药物化学抗胆碱药

1、第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药抗胆碱药抗胆碱药anticholinergic drugs m m受体拮抗剂受体拮抗剂 n n受体拮抗剂受体拮抗剂m受体拮抗剂受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的的m m受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳

2、、平滑肌痉挛导致的内脏消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。绞痛等。 天然茄科生物碱类及其半合成类似物天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成合成m m受体拮抗剂受体拮抗剂 茄科生物碱类茄科生物碱类m受体拮抗剂受体拮抗剂 noohoch3noohoch3onch3oohoho阿托品阿托品atropine 东莨菪碱东莨菪碱scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱anisodamine 樟柳碱樟柳碱anisodine nooch3ohooh硫酸阿托品硫酸阿托品atropine sulphate . h2so4 . h2onoohoch32托品（莨菪醇）托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）托品酸（莨

3、菪酸）酯酯稳定性稳定性代谢代谢鉴别反应鉴别反应托品托品tropine的立体化学的立体化学n12345678nohhnohh椅式构象椅式构象船式构象船式构象托烷（莨菪烷）托烷（莨菪烷）tropane有两个手有两个手性碳原子性碳原子c-1和和c-5，但由于内消但由于内消旋而无旋光性旋而无旋光性。托品有托品有3个手性碳原子个手性碳原子c-1、c-3和和c-5，由于内消旋也无旋光性由于内消旋也无旋光性。 托品酸的立体化学托品酸的立体化学nooch3ohh* 天然天然：s-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化，消旋化， 故故atropine为外消旋体

4、。为外消旋体。 左旋体抗左旋体抗m胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2倍倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强强850倍，毒性更大倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。外消旋体。 茄科生物碱类中枢作用茄科生物碱类中枢作用：氧桥氧桥 ，羟基羟基 noohoch3noohoch3onch3oohoho阿托品阿托品atropine 东莨菪碱东莨菪碱scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱anisodamine 樟柳碱樟柳碱anisodine nooch3ohooh atropine的半合成类似物的半合成类似物r = -ch3

5、 溴甲阿托品 atropine methobromide，胃胃肠肠道道r = -ch(ch3)2 异丙托溴铵 ipratropium bromide，支气管后马托品homatropine 眼科. br-n+oohoh3crnch3oohoscopolamine的半合成类似物的半合成类似物r = -ch3 甲溴东莨菪碱 scopolamine methobromider = -c2h5 氧托溴铵 oxitropium bromider = -c4h9 丁溴东莨菪碱 scopolamine butylbromide. br-n+oohooh3crn+oooch3h3cssoh. br -噻托溴铵t

6、iotropium bromide合成合成m受体拮抗剂受体拮抗剂nch3o cochch2ohatropine药效基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上大基团：阻断酰基上大基团：阻断m受体功能受体功能 cr1r3r2x(c)nn+r4r5合成合成m受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式合成合成m受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系1、r1和和r2部分为较大基团，通过疏水性力或部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与范德华力与m受体结合，阻碍乙酰胆碱与受受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当体的接近和结合。当r1和和r2为碳环或杂环时，为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性

7、，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时尤其两个环不一样时活性更好。活性更好。r1和和r2也可以稠合成三元氧蒽环。也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如但环状基团不能过大，如r1和和r2为萘基时则为萘基时则无活性。无活性。cr1r3r2x(c)nn+r4r52、r3可以是可以是h，oh，ch2oh或或conh2。由于由于r3为为oh或或ch2oh时，时，可通过形成氢可通过形成氢键使与受体结合增强键使与受体结合增强，比，比r3为为h时抗胆碱时抗胆碱活性强，所以大多数活性强，所以大多数m受体强效拮抗剂的受体强效拮抗剂的r3为为oh。 cr1r3r2x(c)nn+r4r53、x是酯键是酯键-

8、coo-， 氨基醇酯类氨基醇酯类 x是是-o-， 氨基醚类氨基醚类 将将x去掉且去掉且r3为为oh， 氨基醇类氨基醇类 将将x去掉且去掉且r3为为h，r1为酚苯基为酚苯基 氨基酚类氨基酚类 x是酰胺或将是酰胺或将x x去掉且去掉且r3为甲酰胺为甲酰胺 氨基酰胺类氨基酰胺类 cr1r3r2x(c)nn+r4r5oon+ch3ch3ohbr -onch3ch3ch3nohohh3chnch3ch3h3ch3cnoohch3n. i-n+h3cch3ch3ch3nh2oh3c格隆溴铵格隆溴铵 奥芬那君奥芬那君 丙环定丙环定 托特罗定托特罗定 托吡卡胺托吡卡胺 异丙碘铵异丙碘铵 4、氨基部分通常为氨基

9、部分通常为季铵盐或叔胺季铵盐或叔胺结构。结构。5 5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，为最好，碳链长度一般在碳链长度一般在24个碳原子之间，个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。再延长碳链则活性降低或消失。cr1r3r2x(c)nn+r4r5溴丙胺太林溴丙胺太林propantheline bromide n-methyl-n-（1-methylethyl）-n-2-（9h-xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2- propanaminium bromide br -ooonh3cch3ch3ch3ch3+ prop

10、antheline中枢副作用小，外周抗中枢副作用小，外周抗m m胆碱作用与胆碱作用与atropineatropine类类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用胃似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。m受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 hnnnoonnch3nhnoonnch3sch3哌仑西平哌仑西平 pirenzepine 替仑西平替仑西平 telenzepine m1，m4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎管炎 奥腾折帕奥腾折帕 ot

11、enzepad 喜巴辛喜巴辛 himbacine m2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞，窦性心动过缓，心传导阻滞 hnnoonnch3ch3ooch3nh3ch3c索非那新索非那新 solifenacin 达非那新达非那新 darifenacin m3 ，尿频、尿失禁，尿频、尿失禁 noonnoh2non受体拮抗剂受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗n1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药

12、取代。低血压的作用，现多被其他降压药取代。 神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的板膜上的n2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents 去极化型（去极化型（depolarizing）肌松药与）肌松药与n2受体结合并激动受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经

13、冲动的传递，导致骨骼肌松弛。神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞）肌松药和乙酰胆碱竞争，与争，与n2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与但是又阻断了乙酰胆碱与n2受体的结合及去极化作用，受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。胆碱酯酶药逆转。nondepolarizing neuromuscular blocking agents 生物碱类生物碱类n受体拮抗剂受体拮抗剂

14、氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类四氢异喹啉类n受体拮抗剂受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵 甾类甾类n受体拮抗剂受体拮抗剂 泮库溴铵泮库溴铵 氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱tubocurarine chloride 化学结构属双化学结构属双-1-苄基苄基四氢异喹啉类，为单四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。子为叔胺盐。 临床上第一个非去极临床上第一个非去极化型肌松药，作用较化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，强，但毒副作用大，已少用。现制成注射已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。液用于腹部外科手术。 h3cohoonch3ch3hohonoch3h3chh+. 2cl

15、- . 5h2o 有两个手性中心（有两个手性中心（a和和b），有），有活性的右旋体活性的右旋体a为为s-构型，构型，b为为r-构型，构型，a和和b上的各一个氢原上的各一个氢原子互呈反式。子互呈反式。 分子中芳香环系对四氢异喹啉分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。呈折叠构象。 甲基化得到的双季铵结构，作甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵用强于单季铵9倍。两个季铵倍。两个季铵氮原子间隔氮原子间隔1012个碳原子是个碳原子是活性必需的。活性必需的。h3cohoonch3ch3hohonoch3h3chh+. 2cl- . 5h2oab生物碱类

16、生物碱类n受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化 目的：保持或强化活性，降低毒性目的：保持或强化活性，降低毒性 保留药效结构保留药效结构 双季铵结构双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔两个季铵氮原子间相隔1012个原子个原子 季铵氮原子上有较大取代基团季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢软药原理，加速药物代谢 生物碱类生物碱类n受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化 以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的构为母体，在季铵氮原子的 位上引入吸位上引入吸电子的酯基电子的酯基 +n h3coh3co

17、och3h3coo(ch2)nooch3nooch3och3och3och3h3c.2i-a (n=2)b (n=5)苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵atracurium besylate +nh3coh3cooch3h3cooonoooch3och3och3och3ch3h3csooo-. 2atracurium 的主要代谢方式：的主要代谢方式：a: hofmann消除反应消除反应 b: 酯水解反应酯水解反应 banooch3och3och3och3h3cho+nh3coh3cooch3h3coooch3oh+oonoooch3och3och3och3h3ch2cnh3coh3cooch3h3coc

18、h3nh3coh3cooch3h3cooonoooch3och3och3och3ch3h3c+catracurium的同型药物的同型药物 atracurium分子结构中有分子结构中有4个手性中心，以个手性中心，以1r-cis，1 r -cis的的顺苯磺阿曲库铵（顺苯磺阿曲库铵（cisatracurium besilate）活性最强，为活性最强，为atracurium besilate的的3倍，无引起组倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床胺释放和心血管副作用，已用于临床。+sooo-. 2noch3och3och3och3n h3coh3cooch3h3coch3ooooh3ch3coch3noch3och3hooh3coh3cooch3och3h3cnh3coooch3och3och3ohh3co+2cl-+2c