中国医科大学附属第一医院医科大学孙英贤

1、中国医科大学附属第一医院医科大学中国医科大学附属第一医院医科大学 孙英贤孙英贤心房颤动的心房颤动的抗心律失常药物治疗进展抗心律失常药物治疗进展房扑与房颤的治疗房扑与房颤的治疗房扑与房颤房扑与房颤药物治疗维持窦律药物治疗维持窦律: : “净效应净效应”有限有限causes of death in patients assigned to rhythm and rate control strategies in the affirm trial. journal of cardiovascular electrophysiology 17 (s2), s2-s6.现有药物局限性普罗帕酮器质性心脏

2、病增加死亡率普罗帕酮器质性心脏病增加死亡率氟卡胺器质性心脏病增加死亡率器质性心脏病增加死亡率索他洛尔尖端扭转室速索他洛尔尖端扭转室速多菲利德尖端扭转室速多菲利德尖端扭转室速胺碘酮胺碘酮多种器官毒性，长期使用增加非多种器官毒性，长期使用增加非心脏死亡率心脏死亡率胺碘酮胺碘酮 副作用发生率副作用发生率zimetbaum.nejm.2007:935心动过缓5%qt延长大多数尖端扭转室速1%肝功损害15%甲亢3%甲减20%肺毒性3%对皮肤副作用25-75%对神经系统影响3-30%角膜色素沉积100%视神经炎1%新型抗心律失常药物新型抗心律失常药物 药药 物物azimilide 阿齐利特阿齐利特dron

3、edarone 决奈达隆决奈达隆tedisamil 替地沙米替地沙米ersentilide 艾生利特艾生利特tercetilide 曲西利特曲西利特ambasilide 氨巴利特氨巴利特almokalant 阿莫兰特阿莫兰特sematilide 司美利特司美利特作作 用用 机机 制制blocks /kr，/ksblocks /kr，/ks，1calcium channelsblocks /kr，/to，/katpblocks /kr and 1activates /na-sblocks /krblocks /kr，/ksblocks /krblocks /kr决奈达隆与胺碘酮的结构异同 oc4

4、h9oo(ch2)2niic2h5c2h5胺碘酮胺碘酮 (mw=682)hci oc4h9oo(ch2)3nc4h9c4h9hcisr33589b/决奈达隆决奈达隆(mw=593)ch3so2nh甲磺酰基团甲磺酰基团碘碘碘碘无碘无碘 半衰期短半衰期短决奈达隆决奈达隆: : 多重阻断作用多重阻断作用 kathofer s, et al. cardiovasc drug rev 2005;23:217-30 wegener ft, et al. j cardiovasc electrophysiol 2006;17 suppl 2:s17-20决奈达隆既可以控制心律又可以控制心率决奈达隆既可以控制

5、心律又可以控制心率 ，致心律失常作用很弱，致心律失常作用很弱对离子通道的作用决奈达隆是一种多通道阻滞剂决奈达隆是一种多通道阻滞剂减少向内的电流：减少向内的电流：ina (对对dv/dtmax的频的频率依赖性抑制）、率依赖性抑制）、ica,l和和ica,t抑制外向钾电流：抑制外向钾电流：ik1、ikr、iks、 ikur 、isus、i k(ach)以及起搏电流以及起搏电流 if决奈达隆的细胞电生理特性与胺碘酮相似决奈达隆的细胞电生理特性与胺碘酮相似，但是在对离子电流产生的效应大小方面，但是在对离子电流产生的效应大小方面存在着差异。存在着差异。 电生理效应电生理效应决奈达隆在改变心肌电生理特性和

6、窦房结功能方面决奈达隆在改变心肌电生理特性和窦房结功能方面与胺碘酮相同。与胺碘酮相同。决奈达隆可引起决奈达隆可引起qtc和动作电位时程有所延长，但和动作电位时程有所延长，但远没有胺碘酮明显。远没有胺碘酮明显。同时决奈达隆是一种非竞争性同时决奈达隆是一种非竞争性b肾上腺能受体拮抗肾上腺能受体拮抗剂，减慢心率，有轻度负性肌力作用，慎用于严重剂，减慢心率，有轻度负性肌力作用，慎用于严重心功能不全。心功能不全。药物代谢动力学药物代谢动力学在正常进食状态下，决奈达隆几乎完全可吸收，首过效应在正常进食状态下，决奈达隆几乎完全可吸收，首过效应剩余药量：剩余药量：15。在肝脏被在肝脏被cyp3a4代谢代谢在在

7、400 mgbid服药后，稳态半衰期范围是服药后，稳态半衰期范围是27-31小时。小时。在推荐的剂量在推荐的剂量400mgbid下，稳态血浆浓度的平均时间是下，稳态血浆浓度的平均时间是4-8天。天。决奈达隆的主要清除途径为决奈达隆的主要清除途径为粪便排泄代谢粪便排泄代谢产物（经过胆道产物（经过胆道排泄），而肾脏排泄是次要的，可升高血清肌苷，但对排泄），而肾脏排泄是次要的，可升高血清肌苷，但对gfr无影响。无影响。标准给药剂量可以应用在轻度或者中度肝脏受损的患者中标准给药剂量可以应用在轻度或者中度肝脏受损的患者中，但是，但是禁忌应用于严重的肝功能受损禁忌应用于严重的肝功能受损患者。患者。dafn

8、e dafne 研究研究目的：在实施了心脏电复律的房颤患者中对决奈达目的：在实施了心脏电复律的房颤患者中对决奈达隆在维持窦性心律方面的最佳剂量进行评估。隆在维持窦性心律方面的最佳剂量进行评估。至少维持至少维持72小时的房颤患者被随机化分组，接受小时的房颤患者被随机化分组，接受400、600、800mgbid或安慰剂治疗。如果第五天或安慰剂治疗。如果第五天患者心律还没转为窦律，则电复律，后继续相同治患者心律还没转为窦律，则电复律，后继续相同治疗六个月。疗六个月。结论：决奈达隆在结论：决奈达隆在400mgbid的剂量下最有效（的剂量下最有效（p=0.001，与安慰剂相比）。，与安慰剂相比）。eur

9、idis/adonis 研究目的：在住院之前目的：在住院之前3个月内出现房颤或房扑事件个月内出现房颤或房扑事件的患者中，对决奈达隆在维持窦律方面的有效的患者中，对决奈达隆在维持窦律方面的有效性与安全性进行论证。性与安全性进行论证。试验的终点：第一次房颤或房扑复发的时间。试验的终点：第一次房颤或房扑复发的时间。患者接受决奈达隆患者接受决奈达隆400mgbid或安慰剂治疗（随或安慰剂治疗（随机化比例为机化比例为2：1），维持），维持12个月，两个试验各个月，两个试验各包括包括615名和名和629名患者。名患者。结 论治疗组与安慰剂组比较euridiseuridis试验试验adonisadonis试

10、验试验显著降低了显著降低了af/afaf/af第一次复发第一次复发的危险性的危险性22%22%27.50%27.50%第一次复发第一次复发af/afaf/af的中位时间的中位时间延长延长2.32.3倍倍2.72.7倍倍显著延迟了第一次症状性显著延迟了第一次症状性af/afaf/af复发时间复发时间p=0.0055p=0.0055p=0.021p=0.021第一次复发时，显著降低心第一次复发时，显著降低心率（率（hrhr）102.3bpm102.3bpm（p p0.0010.001）116.6bpm116.6bpm (p=0.0009) (p=0.0009)erato 研究目的：对决奈达隆在控制

11、心室率方面的有效性进行目的：对决奈达隆在控制心室率方面的有效性进行论证。论证。入选的标准：持续性房颤超过入选的标准：持续性房颤超过6个月，静息心室率个月，静息心室率80bpm。随机分组，在标准治疗（包括。随机分组，在标准治疗（包括受体阻受体阻滞剂、地高辛、钙拮抗剂）的同时接受决奈达隆滞剂、地高辛、钙拮抗剂）的同时接受决奈达隆400mgbid或者安慰剂的治疗，治疗持续或者安慰剂的治疗，治疗持续6个月。个月。174名患者入选此试验名患者入选此试验,治疗组治疗组85名，安慰剂组名，安慰剂组89名。名。结论与安慰剂相比，在第与安慰剂相比，在第14天，决奈达隆显著降低了天，决奈达隆显著降低了基础心室率的

12、变化（降低了基础心室率的变化（降低了11bpm），且在以后），且在以后的四个月依然保持。的四个月依然保持。与安慰剂相比，在第与安慰剂相比，在第14天的此最大量运动和最大天的此最大量运动和最大量运动期间，决奈达隆显著降低了心室率（分别量运动期间，决奈达隆显著降低了心室率（分别降低了降低了23.4bpm和和24.5bpm），而没有对运动持），而没有对运动持续时间产生影响。续时间产生影响。 touboul p, eurheartj 2003;24:1481-7, singh bn, nejm 2007;357:987-99, davy jm, amheartj 2008;156:527.e1-9da

13、fne(n=102)erato(n=174)eurodis/adonis(n=1,237)p=0.0001p0.001p0.001dronedarone (400 mg bid) versus placebomean change in ventricular rate during af (bpm)p0.0001erato* (n=174)* rate control during exercise决奈达龙对心率控制的作用决奈达龙对心率控制的作用在房颤房扑患者中的安全性从从dafe、euridis、adonis和和erato试验的数据中可知：试验的数据中可知：在决奈达隆在决奈达隆400mgb

14、id治疗组中，出现不治疗组中，出现不良事件与任何严重不良事件的患者百分比良事件与任何严重不良事件的患者百分比与安慰剂组相似。与安慰剂组相似。研究期间出现死亡的的百分比是相似的，研究期间出现死亡的的百分比是相似的，在更高的剂量下没有出现死亡事件。在更高的剂量下没有出现死亡事件。euridis + adonis: euridis + adonis: 死亡率和心血管病住院率死亡率和心血管病住院率无统计学差异无统计学差异singh bn, n engl j med 2008;358:2678-87number at risk:placebo400 mg bid200583284092244708368

15、78285222856190.50.30.10.20.40.0018036027060120hr= 0.80 (0.59 1.09)dayscumulative incidenceplacebo 400 mg bidathena研究这个试验包括了这个试验包括了37个国家个国家551个研究中心参加，这是一个研究中心参加，这是一个双盲随机安慰剂对照的临床试验个双盲随机安慰剂对照的临床试验目的：在房颤或房扑高危患者中，在预防心血管疾病住目的：在房颤或房扑高危患者中，在预防心血管疾病住院或任何原因导致的死亡方面，决奈达隆院或任何原因导致的死亡方面，决奈达隆400mg bid的的有效性与安全性进行评估。

16、有效性与安全性进行评估。共入选了共入选了4628例（决奈达隆组例（决奈达隆组2301例，安慰剂组例，安慰剂组2337例），进行了例），进行了30个月，平均随访个月，平均随访21个月。个月。athena: athena: 决奈达龙使全因死亡率下降决奈达龙使全因死亡率下降mean follow-up 21 5 months.hohnloser sh, n engl j med 2009;360:668-78.months0248106cumulative incidence (%)6121824300placebo on top of standard therapydr 400mg bid on

17、 top of standard therapyhr=0.84p=0.18patients at risk:16% reductionin relativerisk心血管病死亡率下降心血管病死亡率下降mean follow-up 21 5 months.hohnloser sh, et al. n engl j med 2009;360:668-78.patients at risk:monthscumulative incidence (%)612182430029% reductionin relativeriskplacebo on top of standard therapydr 4

18、00mg bid on top of standard therapy02.55.07.5hr=0.71p=0.03卒中发生率下降卒中发生率下降3434mean follow-up 21 5 months012345placebomonthsdronedarone0612182430cummulative incidence (%)34% reductionin relativerisk结论：决奈达隆降低因心血管疾病住院或者死亡的发结论：决奈达隆降低因心血管疾病住院或者死亡的发生率（主要终点事件降低了生率（主要终点事件降低了25%），全因死亡率降低），全因死亡率降低了了16%，降低心血管死亡率

19、，降低心血管死亡率29%，不良事件与安慰剂，不良事件与安慰剂组无差别。组无差别。在中危、高危卒中的房颤患者中，决奈达隆降低卒中在中危、高危卒中的房颤患者中，决奈达隆降低卒中风险风险34%，延长第一次房颤房扑复发的时间，延长第一次房颤房扑复发的时间25%。dionysos研究此试验是观察决奈达隆和胺碘酮对维持房颤患者窦此试验是观察决奈达隆和胺碘酮对维持房颤患者窦性心律的有效性与安全性随机双盲实验。性心律的有效性与安全性随机双盲实验。包括全球包括全球23个国家个国家133个中心，国内个中心，国内11个中心参与个中心参与这个研究，共入选了这个研究，共入选了505例，目前试验已经完成。例，目前试验已经

20、完成。平均随访平均随访7个月。个月。dionysos: dionysos: 房颤复发率高于胺碘酮房颤复发率高于胺碘酮dronedaroneamiodaroneaf recurrence/drug discontinuation184141recurrence of af158107premature drug discontinuation2634月月cumulative incidence0.00.20.40.60.81.003691215amiodarone dronedaronehr=1.59 (1.28 1.98)p 100 100minroy d, et al. circulatio

21、n 2008, 117:1518-25no drug related torsades de pointesact ii act ii atrial arrhythmia conversion trial iiatrial arrhythmia conversion trial ii主要目的： 评价外科cabg及瓣膜术后患者应用 vernakalant 转复房性心动过速(afl/af)的成功率act iv 167patientsact iv 167patients51%,14mim51%,14mim转律后窦性心律维持率转律后窦性心律维持率patients, %af/afl(n=48)*随访给予

22、中央心电监护心电图波形回顾.34/4834/4871%71%0102030405060708024 hours7 daysvernakalantvernakalant（3mg/kg3mg/kg）多非利特多非利特只作用于快激活的延迟整流钾电流（ikr）转复房颤效果差15-19% 减少新发房颤，并增加原有房颤转复成功率口服给药，剂量依赖致心律失常，尖端扭转性室速。服药一周内阿齐利特阿齐利特同时阻断延迟整流钾电流的慢激活（iks）及快激活（ikr）成分无逆向使用依赖性，抗心律失常作用不会随心率增加而丧失具有良好的安全性和耐受性尖端扭转性室速发生率低伊伊 布布 利利 特特多通道阻断剂伊布利特抑制复极时

23、快速激活延迟整流性k+外流（ikr）。ikr是细胞复极的主要离子流伊布利特促进平台期缓慢na内流 伊布利特促进l型ca2+通道介导的na+内流 延长动作电位时程、qtc间期及有效不应期 j pharmacol exp ther, 1998；286(1): 9-22 cardiovasc pharmacol, 1995；25, 336-340 细胞电生理作用细胞电生理作用 心脏电生理作用心脏电生理作用 对心房和心室肌作用的比较对心房和心室肌作用的比较 心房肌的有效不应期延长心房肌的有效不应期延长9090110110 心室肌的有效不应期延长心室肌的有效不应期延长101020%20% 心房水平，其作用与频率心房水平，其作用与频率无无相关性相关