《表观遗传学》ppt课件

1、表表 观观 遗遗 传传 学学epigeneticsepigenetics沈建英沈建英2021年年9月月16日日发发 展展 历历 史史v1939年，Waddington CH 首先在中提出了epihenetics这一术语。v1942年定义为生物学的分支，研讨基因与决议表型的基因产物之间的因果关系。v1975年，Hollidy R 对表观遗传学进展了较为准确的描画。v1996年James G Herman 和Stephen B Baylin 发明 MSP技术，并发现肿瘤细胞中抑癌基因启动子区CpG呈高甲基化形状。2021年年9月月16日日概概 述述v表观遗传学：表观遗传学：v可遗传的，即这类改动经

2、过有丝分裂或可遗传的，即这类改动经过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传；v可逆性的基因表达调理，也有较少的学可逆性的基因表达调理，也有较少的学者描画为基因活性或功能的改动；者描画为基因活性或功能的改动；v没有没有DNADNA序列的改动或不能用序列的改动或不能用DNADNA序列变序列变化来解释。化来解释。2021年年9月月16日日v三个层面调控基因表达：三个层面调控基因表达：vDNADNA修饰修饰 ：DNADNA共价结合一个修饰基团，使具有一共价结合一个修饰基团，使具有一样序列的等位基因处于不同的修饰形状。样序列的等位基因处于不同的修饰形状。v蛋白修饰

3、：经过对特殊蛋白修饰或改动蛋白的构蛋白修饰：经过对特殊蛋白修饰或改动蛋白的构象实现对基因表达的调控。象实现对基因表达的调控。v非编码非编码RNARNA调控：经过某些机制实现对基因转录的调控：经过某些机制实现对基因转录的调控，如调控，如RNARNA干扰。干扰。v意义：意义：v任何一个层面异常，都将影响染色质构造和基因任何一个层面异常，都将影响染色质构造和基因表达，导致复杂综合征、多要素疾病以及癌症。表达，导致复杂综合征、多要素疾病以及癌症。和和DNADNA序列改动不同的是，许多表观遗传的改动是序列改动不同的是，许多表观遗传的改动是可逆的，这就为疾病的治疗提供乐观的前景。可逆的，这就为疾病的治疗提

4、供乐观的前景。概概 述述概概 述述v表观遗传学的研讨内容：表观遗传学的研讨内容：l 基因转录后的调控基因转录后的调控l 基因组中非编码基因组中非编码RNARNAl 微小微小RNARNAmiRNAmiRNAl 反义反义RNARNAl 内含子、核糖开关等内含子、核糖开关等l 基因选择性转录表达基因选择性转录表达的调控的调控l DNADNA甲基化甲基化l 组蛋白共价修饰组蛋白共价修饰l 染色质重塑染色质重塑l 基因印记基因印记l X X染色体失活染色体失活2021年年9月月16日日概概 述述2021年年9月月16日日遗传与表观遗传遗传与表观遗传概概 述述2021年年9月月16日日基因组与表观基因组经

5、组织归类的信息经组织归类的信息2021年年9月月16日日表观遗传学机制表观遗传学机制DNA DNA 甲基化甲基化1组蛋白修饰组蛋白修饰2染色质重塑染色质重塑3RNA RNA 调调 控控4DNA DNA 甲基化甲基化1一、一、DNADNA甲基化甲基化2021年年9月月16日日一、一、DNADNA甲基化甲基化v 哺乳动物基因组中哺乳动物基因组中5mC5mC占胞嘧啶总量的占胞嘧啶总量的2%-7%2%-7%，约，约70%70%的的5mC5mC存在于存在于CpGCpG二连核苷。二连核苷。v 在构造基因的在构造基因的5 5端调控区域端调控区域, CpG, CpG二连核苷经常以成簇串二连核苷经常以成簇串联方

6、式陈列，这种富含联方式陈列，这种富含CpGCpG二连核苷的区域称为二连核苷的区域称为CpGCpG岛岛(CpG (CpG islands)islands)，其大小为，其大小为500-1000bp500-1000bp，约，约56%56%的编码基因含该的编码基因含该构造。构造。v 基因调控元件基因调控元件( (如启动子如启动子) )所含所含CpGCpG岛中的岛中的5mC5mC会妨碍转录因会妨碍转录因子复合体与子复合体与DNADNA的结合。的结合。v DNADNA甲基化普通与基因沉默相关联；甲基化普通与基因沉默相关联；v 非甲基化普通与基因的活化相关联；非甲基化普通与基因的活化相关联；v 而去甲基化往

7、往与一个沉默基因的重新激活相关联。而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。2021年年9月月16日日2021年年9月月16日日一、一、DNADNA甲基化甲基化2021年年9月月16日日v CpGCpG岛主要处于基因岛主要处于基因55端调控区域。端调控区域。v 启动子区域的启动子区域的CpGCpG岛普通是非甲基化形状的，其非甲基岛普通是非甲基化形状的，其非甲基化形状对相关基因的转录是必需的。化形状对相关基因的转录是必需的。v 目前以为基因调控元件如启动子的目前以为基因调控元件如启动子的CpGCpG岛中发生岛中发生5mC5mC修饰会在空间上妨碍转录因子复合物与修饰会在空间上妨碍转录因子复合物

8、与DNADNA的结合。因的结合。因此此DNADNA甲基化普通与基因沉默相关联。甲基化普通与基因沉默相关联。一、一、DNADNA甲基化甲基化2021年年9月月16日日 DNADNA甲基化甲基化(DNA methylation)(DNA methylation)是研讨得最清是研讨得最清楚、楚、 也是最重要的表观遗传修饰方式，主要是基也是最重要的表观遗传修饰方式，主要是基因组因组 DNA DNA上的胞嘧啶第上的胞嘧啶第5 5位碳原子和甲基间的共价位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为结合，胞嘧啶由此被修饰为5 5甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶(5-(5-methylcytosinemethylcyto

9、sine，5mC)5mC)。DNMT1胞嘧啶胞嘧啶5-5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶胞嘧啶甲基化反响胞嘧啶甲基化反响 S-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸二、组蛋白修饰二、组蛋白修饰2021年年9月月16日日二、组蛋白修饰二、组蛋白修饰2021年年9月月16日日2021年年9月月16日日2021年年9月月16日日二、组蛋白修饰二、组蛋白修饰Bryan M. Turner, nature cell biology, 2007v组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被称为组蛋白密码称为组蛋白密码histone codehistone code，遗传密码的表，遗

10、传密码的表观遗传学延伸，决议了基因表达调控的形状，并且观遗传学延伸，决议了基因表达调控的形状，并且可遗传。可遗传。二、组蛋白修饰二、组蛋白修饰v组蛋白修饰是表观遗传研讨的重要内容。组蛋白修饰是表观遗传研讨的重要内容。v组蛋白的组蛋白的 N N端是不稳定的、无一定组织的亚单位，其端是不稳定的、无一定组织的亚单位，其延伸至核小体以外，会遭到不同的化学修饰，这种修延伸至核小体以外，会遭到不同的化学修饰，这种修饰往往与基因的表达调控亲密相关。饰往往与基因的表达调控亲密相关。v被组蛋白覆盖的基因假设要表达，首先要改动组蛋白被组蛋白覆盖的基因假设要表达，首先要改动组蛋白的修饰形状，使其与的修饰形状，使其与

11、DNADNA的结合由紧变松，这样靶基因的结合由紧变松，这样靶基因才干与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的才干与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的染色体构造维持单元和基因表达的负控制因子。染色体构造维持单元和基因表达的负控制因子。2021年年9月月16日日二、组蛋白修饰二、组蛋白修饰v组蛋白修饰种类v乙酰化- 普通与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。v甲基化- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。v磷酸化- 发生与 Ser 残基，普通与基因活化相关。v泛素化

12、- 普通是C端Lys修饰，启动基因表达。vSUMO一种类泛素蛋白化- 可稳定异染色质。v其他修饰2021年年9月月16日日DNADNA甲基化与组蛋白去乙酰化甲基化与组蛋白去乙酰化2021年年9月月16日日乙酰化酶基因突变导致基因不能表达：乙酰化酶基因突变导致基因不能表达：Rubinstein Taybi综合征、肿瘤、急综合征、肿瘤、急性进展性髓性白血病。性进展性髓性白血病。去乙酰化酶相关基因的突变导致错误募集去乙酰化酶相关基因的突变导致错误募集去乙酰化酶：去乙酰化酶：Rett综合征、急性早幼粒综合征、急性早幼粒细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病和细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病和非何杰金氏淋

13、巴瘤的治疗。非何杰金氏淋巴瘤的治疗。2021年年9月月16日日三、染色质重塑三、染色质重塑核小体三、染色质重塑三、染色质重塑v染色质重塑染色质重塑chromatin remodelingchromatin remodeling是一个是一个重要的表观遗传学机制。重要的表观遗传学机制。v染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小体变化为根本特征的生物学列以染色质上核小体变化为根本特征的生物学过程。过程。v组蛋白尾巴的化学修饰乙酰化、甲基化及磷组蛋白尾巴的化学修饰乙酰化、甲基化及磷酸化等可以改动染色质构造，从而影响临近酸化等可以改动染色质构造，从

14、而影响临近基因的活性。基因的活性。2021年年9月月16日日三、染色质重塑三、染色质重塑染色质修饰与重塑共价修饰型与染色质修饰与重塑共价修饰型与ATPATP依赖型依赖型v染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶的突变均和转染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶的突变均和转录调控、录调控、DNA甲基化、甲基化、DNA重组、细胞周期、重组、细胞周期、DNA的复制和修复的反常相关的复制和修复的反常相关,这些反常可以引起这些反常可以引起生长发育反常生长发育反常,智力发育缓慢智力发育缓慢,乃至导致癌症。乃至导致癌症。 v依赖依赖ATP的物理修饰主要是运用的物理修饰主要是运用ATP水注解放的水注解放的能量能量,使使DNA超

15、螺旋旋矩和旋相产生转变超螺旋旋矩和旋相产生转变,使转录使转录因子更易接近并连合核小体因子更易接近并连合核小体DNA,从而调控基因的从而调控基因的转录进程。转录进程。三、染色质重塑三、染色质重塑三、染色质重塑三、染色质重塑A A结合结合B B松链松链C C重塑重塑八聚体转移八聚体转移八聚体滑动八聚体滑动+ ATP+ ATP重塑重塑复合物复合物ATPATP依赖的染色质重构机制依赖的染色质重构机制染色质重塑复合物：染色质重塑复合物： 依托水解依托水解ATPATP提提供能量来完成染色质供能量来完成染色质构造的改动，根据水构造的改动，根据水解解ATPATP的亚基不同，的亚基不同，可将复合物分为可将复合物

16、分为SWI/SNFSWI/SNF复合物、复合物、ISWISW复合物等，这些复合复合物等，这些复合物及相关蛋白均与转物及相关蛋白均与转录激活和抑制、录激活和抑制、DNADNA甲基化、甲基化、DNADNA修复及修复及细胞周期相关。细胞周期相关。2021年年9月月16日日v染色质重塑与人类疾病染色质重塑与人类疾病v ATRX ATRX、 ERCC6 ERCC6、 SMARCAL1 SMARCAL1编码与编码与SWI/SNFSWI/SNF复合复合物相关的物相关的ATPATP酶酶vX X连锁连锁-地中海贫血综合征、地中海贫血综合征、Juerg Juerg MarisidiMarisidi综合征、综合征、

17、Carpenter-WaziriCarpenter-Waziri综合征、综合征、Sutherland-Sutherland-HaanHaan综合征和综合征和Smith-Fineman-MyersSmith-Fineman-Myers综合征：综合征：ATRXATRX突变引起突变引起DNADNA甲基化异常。核小体重新定位的异常甲基化异常。核小体重新定位的异常引起基因表达抑制。引起基因表达抑制。vSkeletalSkeletal综合征和综合征和B B型型CockayneCockayne综合征：综合征：ERCC6ERCC6在在DNADNA修复中起重要作用突变。修复中起重要作用突变。vSchimkeSc

18、himke免疫性骨质发育异常：免疫性骨质发育异常：SMARCAL1SMARCAL1调控细调控细胞增殖相关基因的表达胞增殖相关基因的表达 v肿瘤：肿瘤：BRG1BRG1、SMARCB1SMARCB1和和BRMBRM编码与编码与SWI/SNFSWI/SNF复合物复合物特异的特异的ATPATP酶改动染色质构造酶改动染色质构造三、染色质重塑三、染色质重塑四、四、RNARNA调控调控四、四、RNA 调控调控 siRNAsiRNA构造：构造：21-23nt的双链构造，序列与靶的双链构造，序列与靶mRNA有同源性，双链两端各有有同源性，双链两端各有2个突出非配对的个突出非配对的3碱基碱基。siRNA功能：是

19、功能：是RNAi 作用的重要组分，是作用的重要组分，是RNAi发发生的中介分子。内源性生的中介分子。内源性siRNA使细胞可以抵御转使细胞可以抵御转座子、转基因和病毒的侵略。座子、转基因和病毒的侵略。2021年年9月月16日日四、四、RNA 调控调控 miRNA构造：构造：21-25nt长的单链小分子长的单链小分子RNA ，5端有一个磷酸基团端有一个磷酸基团，3端为羟基，由具有发夹构造的约端为羟基，由具有发夹构造的约70-90个碱基大小的单个碱基大小的单链链RNA前体经过前体经过Dicer酶加工后生成。酶加工后生成。特点：具有高度的保守性、时序性和组织特异性特点：具有高度的保守性、时序性和组织

20、特异性 。2021年年9月月16日日四、四、RNA 调控调控2021年年9月月16日日非编码非编码RNA与疾病与疾病癌症癌症神经性疾病：如精神分裂症神经性疾病：如精神分裂症DISC2 RNA异常所诱异常所诱发的精神分裂症。、孤单症、忧郁症、躁动症发的精神分裂症。、孤单症、忧郁症、躁动症等等 牛皮癣易感性牛皮癣易感性四、四、RNA调控调控五、其他表观遗传机制五、其他表观遗传机制v除除DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、和甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、和RNA调控以外，还有遗传印迹、调控以外，还有遗传印迹、X染色体失活、染色体失活、等。等。v遗传印迹、遗传印迹、X染色体失活的本质仍为染色体失活

21、的本质仍为DNA甲基化甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑。、组蛋白修饰、染色质重塑。遗遗 传传 印印 迹迹2021年年9月月16日日v概念：概念：v传给子代的亲本基因在子代中表达的情况取决于传给子代的亲本基因在子代中表达的情况取决于基因来自母本还是父本的景象。该景象在合子构基因来自母本还是父本的景象。该景象在合子构成时曾经决议，是涉及基因表达调控的遗传。成时曾经决议，是涉及基因表达调控的遗传。v特点：特点：v基因组印迹依托单亲传送某种性状的遗传信息，基因组印迹依托单亲传送某种性状的遗传信息，被印迹的基因会随着其来自父源或母源而表现不被印迹的基因会随着其来自父源或母源而表现不同，即源自双亲的两个等位

22、基因中一个不表达或同，即源自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很弱。表达很弱。v不遵照孟德尔定律，是一种典型的非孟德尔遗传，不遵照孟德尔定律，是一种典型的非孟德尔遗传，正反交结果不同。正反交结果不同。v 机制：机制：v基因组在传送遗传信息的过程中，经过基因组的基因组在传送遗传信息的过程中，经过基因组的化学修饰化学修饰DNA的甲基化；组蛋白的甲基化、乙的甲基化；组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等而使基因或酰化、磷酸化、泛素化等而使基因或DNA片段片段被标识的过程。被标识的过程。遗遗 传传 印印 迹迹2021年年9月月16日日正交Igf-2Igf-2Igf-2mIgf-2mIgf-2Igf

23、-2Igf-2mIgf-2m反交正常小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠正常小鼠正常小鼠Igf-2mIgf-2Igf-2Igf-2m遗遗 传传 印印 迹迹2021年年9月月16日日v由正反交实验可以看出：由正反交实验可以看出：v印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟德尔印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟德尔定律。定律。v小鼠小鼠 Igf-2 基因总是母本来源的等位基因被印迹，基因总是母本来源的等位基因被印迹，父本来源的等位基因表达，因此是母本印迹。父本来源的等位基因表达，因此是母本印迹。v基因印迹使基因的表达遭到抑制，导致被印迹基因印迹使基因的表达遭到抑制，导致被印迹的基因的生物功能的丧失。的基因的生物功能的丧失。遗遗 传传 印印 迹迹2021年年9月月16日日v基因印迹过程基因印迹过程v印迹的构成印迹的构成v 印迹构成于成熟配子，并继续到出生后。印迹构成于成熟配子，并继续到出生后。v印记