病理生理学应激

1、stress广东医学院病理生理教研室广东医学院病理生理教研室2n 概述概述n 应激的基本表现应激的基本表现n 应激损伤与应激相关性疾病应激损伤与应激相关性疾病n 防治的病生基础防治的病生基础应激应激3内外环境因素内外环境因素机体机体非特异性非特异性全身反应全身反应刺激刺激概述概述q应激应激( (stress) )4概述概述q应激原（应激原（stressor) )温度剧变、噪声、电击、低温度剧变、噪声、电击、低氧、中毒、创伤及感染等氧、中毒、创伤及感染等凡能引起应激反应的各种因素凡能引起应激反应的各种因素 环境因素环境因素 机体内在因素机体内在因素 心理、社会因素心理、社会因素5概述概述q应激原

2、（应激原（stressor) )凡能引起应激反应的各种因素凡能引起应激反应的各种因素 环境因素环境因素 机体内在因素机体内在因素 心理、社会因素心理、社会因素机体机体自稳态自稳态失衡失衡6概述概述应激原（应激原（stressor) )凡能引起应激反应的各种因素凡能引起应激反应的各种因素 环境因素环境因素 机体内在因素机体内在因素 心理、社会因素心理、社会因素职业的竞争职业的竞争工作的压力工作的压力生活的压力生活的压力学习的压力学习的压力人际关系紧张人际关系紧张突发的事件等突发的事件等7概述概述q应激原（应激原（stressor) ) 一定强度限制性一定强度限制性 个体、时空差异性个体、时空差异

3、性 作用双重性作用双重性特点特点:良性应激良性应激(eustress)(eustress)劣性应激劣性应激(distress)(distress)9n 警觉期警觉期n 抵抗期抵抗期n 衰竭期衰竭期全身适应综合征全身适应综合征(gas)(gas) 定义定义 一定强度的应激原持续作用于机体一定强度的应激原持续作用于机体一定时间一定时间, ,应激表现为一个动态的相同的应激表现为一个动态的相同的非特异的连续过程。非特异的连续过程。10警觉期警觉期(alarm stage)(alarm stage) 防御阶段防御阶段, ,以交感以交感- -肾上肾上腺髓质系统的兴奋为主腺髓质系统的兴奋为主, , 有利有利

4、于机体的于机体的fight or flightfight or flight全身适应综合征全身适应综合征(gas)(gas)11抵抗期抵抗期(resistance stage)(resistance stage) 抵抗抵抗 适应阶段适应阶段, ,以肾上腺皮以肾上腺皮质激素分泌为主质激素分泌为主, ,交感交感- -肾上腺髓质肾上腺髓质系统兴奋为主的反应逐渐消退系统兴奋为主的反应逐渐消退全身适应综合征全身适应综合征(gas)(gas)12衰竭期衰竭期(exhaustion stage)(exhaustion stage) 全身适应综合征全身适应综合征(gas)(gas) 肾上腺皮质激素持续升高肾上

5、腺皮质激素持续升高, ,机体内环境明显失衡机体内环境明显失衡, ,可出现应可出现应激相关疾病激相关疾病, ,导致休克导致休克 死亡等死亡等13应激的生物学意义应激的生物学意义概述概述 适度有利适度有利 过度有害过度有害 生命所必需生命所必需14n 概述概述n 应激的基本表现应激的基本表现n 应激损伤与应激相关性疾病应激损伤与应激相关性疾病n 防治的病生基础防治的病生基础应激应激应激反应的基本表现应激反应的基本表现神经内分泌反应神经内分泌反应细胞体液反应细胞体液反应lc/nelc/ne系统系统hpahpa系统系统热休克蛋白热休克蛋白(hsp)(hsp)急性期反应蛋白急性期反应蛋白(ap)(ap)

6、全身功能代谢变化全身功能代谢变化n 应激性疾病应激性疾病n 应激相关性疾病应激相关性疾病16应激反应的神经内分泌机制应激反应的神经内分泌机制蓝斑蓝斑- -去甲肾上腺素能神经元去甲肾上腺素能神经元/ / 交感交感- -肾上腺髓质系统（肾上腺髓质系统（lc/nelc/ne） 强烈兴奋强烈兴奋 (locus ceruleus- norepinephrine/sympathetic -adrenal medulla axis,lc/ne)边缘系统边缘系统下丘脑下丘脑( (脑干脑干) )蓝斑蓝斑nene能神经元能神经元交感神经交感神经肾上腺髓质肾上腺髓质外周感受器外周感受器应激原应激原( (中枢位点中枢

7、位点) )释放肾上腺素释放肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素18中枢效应中枢效应兴奋兴奋hpahpa轴轴兴奋兴奋 警觉等警觉等外周效应外周效应 ad nelc/nelc/ne兴奋时的基本效应兴奋时的基本效应交感交感-肾上腺髓质系统兴奋肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增多儿茶酚胺分泌增多 交感神经活动过强交感神经活动过强 防御作用防御作用 消极影响消极影响 增强增强心功心功血液血液重新重新分布分布支气支气管扩管扩张张代谢代谢增强增强提高提高中枢中枢兴奋兴奋性性肾胃肾胃肠缺肠缺血性血性损伤损伤能量能量消耗消耗心血心血管应管应激性激性损伤损伤情绪情绪行为行为异常异常促激促激素分素分泌泌acth acth

8、 促进促进 胰高血糖素胰高血糖素 促进促进 胰岛素胰岛素 抑制抑制 生长素生长素 促进促进 甲状腺素甲状腺素 促进促进 甲状旁腺素甲状旁腺素 促进促进 降钙素降钙素 促进促进 肾素肾素 促进促进 epo epo 促进促进 胃泌素胃泌素 促进促进 激素激素 作用作用 受体受体表表 儿茶酚胺对激素分泌的作用儿茶酚胺对激素分泌的作用21蓝斑蓝斑- -去甲肾上腺素能神经元去甲肾上腺素能神经元/ / 交感交感- -肾上腺髓质系统（肾上腺髓质系统（lc/nelc/ne） 强烈兴奋强烈兴奋下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质系统肾上腺皮质系统（hpahpa）强烈兴奋）强烈兴奋(hypothalamus

9、-pitutary-adrenal cortex system,hpa)应激反应的神经内分泌机制应激反应的神经内分泌机制边缘系统边缘系统下丘脑下丘脑腺垂体腺垂体肾上腺皮质肾上腺皮质外周感受器外周感受器应激原应激原脑干网状结构脑干网状结构( (中枢位点中枢位点) )vhpahpa兴奋时的基本效应兴奋时的基本效应中枢效应中枢效应兴奋及愉快感等兴奋及愉快感等 兴奋兴奋lc/ne轴轴外周效应外周效应糖皮质激素糖皮质激素(gc) crhacth 防御作用防御作用 消极影响消极影响 crhcrh和和acthacth分泌增多分泌增多糖皮质激素分泌增多糖皮质激素分泌增多分解分解代谢代谢增强增强提高提高心血心血

10、管敏管敏感性感性稳定稳定溶酶溶酶体膜体膜抗炎抗炎抗过抗过敏敏负氮负氮平衡平衡抑制抑制免疫免疫功能功能心血心血管应管应激性激性损伤损伤抑制抑制激素激素分泌分泌激素激素 作用作用 症状症状gc持续持续增加抑制多种激素分泌增加抑制多种激素分泌生长素生长素抑制抑制抑制生长轴抑制生长轴生长缓慢生长缓慢行为异常行为异常促性腺激素释放促性腺激素释放激素（激素（gnrhgnrh）黄体生成素（黄体生成素（lhlh）抑制性腺轴抑制性腺轴抑制抑制抑制抑制性欲减退性欲减退 月经紊乱或停经月经紊乱或停经促甲状腺激素释放促甲状腺激素释放激素（激素（trhtrh）促甲状腺激素促甲状腺激素(tsh)(tsh)抑制甲状腺轴抑制

11、甲状腺轴抑制抑制抑制抑制儿童生长儿童生长发育障碍发育障碍26 蓝斑蓝斑- -去甲肾上腺素能神经元去甲肾上腺素能神经元/ / 交感交感- -肾上腺髓质系统（肾上腺髓质系统（lc/nelc/ne） 强烈兴奋强烈兴奋 下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质系统肾上腺皮质系统 （hpahpa）强烈兴奋）强烈兴奋应激反应的神经内分泌机制应激反应的神经内分泌机制 其他神经内分泌反应其他神经内分泌反应应激时其他神经内分泌变化应激时其他神经内分泌变化内啡肽内啡肽 腺垂体等腺垂体等 升高升高adh(adh(加压素加压素) ) 下丘脑下丘脑( (室旁核室旁核) ) 升高升高促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素

12、 下丘脑下丘脑 降低降低 生长素生长素 腺垂体腺垂体 急性应激升高，慢性降低急性应激升高，慢性降低催乳素催乳素 腺垂体腺垂体 升高升高trh trh 下丘脑下丘脑 降低降低tsh tsh 垂体前叶垂体前叶 降低降低 t3t3、t4 t4 甲状腺甲状腺 降低降低黄体生成素（黄体生成素（lhlh） 垂体前叶垂体前叶 降低降低卵泡刺激素（卵泡刺激素（fshfsh） 垂体前叶垂体前叶 降低降低胰高血糖素胰高血糖素 胰岛胰岛细胞细胞 升高升高名名 称称 分泌部位分泌部位 变化变化胰岛素胰岛素 胰岛胰岛细胞细胞 降低降低胰高血糖素胰高血糖素 胰岛素胰岛素 儿茶酚胺儿茶酚胺 胰岛胰岛 细胞细胞胰岛胰岛 细胞

13、细胞应激原应激原血糖血糖 应激反应的基本表现应激反应的基本表现神经内分泌反应神经内分泌反应细胞体液反应细胞体液反应lc/nelc/ne系统系统hpahpa系统系统热休克蛋白热休克蛋白(hsp)(hsp)急性期反应蛋白急性期反应蛋白(ap)(ap)全身功能代谢变化全身功能代谢变化n 应激性疾病应激性疾病n 应激相关性疾病应激相关性疾病热休克蛋白热休克蛋白(heat-shock protein, hsp)又称应激蛋白又称应激蛋白(stress protein) 指热应激指热应激( (或其它应激或其它应激) )时细胞新合时细胞新合成或合成增加的一组成或合成增加的一组非分泌型蛋白质非分泌型蛋白质。定义

14、定义分类分类vhsphsp家族家族各类型热休克蛋白各类型热休克蛋白hsp110亚类亚类小分子小分子hsp亚类亚类hsp90亚类亚类hsp70亚类亚类hsp60亚类亚类hsp40亚类亚类hsp10泛素泛素分分 类类细胞内定位细胞内定位胞浆胞浆/核核胞浆胞浆/内质网内质网胞浆胞浆/核核/内质网内质网/线粒体线粒体胞浆胞浆/线粒体线粒体胞浆胞浆/内质网内质网胞浆胞浆/核核线粒体线粒体胞浆胞浆/核核32热休克蛋白热休克蛋白(heat-shock protein, hsp)特点特点n 诱导的非特异性诱导的非特异性n 存在的广泛性存在的广泛性n 结构的保守性结构的保守性疏水结构区疏水结构区prvhsp的基

15、本结构与功能的基本结构与功能基质识别结构域基质识别结构域450450氨基酸氨基酸残基残基200200氨基酸氨基酸残基残基（高度保守）（高度保守）（可变区）（可变区）n端端c端端atp酶结构域酶结构域结构结构atpatp功能功能帮助新生蛋白质的正确折叠、移位及维持帮助新生蛋白质的正确折叠、移位及维持帮助受伤蛋白质的修复、移除及降解帮助受伤蛋白质的修复、移除及降解“分子伴娘分子伴娘”（molecular chaperone) )新生蛋白质新生蛋白质受伤蛋白质受伤蛋白质/34正常正常hsp应激应激hsfhsednahsphsp合成合成vhsp诱导与调节的机制诱导与调节的机制hsfhsp细胞内大量细胞

16、内大量增加的非稳增加的非稳定蛋白或变定蛋白或变异蛋白以及异蛋白以及新生和转移新生和转移蛋白前体蛋白前体pr增强机体对多种应激原的耐受能力增强机体对多种应激原的耐受能力hsp基因基因hsfhsf35 急性期反应蛋白急性期反应蛋白(acute phase protein,ap)( (感染感染 组织损伤组织损伤) )血浆中某些蛋白质血浆中某些蛋白质 ( (分泌型分泌型) )应激应激概念概念36vap基本构成基本构成*构成构成 凝血蛋白凝血蛋白 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 运输蛋白运输蛋白 补体补体 c-c-反应蛋白等反应蛋白等*来源来源肝细胞合成肝细胞合成37vap主要功能主要功能 抑制蛋白酶抑制蛋白

17、酶 抗感染、抗损伤抗感染、抗损伤 1 1蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 1 1抗糜抗糜蛋白酶蛋白酶c-c-反应蛋白反应蛋白铜蓝蛋白铜蓝蛋白 血红素血红素结合结合蛋白蛋白c-c-反应蛋白反应蛋白 补体补体 凝血蛋白凝血蛋白 清除异物和坏死组织清除异物和坏死组织 结合、运输功能结合、运输功能38应激反应的基本表现应激反应的基本表现神经内分泌反应神经内分泌反应细胞体液反应细胞体液反应lc/nelc/ne系统系统hpahpa系统系统热休克蛋白热休克蛋白(hsp)(hsp)急性期反应蛋白急性期反应蛋白(ap)(ap)全身功能代谢变化全身功能代谢变化n 应激性疾病应激性疾病n 应激相关性疾病应激相关性疾病 适度

18、应激适度应激 应激过度应激过度 应激时机体的功能代谢变化应激时机体的功能代谢变化中枢神经系统中枢神经系统紧张，专注程度升高，维持紧张，专注程度升高，维持良好情绪及认知学习能力等良好情绪及认知学习能力等焦虑、害怕、愤怒及抑焦虑、害怕、愤怒及抑郁等郁等免疫系统免疫系统免疫功能增强（吞噬细免疫功能增强（吞噬细胞数目增多，活性强等）胞数目增多，活性强等）免疫抑制免疫抑制 免疫功能紊乱免疫功能紊乱心血管系统心血管系统心率加快，心肌收缩力增强，心率加快，心肌收缩力增强，心输出量增加，血压升高等心输出量增加，血压升高等易诱发心律失常等易诱发心律失常等消化系统消化系统食欲降低等食欲降低等厌食症，应激性溃疡等厌

19、食症，应激性溃疡等血液系统血液系统白细胞及凝血因子增多等白细胞及凝血因子增多等贫血等贫血等泌尿生殖系统泌尿生殖系统尿少，水钠排泄减少等尿少，水钠排泄减少等月经紊乱，或闭经，泌月经紊乱，或闭经，泌乳减少等乳减少等系统系统40n 概述概述n 应激的基本表现应激的基本表现n 应激损伤与应激相关性疾病应激损伤与应激相关性疾病n 防治的病生基础防治的病生基础应激应激41q应激性疾病应激性疾病q应激相关性疾病应激相关性疾病应激起主要致病作用应激起主要致病作用应激与疾病应激与疾病应激是疾病的重要原因和诱因应激是疾病的重要原因和诱因42q应激性溃疡应激性溃疡（stress ulcer)概念概念应激性疾病应激性

20、疾病重伤及重病等应激重伤及重病等应激胃、十二指肠粘胃、十二指肠粘膜的急性病变膜的急性病变43q应激性溃疡应激性溃疡（stress ulcer)特点特点:一般无溃疡病史一般无溃疡病史急性溃疡急性溃疡多发性多发性 浅表性浅表性愈合快愈合快应激性疾病应激性疾病胃腔胃腔h+h+h+h+h+h+h+h+h+h+粘膜上皮粘膜上皮粘膜血流粘膜血流h+h+h+反向弥散反向弥散hco3-粘液层粘液层发生机制正常胃粘膜屏障h+h+h+h+h+h+h+h+h+h+h+h+h+溃疡溃疡粘膜缺血粘膜缺血hco3-粘液层粘液层粘膜再生能力差粘膜再生能力差血流量减少血流量减少粘膜粘膜h+积聚积聚应激应激h+反向弥散反向弥散胃腔胃腔发生机制v胃、十二