第五章消化系统药物2008

1、第五章 消化系统药物digestive system agents定义及内容n消化系统药物主要包括以下内容；n抗溃疡药n助消化药n止吐药和催吐药n泻药和止泻药n肝病辅助治疗药n胆病辅助治疗药第一节、抗溃疡药anti-ulcer agents定义及分类n胃液的消化作用引起胃粘膜损伤。发生损伤主要是胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降、或两者兼有。n传统的溃疡治疗方法为抗酸药，如碳酸氢钠、氢氧化铝等中和胃酸。该类药物副作用大，疗效不确切。1976年后的药物主要为以下两类:nh2受体拮抗剂（h2-receptor antagonist）和质子泵抑制剂（proton pump inhibitors）n80年

2、代,澳大利亚科学家marshall和warren发现胃部寄生的幽门螺旋杆菌是大多数胃溃疡的病因，抗生素阿莫西林、克拉霉素、四环素也用于胃溃疡的治疗。2005年，这两位科学家获得诺贝尔奖。胃壁细胞分泌胃酸的过程n第一步：组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底-边膜上相应的受体，引起第二信使camp或钙离子的增加。n第二步：经第二信使camp或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递。n 第三步：在刺激下细胞内的管状泡处的胃质子泵h+/k+-atp酶移至分泌性胃管，将h离子从胞质泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的氯离子形成盐酸（胃酸的主要成分）。质子泵抑制剂质子泵抑制剂h

3、2受体拮抗剂受体拮抗剂抗毒蕈碱药物抗毒蕈碱药物药物作用药物作用部位部位胃酸分泌胃酸分泌过程过程第一步第一步第二步第二步第三步第三步顶端膜（腔面膜）顶端膜（腔面膜）ach：乙酰胆碱：乙酰胆碱 his：组胺：组胺 g：胃泌素：胃泌素 s 胃质子泵胃质子泵sthe stimulation of parietal cell acid secretion by histamine, gastrin, and acetylcholine (ach), and potentiation of the process.抗溃疡药的机理n组胺刺激增加camp的作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激增加的钙离子的作用大得多，

4、组胺h2受体拮抗剂比抗胆碱药和抗胃泌素药强的多。nh/k-atp酶作为胃酸分泌的最后一步，完全阻断如何刺激引起的胃酸分泌。一、h2 受体拮抗剂（h2-receptor antagonist）nh2 受体拮抗剂自上世纪60年代中期开始研究。n西咪替丁（cimetidine）为第一个上市药物。（1976年） （smithkline）n西咪替丁及 h2 受体拮抗剂为真正意义上的从头设计药物。因为h1 受体拮抗剂无抑制胃酸分泌作用。西咪替丁cimetidine第一个先导化合物cimetidine的上市很快成为抗溃疡药的首选药，取代了传统的抗酸药（如：碳酸氢钠、氧化镁、氢氧化铝等碱性无机化合物）西咪替丁

5、 cimetidinenhnsnhnhnn又名：甲氰咪胍，泰胃美 tagament化学名称：n-甲基-n-2(5-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基硫代-乙基-n-氰基胍cimetidine的研发过程nnhnh2nnhnhnh2nh2+从组胺开始，早期合成了200个化合物，发现侧链端基胍的类似物n-胍基组胺有h2受体拮抗作用n-胍基组胺n-guanylhistamine组胺 histaminecimetidine的研发过程nnhnhnh2nh2+n-胍基组胺n-guanylhistaminennhnnshh布立马胺burimamide侧链换成碱性较弱的甲基硫脲，增长为4个碳原子得到咪丁硫脲抗组胺强

6、100倍，但口服无效。比较组胺和咪丁硫脲（布立马胺）发现组胺的1,4互变异构多（80），而咪丁硫脲1,4互变异构少（40）。通过r基改变。获得甲硫脒脲。强5倍以上。nnhsnnshh甲硫脒脲 metiamidecimetidine的研发过程nnhsnnshh甲硫脒脲 metiamide初步临床观察到肾损害和粒细胞缺乏症，后根据电子等排原理用胍基替换硫原子得到cimetidine，终于获得成功。1976年英国首先上市，1979后，100多个国家上市。nhnsnhnhnn西咪替丁 cimetidinecimetidine的基本性质n化学性质：氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍，加热进一步水解成胍。与铜离子

7、结合生成篮灰色沉淀。灼烧放出硫化氢，与醋酸铅试纸显黑色。n咪唑环与p450酶结合可降低药酶活性，为该酶的抑制剂，可能影响许多药物的代谢速率。（合并用药时应注意）cimetidine的合成路线盐酸雷尼替丁 ranitidine hydrochlorideosnno2nnhh化学名称：n-甲基-n-25-(二甲氨基）甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐别名： 甲硝呋胍，呋喃硝胺ranitidine的结构特点n早期没有改变咪唑的结构，没有得到超过西咪替丁的药物，而用呋喃替代咪唑后，这一切得到改变。n1983年（glaxo）得到ranitidine，为第二个h2受体拮抗剂。n

8、ranitidine 比 cimetidine强58倍，副作用小，无抗雄性激素的副作用，上市后不久，销售量超过了cimetidine。法莫替丁与尼扎替丁famotidine & nizatidinenssnnh2soonh2nnh2nh2famotidine 法莫替丁nssnnnhno2hnizatidine 尼扎替丁famotidine的作用强度比cimetidine大30100倍，比ranitidine强610倍，噻唑环的胍基增强h2受体结合力的原因，类似的化合物活性都比较强。但只有法莫替丁开发成为上市药物。与ranitidine和famotidine相当，但生物利用度高。merck 19

9、88年推出 法莫替丁最近上市的两个h2受体拮抗剂snhnsbroosnnnh2nh2乙溴替丁 ebrotidine 1997年上市nnonhsooo拉呋替丁 lafutidine 2002年上市噻唑类h2受体拮抗剂，接上苯磺酰胺基片段。抗溃疡作用与雷尼替丁相当，兼有抗幽门螺旋杆菌和保护胃黏膜作用。罗沙替丁结构的基础上改进而来，其活性与法莫替丁相当，突出的特点也是保护胃黏膜。四原子链脒脲基团芳环部分二、质子泵抑制剂n质子泵即h/k+-atp酶。催化胃酸分泌的最后一步，即第三步。n质子泵是已知的胃酸分泌作用最强的抑制剂。nh2受体还存在于脑细胞，而质子泵仅仅存在于胃壁细胞表面，所以，质子泵抑制剂较

10、h2受体拮抗剂更专一。n20世纪60年代发现质子泵作用，为研究抗胃酸分泌药物提供了新靶点。质子泵抑制剂的发现过程n1967年筛选抗病毒药发现吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌作用，肝脏毒性大，然后进行结构改造。nsnh2nsnnh吡啶硫代乙酰胺替莫拉唑 timoprazole最后确定质子泵抑制剂为苯并咪唑类，经过10年的努力，最后于1979年合成得到了奥美拉唑，（astra）1988年第一个上市。奥美拉唑 omeprazolennhonoso又名： 洛塞克，奥克， losec化学名称：（r，s）-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基- 吡啶-2-基-甲基亚磺酰基）-1h-苯并咪唑奥美拉唑

11、omeprazole 的特点nnhonoso结构组成： 苯并咪唑环 亚磺酰基 吡啶环 奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子影响下，最后转化成次磺酰胺的活性代谢物，与h/k-atp酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，使h/k-atp酶失活，产生抑制作用。奥美拉唑 omeprazole 的体内代谢螺环中间体次磺酸次磺酰胺奥美拉唑代谢后的活性体，与h/k-atp酶二硫键结合，使酶失活。奥美拉唑 omeprazole 的合成其它的质子泵抑制剂nnhnosoffflansoprazole 兰索拉唑1992年上市 （武田）nnhnosoofhfpantroprazole 泮托拉唑1994年上市

12、nn-nosoona+rabeprazole 雷贝拉唑钠1998年上市nnhonoso奥美拉唑 omeprazole1997销售额超过雷尼替丁质子泵抑制剂应用特点nomeprazole与lansoprazole等药物，与h+/k+-atp酶以共价键结合，产生不可逆的抑制，长期胃酸分泌抑制，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症，引起胃分泌细胞增生，形成胃癌，不宜长期使用。nh+/k+-atp酶分为k+离子高亲和性和k+低亲和力部分，高亲和力部分结合为可逆性结合。有部分正在开发，无亚磺酸基。开发中的可逆质子泵抑制剂onnnh2nnhoosch 32651sk&f96067结构中没有亚磺酸基，但尚未

13、有真正的此类药物上市已经上市的质子泵抑制剂n奥美拉唑（1988年上市）（19982000年连续3年排名榜首）（商品名：洛赛克）n兰索拉唑（1992年上市）n泮妥拉唑（1994年上市）n雷贝拉唑（1998年上市）n艾索美拉唑（2000年欧洲上市，2001年美国上市）正逢奥美拉唑专利到期（2000年），开发公司同样为 astra 瑞典阿斯利康公司。从奥美拉唑重复开发看我国研发预警机制医药经济报 2005-7-8近日，医药界再次传来新药研发领域严重重复开发的消息，目前国内有高达上百家企业（共300多个受理号）和研发机构正在对去年刚过行政保护期的经典胃药奥美拉唑展开疯狂赶仿。奥美拉唑的行政保护于去年1

14、1月结束，除了在行政保护前已经获得生产批件的30家企业外，更多的企业挤在了行政保护即将结束时申报，所以从2003年至今年5月27日，全国又申报了220个受理号。esomeprazole 艾索美拉唑 nexium 耐信n中国阿斯利康（无锡）制药有限公司 astrazenacasnhnoonosnhnoonos-isomer （esomeprazole）r-isomer s构型更容易代谢，2006年全球销售额为67亿美元，排名第二2005年诺贝尔医学奖 与幽门螺旋杆菌有关n2005的诺贝尔生理学和医学奖获奖者授予了幽门螺杆菌的发现者。n罗宾-华伦(robin warren)生于1937年，病理学家

15、，他发现50%的病人都有小曲线细菌侵占病人胃 的下部，靠近有细菌的地方的胃黏膜总会出现炎症。n巴里-马歇尔(barry marshall)生于1951年，是一位临床医生，他对华伦的发现非常感兴趣，两人合作从100位病人身上提取的组织切片进行研究。n马歇尔利用这些切片成功培植出一种当时不知名的细菌种类，即幽门螺杆菌属细菌，用这种菌在自己身上复制出胃溃疡。n虽然通过抑制胃酸可以治疗胃溃疡，但是容易复发。马歇尔、华伦证实清除病人胃内的细菌就可以治愈他们的疾病。幽门螺旋杆菌 helicobacter pylori.dr. barry marshall and dr. robin warren第二节 止

16、吐药antiemtic定义及内容n呕吐是本能，排除胃内有害物质，保护人体。n频繁呕吐导致失水、电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍。n妊娠，癌症病人放射治疗和药物治疗引起恶性呕吐等，需进行对症治疗。止吐药机理及分类n呕吐神经反射环受多种神经递质影响， 止吐药（antiemtic）能够阻断该反射环。n按拮抗受体分：n分为抗组胺受体止吐药、抗乙酰胆碱受体止吐药、抗多巴胺受体止吐药。n本节主要介绍5-ht3受体拮抗剂昂丹司琼。nnno昂丹司琼ondansetron又名：奥丹西隆，枢复宁，zofran化学名称：（消旋）1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-（2-甲基-1h-咪唑-1-基）甲基-4h-咔唑-

17、4-酮昂丹司琼的发展历史nondansetron是20世纪90年代初上市的，具有高强度，高选择性的5-ht3拮抗剂，用于肿瘤患者化疗和放疗引起的呕吐。nondansetron在1987年发表药理作用，1988年进入临床，1990年率先在法国、英国上市。为第一个此类药物。2005年中国药典收载。n昂丹司琼是近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表。取代了传统止吐药在抗癌治疗方面的应用。5-ht3受体拮抗剂的发展历史n70年代为该类药物研究的起点，深入研究揭示了抗癌药的至呕机制和5-ht3受体拮抗剂的对抗药物导致呕吐的作用机制。n各大制药公司竞相开发5-ht3受体拮抗剂，以争夺抗癌治疗中

18、的辅助使用的止吐药市场。n格拉司琼（granisetron）早期发现的5-ht3受体拮抗剂，1991年上市，使用剂量小，半衰期长，一天只用一次，优于昂丹司琼，逐步替代，但合成难度稍大。也收载于2005版中国药典。由5-羟色胺发展的药物nhnh2oh5-羟色胺 5-ht nnno昂丹司琼 ondansetronnnnonh格拉司琼 gransetronnhoon托烷司琼 tropisetron格拉司琼的结构特点nnno昂丹司琼 ondansetronnnnonh格拉司琼 gransetronoonhoo去甲可卡因具有5-ht3受体拮抗作用后来的司琼类多出现托品烷的结构以metoclopramid

19、e结构改造的药物n该类化合物为苯甲酰胺类，控制化疗引起的呕吐并没有超过metoclopramide。而是作为促动力药应用。nooclnh2hnnooclnh2hnnnoohnnnhnnoohclnh2nofonooho2nnh2n氯波必利 clebopride达佐必利 dazoprode阿立必利 alizapride西沙必利 cisapride西尼必利 cilitaprideondansetron 的特点n本品为强效、高选择性的5-ht3受体拮抗剂。n对5-ht1 、5-ht2、肾上腺素1 、2、 1、胆碱 、gaba、组胺h1、组胺h2、神经激肽受体均无拮抗作用。n癌症病人化疗或放疗引起小肠

20、与延髓的5-ht释放，通过5-ht3受体引起迷走神经兴奋导致呕吐反射。n本品使用剂量小，仅为metoclopramide甲氧氯普胺的1，无锥体外系的副作用，毒副作用极小。n用于治疗癌症病人因为化疗和放疗的恶性呕吐症状。作用的机理 主要作用部位 中文名 外文名 商品名5ht3拮抗剂ctz和消化道的5ht3拮抗剂昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼ondansetrongranisetrontropisetrondolasetron枢复宁康泉呕必停da2拮抗剂ctz和消化道da2拮抗剂甲氧氯普胺metodopramide胃复安消化道da2拮抗剂伊托必利多潘立酮itropridedomperidon吗丁

21、啉中枢抗胆碱mcv东莨菪碱scopolamineh1受体拮抗剂前庭神经茶苯海明dimenhydramine乘晕宁常见的止吐药ondansetron 的合成ondansetron 的合成是从邻溴苯胺出发，用经典的咔唑酮的合成方法得到三环的咔唑酮-4，然后进行氨甲基化，接上二甲氨基甲基，季胺化后，连上咪唑环，再成盐得到。二、其他止吐药nohhci.盐酸地芬尼多 difenidol hydrochloride本品为抗乙酰胆碱受体止吐药，常称为抗胆碱药，可以改善椎底动脉供血不全，对前庭神经系统有调节作用，有止吐及抑制眼球震颤作用。本品副作用小，在抗晕和镇吐的同时，并无抗组胺、镇静及麻醉强化作用。二、其

22、他止吐药nsnnsohohoo.2马来酸硫乙拉嗪thiethylperazine maleate 本品为抗组胺h1受体止吐药，能抑制催吐化学敏感区和呕吐中枢产生镇吐作用，用于治疗全身麻醉或眩晕所致的恶心和呕吐。本品的安定及镇静作用较小，有锥体外系兴奋症状的副反应。第三节 促动力药prokinetics定义与特点n促动力药(prokinetcs)是促使胃肠道内容物向前移动的药物.n临床上胃肠道动力障碍性疾病有: 反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等。n药物类型：多巴胺d2受体拮抗剂 metoclopramide，外周性多巴胺d2受体拮抗剂多潘立酮（domperidone），通过乙酰胆碱的西

23、沙必利（cisapride），抗菌素红霉素类。西沙必利 cisaprideonhonoofnh2cloh2.又名：普瑞博思 preputsid化学名称：（）顺式-4-氨基-5-氯-n-1-3-(4-氟苯氧基)丙基-3-甲氧基-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺水合物西沙必利 cisapride发展历史onhonoofnh2cloh2.nonoclnh2h甲氧氯普胺 metoclopramide西沙必利 cisapridenhnnonnhocl多潘立酮 domperidone多巴胺受体拮抗剂，较好的抗吐活性和胃动力作用，仍然具有中枢锥体外系的副作用。所以，西沙必利得到青睐。西沙必利 cisapride发

24、展历史ncisapride可以选择性刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，促进食管、胃肠道的运动。n作用比多巴胺d2受体拮抗剂强，选择性高，少有锥体外系的副作用。ncisapride既不激活乙酰胆碱受体，也不抑制乙酰胆碱的降解。不通过人们熟知的受体（如多巴胺d2受体、肾上腺素受体、5-ht2受体、组胺h1、h2受体及阿片受体等）。n很长时间机理并不清楚。n新的研究显示，cisapride可能激活新发现的受体5ht4受体而起作用。西沙必利 cisapride发展历史ncisapride对绝大多数的胃轻瘫有效，对反流病有效。广泛用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。ncisapride上市后获得巨大的成功

25、，到1997年，该药品在处方药排名为25位，销售额为10.4亿美元。n上市后，不良反应监测发现，cisapride延长心脏qt间隔可导致罕见的、危及生命的心室心律失常。n到2000年，累积报道cisapride的严重心血管系统副反应386例，其中125例死亡。n2000年，英美两国取消该药品上市许可，待进一步审查。n1998年我国上市，限制在医院使用，根据情况修改说明书。甲氧氯普胺 metoclopramidenonoclnh2h又名：胃复安、灭吐灵化学名称：n-（2-二乙胺基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺结构和普鲁卡因胺非常接近，但是，没有局麻作用和抗心律失常作用多潘立酮 d

26、omperidonenhnnonnhocl又名：吗丁啉、motilium 为苯并咪唑衍生物化学名称：5-氯-1-1-3-（2，3-二氢-2-氧代-1h-苯并咪唑-1-基）丙基-4-哌啶-2，3二氢-1h-苯并咪唑-2-酮多潘立酮 domperidone的特点n本品为外周性多巴胺d2受体拮抗剂，可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空，增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩。n增加食道的蠕动，对小肠和结肠平滑肌无明显作用。n本品的适应症与metoclopramide相似，用于促进胃动力及止吐。对反流病效果亦不佳。n在cisapride 限制使用后，本品应用增加。第四节肝胆疾病辅助治疗药物

27、adjuvant for hepatic and biliary diseases定义及分类n一、肝病辅助治疗药n二、胆病辅助治疗药一、肝病辅助治疗药n肝脏的病变可由病毒、细菌、原虫等病原体感染，或因毒素、化学药品的损害，遗传基因缺陷所致代谢障碍及自身免疫抗体反应异常引起，导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变。n至今尚无理想的特效的治疗药物来减轻肝脏的损害、坏死或促进肝细胞再生。n肝病辅助治疗药物，俗称“保肝药物”可以作为对症治疗，许多该类药物属于维生素及肝脏代谢所需的物质。无确定的药理实验依据和严格的双盲对照临床结论。联苯双酯 bifendateoooooooooo化学名称：4，4-二甲氧基-5，6，