-1955)ufleming 成功的经验告诉我们，科学研究中观察力和

3、科学头脑是非常重要的。 u科学研究实验中 nothing is too small to be overlooked, no accidental occurrence should ever be dismissed without investigation. 抗生素发现历史n1940年开始，美国微生物学家selman a waksman 实验了一万种泥土，找到了链霉素。n也成为药物研究的经典方法，random screening 随机筛选。n链霉素的发现，弥补了青霉素的不足。selman a waksman也希望得到诺贝尔奖，但是，没能如愿，为什么？penicillin: the fir

4、st miracle drugnmany of you are here only because penicillin saved your life, or the life of one of your parents or grandparents.n penicillins ability to cure people of many once-fatal bacterial infections has saved so many lives that it is easy to understand why it was once called a miracle drug. n

5、中国人的平均寿命 1950年为36岁，1957年为57岁，现在的平均寿命为72岁。 抗菌素的分类n内酰胺类n氨基糖甙类n四环素类n氯霉素类n大环内酯类n其它类第一节 内酰胺类抗生素-lactam antibiotics内酰胺类结构特征n-内酰胺类抗生素是指分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。n-内酰胺环为发挥生物活性的必需基团。内酰胺环nsonhch3ch3cooh内酰胺类抗生素的结构类型nsocoohch3ch3xhrconhnoxhrconhscoohanonosnoonho青霉素 penicillins头孢菌素 cephalosporins青霉烯 penem氧青霉烷 oxype

6、nam碳青霉烯 carbapenem单环-内酰胺 monobactamx-h 或-och3x-h 或-och3一、青霉素类onsnohhch3ch3coohhh青霉素 benzylpennicillin青霉素结构特征分析6-氨基青霉烷酸(6-apa)6-aminopenicillanic acid四氢噻唑环thiazolidine ring-内酰胺环-lactam ring酰胺侧链acyl side chainnscoohch3ch3hhnhroovaline 缬氨酸cysteine 半胱氨酸青霉素结构特征分析cysteine 半胱氨酸valine 缬氨酸青霉素的三维立体结构图青霉素平面化学结

7、构图ch2conhsnocoohch3ch3苄基青霉素benzylpenicillin的生产n由青霉菌penicillium notatum等的培养液中分离得到。n发酵时加入少量的苯乙酸或苯乙酰胺作为前体，可提高benzylpenicillin的产量。n从发酵液中得到的天然penicillin至少五种，有g、x、k、v、n，其中penicillin g含量最高，疗效最好。天然存在的青霉素onsnohhch3ch3coohhh青霉素g 从penicillium 发酵得到onsnohhch3ch3coohhhoh青霉素x 从penicillium 发酵得到青霉素 g 从penicillium的发酵

8、得到青霉素 x 从penicillium发酵得到天然存在的青霉素onsnohhch3ch3coohhh青霉素k 从penicillium 发酵得到青霉素n 从cephalo sporium发酵得到onsnohhch3ch3coohhhohnh2hooonsnohhch3ch3coohhh青霉素v 加入合成前体进行发酵青霉素n 从cephalo sporium 发酵得到青霉素k 从penicillium 发酵得到青霉素v 加入合成前体进行发酵青霉素g的性质n酸性 含羧基（pka=2.652.70）n母体不溶于水，可溶于有机溶媒。n临床上用钠盐或钾盐的粉针，注射前用注射用水溶解现配现用。青霉素g的

9、稳定性onsnohhcoohhhonhsnocoohhhohh+或hgci2青霉酸penicilloic acidonhohoho青霉醛酸penaldic acidco2onho 青霉醛penilloaldehydeph强酸性下或氯化高汞条件下的反应青霉酸penicilloic acid青霉醛酸penaldic acid青霉醛peniloaldehyde青霉素g的稳定性ph等于4时的反应青霉素g的稳定性碱性下的反应青霉素g的稳定性青霉素g不能口服，胃酸会导致侧链的水解和 内酰胺环开环，使之失去活性。onsnohhch3ch3coohhh易分解点易分解点易分解点易分解点benzylpenicil

10、lin 的制剂nbenzylpenicillin和分子量大的胺制成难溶性盐，延长血中有效浓度。onnh2o.pg-cooh.h2onh.pg-cooh.2h2o4普鲁卡因青霉素苄星青霉素benzylpenicillin作用机制n抑制细菌细胞壁的合成。n细胞壁为微生物细胞外面的刚性结构。n细胞壁的主要成分是粘肽（pepdidoglycan），是具有网状结构的含糖多肽，由n乙酰胞壁酸（murnac），n乙酰葡萄糖胺（glcnac）和多肽线性高聚物经交联而成。benzylpenicillin作用机制线性高聚物粘肽转肽酶peptidoglycan transpeptidase网状细胞壁内酰胺类作用部位

11、青霉素结构和粘肽的d-丙酰胺-d-丙氨酸（d-ala-d-ala)的末端结构类似benzylpenicillin作用机制nsohnh2o-ohnhoch3nh2hho-ohhhpenicillind-alanyl-d-alanind-丙酰胺-d-丙氨酸结构相似细菌细胞壁的特点n细胞壁是细菌细胞特有，哺乳动物没有细胞壁。n革兰氏阳性菌（g）的细胞壁比革兰氏阴性菌的（g）细胞壁粘肽含量高。n以上为benzylpenicillin抗菌谱窄的原因。bacteria before exposure to penicillinbacteria after exposure to penicillinben

12、zylpennicillin的应用n临床上主要应用于革兰氏阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染。n临床上应用缺点：可出现严重的过敏反应。n过敏原分外源性和内源性。n外源性为生产引入的蛋白多肽。n内源性为生产、贮存和使用过程中内酰胺环聚合，生成高分子聚合物。天然benzylpenicillin的结构改造n天然benzylpenicillin的不足点n1 不耐酸性，不能口服。n2 不耐酶性，体内存在破坏内酰胺环的酶。n3 抗菌谱窄，仅对（g）菌有效。benzylpenicillin的结构改造nscoohch3ch3nhcoo6apa部分，不改变侧链部分，改变部分侧链部分

13、，改变部分6apa部分，不改变耐酸青霉素的改造nscoohch3ch3nhcroo耐酸青霉素r=r=r= ochc6h5ch3ochc6h5c2h5ochc6h5nh21231 苯氧甲基青霉素2 苯氧乙基青霉素3 氨苄青霉素耐酸青霉素1 苯氧甲基青霉素 2 苯氧乙基青霉素 3 氨苄青霉素耐酸青霉素的改造n碳（侧链酰胺）都具有吸电子基的苯氧基，由于吸电子基的诱导效应，阻止了电子转移，使它不能生成青霉二酸。故对酸稳定。耐酸青霉素的改造nscoohch3ch3nhcchoooch3h+青霉素受酸作用示意图青霉素耐酸作用示意图青霉素耐酸作用示意图耐酶青霉素的结构改造n耐酶青霉素的特点：侧链酰胺上都有较

14、大的取代基，占有较大的空间。由于空间限制，酰胺侧链r与羰基间的单键旋转受阻，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性。n常用药物有甲氧苯青霉素、乙氧萘青霉素、苯唑青霉素、邻氯青霉素等。nscoohnhroo耐酶青霉素och3och3r甲氧苯青霉素ch3oc2h5r乙氧萘青霉素noch3r苯唑青霉素耐酶青霉素苯唑青霉素甲氧苯青霉素乙氧萘青霉素oxacillinmethicillin 三苯甲基西林nshnoohhhooh酰胺侧链引入三苯甲基，能阻止青霉素与酶活性中心结合；空间位阻限制了苯基与羧基的单链的旋转，降低了青霉素与酶活性中心的适应性；对-内酰胺环有保护作用。甲氧西林nhnoohhhoo

15、hoo由三苯基西林的发现后，开发了一系列的耐酶青霉素。甲氧西林第一个用于临床的耐酶青霉素，但不耐酸。名称取代基（r ）母体结构奈夫西林（nafcillin）氯唑西林（cloxacillin）双氯西林（dicloxacillin）呋氯西林（flucloxacillin）耐酶的半合成青霉素noclnoclclnoclfornsnohhch3ch3coohhh广谱青霉素的结构改造n70年代发现，碳上引入极性或亲水基团。还有在侧链引入噻吩、呋喃、咪唑、哌嗪等产生广谱青霉素。n常见药物有氨苄青霉素、羧苄青霉素、羟氨苄青霉素、呋苄青霉素、苯咪青霉素等。nscoohch3ch3nhcroo广谱青霉素chnh

16、2chcoohchnh2ohrrr氨苄青霉素羧苄青霉素羟氨苄青霉素广谱抗菌素氨苄青霉素羧苄青霉素羟氨苄青霉素苯唑西林钠 oxacillin sodiumnonsnhoocoonahhh2o化学名为：(2s,5r,6r)-3,3-二甲基-6-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑甲酰胺基)-7-氧代-4-硫杂-1氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐一水合物阿莫西林 amoxicillinonsnohhch3ch3coohhhhnh2oh3h2o. 又名：羟氨苄青霉素侧链为对羟基苯谷氨酸，有一个手性炭，药用为右旋体，r构型。3个酸碱基团，水溶液ph3.55.5。为优秀的内酰胺类抗生素。广谱青霉素类发现过

17、程n从头孢酶菌发酵液中得到天然的penicillin n，在侧链上含有d氨基己二酸单酰胺的侧链，具有对革兰氏阴性菌的作用。n合成了氨苄西林（ampicillin）和阿莫西林（amoxicillin）羟胺苄青霉素。青霉素的半合成利用penicillin g为原料在偏碱性的条件下，经青霉素酰化酶进行酶解，生成6氨基青霉烷酸（6apa),onsnohhch3ch3coohhhnsohhch3ch3coohhnh2penicillin acylase青霉素酰化酶青霉素酰化酶青霉素的半合成n6apa经以下3种方法制备半合成青霉素n1 酰氯法n2 酸酐法n3 dcc法酰 氯 法nsohhch3ch3coo

18、hhnh2nsohhch3ch3coohhnhohnh2oclhnh2酸酐法nsohhch3ch3coohhnh2nsohhch3ch3coohhnhorroroodcc法nsohhch3ch3coohhnh2nsohhch3ch3coohhnhorcnnrcooh将侧链酸和6apa在有机溶剂中进行缩合，以n，n二环己碳亚胺（dcc）作为缩合剂半合成青霉素的成盐青霉素类成盐时，因为内酰胺类对碱不稳定，通常可采用与有机酸反应成盐（如醋酸钠等）。nsnhoocoohhhnonsnhoocoonahhnoaconach3oh头孢菌素及半合成头孢菌素类 头孢菌素及半合成头孢菌素类头孢菌素 c ceph

19、alosporin cnsnhooooohoo-hnh3+ohh头孢菌素 c cephalosporin cn头孢菌素 c cephalosporin c是与青霉素近缘的头孢菌属（cephalosporium）真菌所产生的天然cephalosporins之一。n母核为四元环骈六元环n分子中c2和c3的双键与n1共轭，更稳定。n7-nh2侧链是-氨基己二酸单酰胺cephalosporin c结构分析nsnhooooohoo-hnh3+ohhacetate -lactum7-aminocephalosporinic acid( 7-aca)7-aminoadipic side chaindihyd

20、rothiazine ringcephalosporin c 结构分析nsnhooooohorhhvalinecysteine头孢菌素结构改造及各基团的影响半合成头孢菌素方法n头孢菌素c7acan步骤：3甲基氯硅烷保护羧基npci5化n正丁醇处理n甲醇h2o，水解n青霉素g7adca酯n氯甲酸三氯乙酯保护羧基n过氧化氢氧化成亚砜青霉素n磷酸开环n扩环npci5化，甲醇，亚胺醚n水解 7adca酯头孢氨苄合成chnhcooch2cci3cocichnh2conhnsocoohch3ch3cnznhcooh7-adca酯7-adca酯cephalosporins的发展过程ncephalospori

21、ns在发展过程中，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同，在临床上常将新头抱菌素划分一、二、三、四代。第一代 cephalosporinsn第一代cephalosporins是60年代初上市的。从抗菌性能来说，对第一代cephalosporins 敏感的菌主要有-溶血性链球菌和其它链球菌(包括肺炎链球菌)、 葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。n第一代cephalosporins 对革兰氏阴性菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱，革兰氏阴性菌对第一代 cephalosporins较易产生耐药性。第二代 cephalosporinsn第二代 cephalosporin

22、s对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异，抗酶性能强。n可用于对第一代 cephalosporins产生耐药性的一些革兰氏阴性菌；抗菌谱广，较第一代cephalosporins有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。第三代 cephalosporinsn第三代 cephalosporins对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代，对革兰氏阴性菌的作用较第二代cephalosporins更为优越。n抗菌谱扩大，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效：耐酶性能强，可用于对第一代或第二代cephalosporins耐药的一些革兰氏阴性菌株。第四代

23、 cephalosporinsn第四代 cephalosporins的3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细脑膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。n随着对cephalosporins研究的不断发展，新概念的第五代cephalosporins也相继问世，保持了第三代cephalosporins的特点，扩大了抗菌谱，增强了对耐药菌株的作用能力。将药物分代的目的n但将药物分为代是不科学的，这多半是医生们的习惯叫法，甚至是开发商们的商业行为。n方便于记忆。头孢氨苄 cefalexinnsnhch3ooohohhhnh2.h2o别名： 先锋霉素iv、头孢力新从青霉素研究的有益经验中获得头孢氨苄 c

24、efalexin的物理性质n 本品为白色或乳黄色结晶性粉末，微臭。在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。npka为2.5、5.2和7.3，水溶液的ph为3.55.5。ncefalexin在固态比较稳定，其水溶液在ph8.5以下较为稳定，但在9以上则迅速被破坏。n本品水溶液(5mg/ml)的比旋度为+144 +158。头孢氨苄的合成ncefalexin的母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-adca），由cephalosporin c或7-aca制备比较困难，工业上用penicillin g的6-apa来合成。nsee page 257 有详细的合成路线，课后阅读。头孢氨苄类似物头孢甘氨nsnhooo

25、hohhhnh2och3o头孢甘氨由7-aca和苯甘氨酸相连接后得到的第一个口服半合成头孢类抗菌素头孢甘氨与头孢氨苄nsnhooohohhhnh2och3o头孢甘氨nsnhch3ooohohhhnh2.h2o头孢甘氨能够抑制绝大多数革兰氏阳性菌，但是易氧化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物，所以，现在换成头孢氨苄 cefalexin头孢甘氨头孢氨苄头孢噻肟钠 cefotaxime sodium属第三代头孢菌素类抗生素nsnh2nsnhooooohohhno稳定内酰胺环cefotaxime的结构特点n7位侧链上，-位是顺式的甲氧肟基，同时连有一个2-氨基噻唑基团。n甲氧肟基对-内酰胺环有高度稳定作用

26、。n2氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。n两者使该药物具有耐酶和广谱的特点。nsnh2nsnhooooohohhno耐酶特点广谱特点cefotaxime 的结构特点广谱特点广谱特点耐酶特点耐酶特点 头孢的抗菌特点n cefotaxime 对革兰氏阳性菌(包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等)的抗菌活性高于第一代、第二代cephalosporins，尤其对肠杆菌作用强。对大多数厌氧菌有强效抑制作用。n用于治疗敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染。此外可用于免疫功能低下、抗

27、体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗。 cefotaxime 的稳定性结构中甲氧肟基顺式（cis）比反式（trans）大40100倍，紫外灯下45分钟有50转化，4小时达到95%损失。nsnh2nsnhooooohohhnonsnh2nsnhooooohohhnotrans-cis-uv254nmcefotaxime 的结构变化nsnh2nsnhsooohohhnonnnnch3cefotaxime 的结构中c3位是乙酰氧基易水解，7位结构改造得到一些药物nsnh2nsnhsooohohhnonnnoohch3头孢甲肟cefmenoxime头孢曲松ceftriaxone非经典的内酰胺类抗

28、生素及内酰胺酶抑制剂n 范围：碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环内酰胺抗生素通常称为非经典的-内酰胺抗生素。nonosnoonho青霉烯 penem氧青霉烷 oxypenam碳青霉烯 carbapenem单环-内酰胺 monobactam舒巴坦 sulbactamnscoohohoo别名：青霉烷砜nsulbactam为不可逆竞争性内酰胺酶抑制剂。sulbactam和内酰胺酶发生不可逆的反应使酶失活，当抑制剂去除后，酶的活性也不能恢复。其作用比较显著。nsulbactam对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有作用，当与ampicillin合用时，能显著提高抗菌作用。可用于治疗对ampicillin耐药的

29、金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染。n其作用机制和clavulanic acild基本相似， 内酰胺酶上的亲核基团先使内酰胺开环，最终形成无活性的化合物。舒巴坦应用形式n与ampicillin 1：2混和使用，不稳定，易破坏。与次甲基相连形成双酯结构。得到舒它西林（sultamicillin）ch2onsnohhch3ch3hhnh2oonsooch3ch3ohoosulbactam 合成工业生产上用6apa为原料，经重氮化，溴代氧化得到6，6二溴青霉烷酸再经催化氢化得到舒巴坦。nsoch3ch3oohhhnh2nano2kmno410pdc 6，6二溴青霉烷酸6，6，dib

30、romopenicillanic acidnsoch3ch3oohhhoonsoch3ch3oohbrhbroonsoch3ch3oohbrhbr6，6二溴青霉烷酸sulbactam 衍生物n2位甲基被取代，得到新化合物。n他唑巴坦已经正式上市。nnnsoch3oohhhoo他唑巴坦 tazobactam他唑巴坦 tazobactam克拉维酸 clavulanic acidohnoohooh别名：棒酸从链霉菌（streptomyces clavuligerus）得到的非经典的内酰胺类抗生素，第一个用的内酰胺酶抑制剂clavulanic acid是由-内酰胺和氢化异噁唑骈合而成，且在氢化异噁唑氧

31、原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构，c-6已无酰胺侧链存在。克拉维酸环张力比penicillins要大得多。因此易接受-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻。当亲核试剂进攻-内酰胺环时，导致其开环，形成亚胺结构，再经互变异构生成 isomer of clavulanic acid，生成不可逆的结合物。克拉维酸的应用n本品仅有微弱的抗菌活性，但可与多数-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，是有效的-内酰胺酶抑制剂，对无论是革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌产生的-内酰胺酶均有效，单独使用无效。nclavulanic acid 与amoxicillin组合成复方制剂称为奥格门汀（augment

32、in），沙纳霉素 thienamycin snohnh2coohhohh别名： 硫霉素 70年代中期由merck公司的研究人员在链霉菌 streptomyces cattleya 发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。亚胺培南西司他丁钠(泰能)西司他丁钠泰能泰能是一种广谱的-内酰胺类抗生素。以静脉滴注剂型供应。含有两种成份：（1）亚胺培南，为一种最新型的-内酰胺抗生素-亚胺硫霉素；（2）西司他丁钠，为一种特异性酶抑制剂，它能阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，从而提高泌尿道中亚胺培南原形药物的浓度。碳青霉烯类抗生素：注射用氨曲南 aztreonamnoonnsnh2noohosohoohhh属单环内

33、酰胺类抗菌素诺卡霉素 nocardicinsnoonnoohohoohhohohnh2hh单环内酰胺类由此衍生而来，本身抗菌作用差，但对酸碱酶稳定，未发生过敏反应，3氨基诺卡霉素进行结构修饰，获得氨曲南为第一个单环内酰胺类抗生素。第二节 四环素类抗生素tetracycline antibiotics天然四环素类n1948年由金色链丝菌（streptomyces auraofaciens）的培养液中分离出金霉素（chlotetracycline）n1950年由皲裂链丝菌（streptomyces rimosus）培养液中分离出土霉素。n1953年得到四环素（tetracycline） 四环素类抗

34、生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素（金霉素、土霉素、四环素等）及半合成抗生素，其结构均为菲烷的基本骨架。土霉素 （oxytetracycline） r1oh r2oh r3ch3 r4h金霉素 （chlotetracycline） r1 h r2oh r3ch3 r4ci四环素 （tetracycline） r1h r2oh r3ch3 r4hohoohoohohconh2nr3r2r1r4hh123456789101112四环素 tetracyclineohoohoconh2ohnohhhoh6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，

35、5a，6，11，12a-八氢-2-并苯甲酰胺四环素的性质n两性化合物n酚羟基、烯醇羟基、二甲氨基npka值，2.83.4, 7.27.8, 9.19.7n通常用盐酸盐。四环素的性质n稳定性，干燥固体较稳定。n酸性下，c-6羟基与c-5a上的氢消除生产脱水物。n碱性下，c-6羟基向c-11发生分子内进攻，生成内酯异构体。nph2-6条件下，c-4二甲氨基易发生差向异构化。四环素酸性下脱水反应ohoohoconh2ohnohhhohohoohoconh2ohnohhhoh2+c+ohoohoconh2ohnohhhohohooconh2ohnohhh+h2oh+-脱水物脱水物四环素碱性下内酯化反应

36、ohoohoconh2ohnohhhohohohoohoconh2ohnohhho-oho-ooconh2ohnohhhoohoo-oconh2ohnohhhoohoooconh2ohnohhho四环素二甲氨基差向异构化 epimerization差向异构体 4-epitetracycline案例： 梅花k黄柏胶囊中毒案n2001年全国十大造假案之一的“梅花k黄柏胶囊中毒案”，就是把大量过期作废的四环素放人胶囊取代黄柏，造成多达60例病人肾、肝、心、脑等多脏器损害。n凡是学过药学专业的人都会知道四环素在放置过程中化学结构会转变，成为毒性很强的差向异构四环素。n医师们在学校内是没有学过药物化学的

37、，所以没有医师的责任；而广西半宙制药集团公司第三制药厂和陕西咸阳杰士杰医药科技公司的当事药师难辞其咎。n案例从另一个角度也说明，全社会应该重视药师这一职业。由于中药掺西药的药疗事故不断增多，甚至损害了中药在全世界的信誉，台湾省在开展临床药学工作时，有的医院内药剂科专门建立了“中药掺西药化验室”，值得借鉴。四环素和金属离子的反应ohoohoconh2ohnohhhohmn+ohoooconh2ohnohhhohmn+四环素分子中羟基、烯醇羟基及羰基，能与金属离子形成不溶性螯合物。铁离子红色，铝离子黄色。钙离子络合使牙齿变黄。staining of teeth by tetracycline四环素

38、与钙络合产生四环素牙合成四环素类710896115123241ohoohoconh2ohnohhhr3r2r1r4abcd脱氧土霉素 r4h r3ch3 r2h r1oh甲烯土霉素 r4h r3 r 2= =ch2 r1 =oh二甲氨四环素 r4n(ch3)22 r3h r2h r1h脱氧土霉素甲烯土霉素二甲氨土霉素doxycycline 强力霉素a semisynthetic antibiotic, which is now the most popular of the tetracyclines. it is 90-100% absorbed on oral administration

39、 to fasting adults and its absorption is reduced by only about 20% when taken with milk or food. iv solutions of doxycycline have a ph of 1.8-3.3 to decrease calcium ion effects. 第三节 氨基糖甙类抗生素aminoglycoside antibiotics氨基糖甙类的特点n 氨基糖甙类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖甙结构的抗生素。n甙元有链霉胺(streptamine)、2-脱氧链霉胺(2-deox

40、ystreptamine)，放线菌胺(spectinamine)等。氨基糖甙类的特点氨基糖甙类的特点n结构特点呈碱性，硫酸盐或盐酸盐用于临床。n多为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低。n口服给药时，很难被吸收、须注射给药。n与血清蛋白结合率低，多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出，对肾产生毒性。n最大的毒性，主要是损害第八对颅脑神经，引起不可逆耳聋，尤其对儿童毒性更大。n细菌产生钝化酶（磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶）是产生耐药性的重要原因。主要的氨基糖甙类抗生素n链霉素n卡那霉素n庆大霉素n新霉素n巴龙霉素n核糖霉素n小诺霉素等链霉素的结构ooooohohohnhch3oho

41、hohnhnh2nhnhnh2nhchooh第一个发现的氨基糖甙类抗生素，streptomycin由链霉胍，链霉糖和n甲基葡萄糖胺组成。分子结构中有三个碱性中心，可以和各种酸成盐，临床用其硫酸盐。链霉胍链霉糖链霉糖n甲基葡萄糖胺n甲基葡萄糖胺链霉素的应用nstreptomycin对结核杆菌的抗菌作用很强，临床上用于治疗各种结核病，特别是对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有很好的疗效。对尿道感染、肠道感染、败血症等也有效。与penicillin合用有协同作用。n结构改造对活性无多大作用。卡那霉素 kanamycinn卡那霉素为a、b、c三个组方组成，临床应用主要以a组分为主的硫酸盐。n主要作用是革

42、兰氏阴性杆菌。败血症、心内膜炎、呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等。oohohr1r2ooohohnh2ohoohnr3hnh2卡那霉素 kanamycinoohohr1r2ooohohnh2ohoohnr3hnh2kanamycin a r1nh2 r2oh r3hkanamycin b r1nh2 r2nh2 r3hkanamycin c r1oh r2nh2 r3hamikacin r1nh2 r2oh r3nh2oho细菌酶类导致kanamycin b失活的修饰位点核苷化、磷酸化核苷化乙酰化核苷化磷酸化乙酰化oohohnh2nh2ooohohnh2ohoohnh2nh2结构改造得到 a

43、mikacinn氨基羟丁酰基引入kanamycin a 中得到阿米卡星（丁胺卡那霉素）。n对细菌产生的各种转移酶都稳定，是针对细菌酶使卡那霉素失活的这一现象的结构改造。n引入的氨基羟丁酰基为l-（）型构型，d（）型活性降低。dl（）抗菌活性降低一半。庆大霉素 gentamicinn由小单孢菌 micromonospora puspusa 产生的抗生素混合物，包括gentamicin c1，c1a，和c2。三者活性相似，临床用其硫酸盐。庆大霉素的结构oooonh2nh2nh2nhohohrnhnh2nh2nhgentamicin c1 rgentamicin c2 rgentamicin c1a

44、 rsagamicin r第四节 大环内酯类抗生素macrolide antibiotics 大环内酯类特点n由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。n分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。n内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性甙。n这类药物主要有：红霉素(erthromycin)、麦迪霉素(midecamycin)、螺旋霉素(spiramycin)、罗红霉素（roxithromycin）等。红霉素 erythromycinooooohohohooohoonoh红色链丝菌产生的抗生素，包括a、b、c三种，a 为主要成分。由红霉内酯、去氧氨基糖、红霉糖组成。红霉素的结构特征ooooho

45、hooooohonohoh1234567891011121323去氧氨基糖克拉定糖红霉内酯红霉素的脱水反应1. h+-2h2o脱水物克拉定糖 cladinose螺旋酮ooooohohohooohoonohoooohoonohoohooooohohooohoonohohoohoooooohooohoonoho螺旋酮克拉定糖红霉素的抗菌谱n对各种革兰氏菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等有效。n是耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。红霉素衍生物n水溶性小，形成红霉素乳糖酸盐供注射用。ooooohohohooohoonohohohohohhhoohh

46、ohoohohohoh。 红霉素乳糖酸盐erythomycin lactobionate红霉素乳糖酸盐erythomycin lactobionate红霉素衍生物n红霉素酯类，去除苦味，适合儿童使用ooooohohohooohoonro红霉素碳酸乙酯erythromycin ethylcarbonate r=-cooch2ch3红霉素硬脂酸酯erythromycin stearate r = -co(ch2)16ch3琥乙红霉素erthromycin ethylsuccinate r = -co(ch2)2ococh2ch3依托红霉素erthromycin estolate r = -cooc

47、h2ch3, c12h25so3h红霉素碳酸乙酯红霉素硬脂酸酯琥乙红霉素依托红霉素螺旋霉素 spiramycinooonoooohnoooororoo螺旋霉素 spiramycin由螺旋杆菌产生，有i、ii、iii三种成分，国内ii、iii为主，国外与i为主。衍生物有乙酰螺旋霉素。麦迪霉素 midecamycinoooroooch3ooohnoooro有米加链霉菌产生，含a1、a2、a3、a4四种成分组成，以a1为主。衍生物有乙酰麦迪霉素，国内有麦白霉素等。红霉素衍生物n罗红霉素 roxithromycin n地红霉素 dirithromycinn阿齐霉素 azithromycinn氟红霉素

48、flunithromycinn克拉霉素 clarithromycinn泰利霉素 telithromycin罗红霉素 roxithromycinn红霉素c-9肟衍生物，9位羰基改为肟后，可以阻止c-6羟基与c-9羰基的缩合，可以增加其稳定性。n罗红霉素是红霉素o取代衍生物中最好的一个，吸收好，毒性低，抗菌作用比红霉素强6倍。ooonohohohooohoonohooo 罗红霉素roxithromycin12345678910罗红霉素roxithromycin地红霉素 dirithromycinn红霉素c9氨基和c11羟基形成噁嗪环，增加口服吸收后的生物转运，细胞内保持时间较长，口服每日一次即可。

49、地红霉素 dirthromycinooonhohohoooohoonohoo地红霉素 dirthromycin阿齐霉素 azithromycinn将红霉素肟经过贝克曼重排，括环后还原、在n甲基化得到15元环的阿齐霉素。n碱性更强，对许多阴性杆菌作用强。如淋球菌等。noooohohohooohoonoh阿齐霉素 azithromycin阿齐霉素 azithromycin辉瑞公司产品氟红霉素 flunithromycinn在红霉素c-9位羰基的位即8位引入电负性较强的氟原子，羰基活性降低。阻滞c-8、c-9之间的不可逆的脱水反应。ooooohohohooohoonohf氟红霉素 flunithro

50、mycin氟红霉素 flunithromycin克拉霉素 clarithromycinn红霉素c6位羟基甲基化后的产物。c9无法形成半缩酮而增加其在酸中的稳定性。卡克拉霉素耐酸，血药浓度高而持久。体内活性比红霉素强24倍。毒性低212倍。oooooohohooohoonoh克拉霉素 clarithromycin 克拉霉素 clarithromycin泰利霉素 telithromycinnc3位为酮羰基，14元大环内酯。c11c12形成环状的氨基甲酸酯类。nc3为细菌引起耐药的原因。16元的大环内酯无此位糖基。n泰利霉素证明c3非抗菌活性必需基团。oooch3onoonohonnno泰利霉素 t

51、elithromycin泰利霉素 telithromycin第五节氯霉素类抗生素chloramphenicol antibiotics氯霉素的来源n氯霉素是1947年由委内瑞拉链霉菌strptomyces venezuelae培养滤液中得到，确立分子结构后次年即用化学方法合成，并用于临床。氯霉素结构 chloramphenicolo2nnhohhohohclclh化学名称：d-苏式-（）n-（羟基甲基）-羟基对硝基苯乙基-2，2-二氯乙酰胺氯霉素的光学异构含两个手性碳，四个光学异构体，仅1r，2r（）或d（）苏阿糖型（threo）有抗菌活性。合霉素（syntomycin）是氯霉素的外消旋体，疗

52、效为氯霉素的一半。氯霉素的物理性质n本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末mp149152。n本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶。n本品在无水乙醇中呈右旋性，比旋度+18.5+21.5在醋酸乙酯中呈左旋性，比旋度-25.5。氯霉素的抗菌谱nchloramphenicol对革兰氏阴性及阳性细菌都有抑制作用，但对前者的效力强于后者。n临床上主要用以治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。其他如对百日咳、沙眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。n若长期和多次应用可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血。氯霉素的作用机理n本品的作用机制是主要作用于细胞核糖体50s亚基(50s ribos

53、omal subunit)，能特异性地阻止mrna与核糖体结合。因chloramphenicol的结构与5-磷酸尿嘧啶核苷相似，可与mrna分子中的5-磷酸尿嘧啶核苷竞争核糖体上的作用部位，使mrna与核糖体的结合受到抑制，从而阻止蛋白质的合成。 nchloramphenicol还可抑制转肽酶使肽链不能增长，因转肽酶可催化键合作用。大环内酯抗生素的作用机制与此相似。氯霉素的化学性质n在强碱性条件下（ph9以上）水解n在强酸性条件下（ph2以下）水解n硝基的还原氯霉素碱性下水解o2nnhohhohohclclho2nnhohhohohohohhph 9oh氯霉素在酸性下水解o2nnhohhoho

54、hclclhh+ph 2o2nnh2ohhohhoclclhoh+氯霉素的还原（部分）o2nnhohhohohclclhzn caci2nnhohhohohclclhohhcloonnhohhohohclclhohonnhohhohohclclhohfeci3fe/3紫红色络合物（complex )紫红色络合物氯霉素还原（完全）o2nnhohhohohclclhnh2nhohhohohclclhzn hci氯霉素的合成n对硝基苯乙酮 溴化 对硝基-溴代苯乙酮o2noch3o2nobrbr2, c6h5ci氯霉素合成n对硝基-溴代苯乙酮与环六次甲基四胺成盐o2nobro2nobr(ch2)6n4, c6h5ci(ch2)6n4.氯霉素的合成n与盐酸水解得到对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐，再与甲醛缩合。o2nobr(ch2)6n4.c2h5oh, hc