第四章线粒体遗传病

1、medical genetics department, whu主讲：罗大极主讲：罗大极 副教授副教授医学遗传学医学遗传学系系medical genetics department, whudr. luo daji 本章节重点本章节重点v线粒体遗传特征线粒体遗传特征v线粒体遗传病线粒体遗传病-leber遗传性视神经病遗传性视神经病medical genetics department, whudr. luo daji 1894年，首次发现年，首次发现medical genetics department, whudr. luo daji 1894年，首次发现年，首次发现1897年，正式命名为年

2、，正式命名为mitochondrion(线粒体线粒体)medical genetics department, whudr. luo daji 1894年，首次发现年，首次发现1897年，正式命名为年，正式命名为mitochondrion(线粒体线粒体)1963年，年，nass在鸡胚中发现线粒体中存在在鸡胚中发现线粒体中存在dna schatz分离到完整的线粒体分离到完整的线粒体dna1981年，测定人年，测定人mtdna的的dna序列序列1987年，年，wallac提出提出mtdna突变可引起疾病突变可引起疾病1988年，首次报道年，首次报道mtdna突变突变medical genetics

3、 department, whudr. luo daji 一、一、mtdna的结构特点的结构特点线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物细胞核外线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物细胞核外唯一的含有唯一的含有dna(mitochondrial dna，mtdna)的细胞器。的细胞器。1981年年，剑桥大学的剑桥大学的anderson小组小组测定了人测定了人mtdna的完整的完整dna序列，称为序列，称为“剑桥序列剑桥序列”。第一节 mtdna的结构和遗传特征medical genetics department, whudr. luo daji 人人mtdna是一个长是一个长为为16,569

4、bp的双链闭合环的双链闭合环状分子，外环含状分子，外环含g较多，较多，称重链称重链(h链链)，内环含，内环含c较较多，称轻链多，称轻链(l链链)。medical genetics department, whudr. luo daji mtdna结构紧凑，结构紧凑，没有内含子，唯一的非编没有内含子，唯一的非编码区是码区是d环区，长约环区，长约1,000 bp左右。左右。d环区包括环区包括mtdna重链复制起始点，重轻链重链复制起始点，重轻链转录的启动子。转录的启动子。medical genetics department, whudr. luo daji 线粒体的线粒体的h链是链是12种种多肽

5、链、多肽链、12s rrna、16s rrna和和14种种trna的转录的转录模板，模板，l链是链是1种多肽链种多肽链和和8种种trna转录的模板。转录的模板。人类的人类的mtdna编码编码13条多肽链条多肽链、22种种trna和和2种种rrna。13种蛋白质种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚均是呼吸链酶复合物的亚单位。单位。medical genetics department, whudr. luo daji 由于缺乏组蛋白的保护，线粒体亦缺乏由于缺乏组蛋白的保护，线粒体亦缺乏dna损伤修复损伤修复系统，系统，mtdna的突变率较高。的突变率较高。一、一、mtdna的结构特征的结构特征线粒体是

6、细胞质中独立的细胞器，也是动物细胞核外线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物细胞核外唯一的含有唯一的含有dna的细胞器。的细胞器。1981年，剑桥大学的年，剑桥大学的anderson小组测定了人小组测定了人mtdna的的完整完整dna序列，称为序列，称为“剑桥序列剑桥序列”。medical genetics department, whudr. luo daji 1. mtdna具有半自主性具有半自主性二、二、mtdna的遗传学特性的遗传学特性medical genetics department, whudr. luo daji mtdna的的uga编码色氨酸，而非终止信号。编码色氨酸，而非

7、终止信号。其其trna的通用性较强，的通用性较强，22个个trna可识别可识别48个密码子。个密码子。2. mtdna的遗传密码与通用密码不同的遗传密码与通用密码不同medical genetics department, whudr. luo daji 3. mtdna为母系遗传为母系遗传medical genetics department, whudr. luo daji 4. mtdna在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离遗传瓶颈遗传瓶颈复制分离复制分离medical genetics department, whudr. luo daji 二、

8、二、mtdna的遗传学特征的遗传学特征1. mtdna具有半自主性具有半自主性2. mtdna的遗传密码与通用密码不同的遗传密码与通用密码不同3. mtdna为母系遗传为母系遗传4. mtdna在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离5. mtdna的杂质性与阈值效应的杂质性与阈值效应6. mtdna的突变率和进化率极高的突变率和进化率极高medical genetics department, whudr. luo daji 对对mtdna分子病分子病理学的研究证实理学的研究证实mtdna突变在许多疾病中存在，突变在许多疾病中存在，包括具有包括具有母系遗传

9、特征母系遗传特征的疾病，的疾病，中老年时发病中老年时发病的一些退化性疾病，甚的一些退化性疾病，甚至衰老本身。至衰老本身。第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病medical genetics department, whudr. luo daji 一、线粒体一、线粒体dna的突变类型的突变类型(一一) 碱基突变碱基突变也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有病有关，常见有leber遗传性视神经病遗传性视神经病(lhon) (mim 535000)和神经肌病。和神经肌病。1. 错义突变错义突变leber遗传性视神经病遗传性视神经病是被证

10、实的是被证实的第一种母系遗传第一种母系遗传的疾病的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。medical genetics department, whudr. luo daji leber遗传性视神经病遗传性视神经病medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whu

11、dr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics

12、department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji lh

13、on是以德国眼科医是以德国眼科医生生theodor leber的名字命的名字命名的，为一种急性或亚急性名的，为一种急性或亚急性发作的母系遗传病。男女病发作的母系遗传病。男女病人比例人比例5:1。11778ga导致编码导致编码nadh脱氢酶脱氢酶亚单位亚单位4(nd4)中中第第340位的位的arghis，从，从而而影响线粒体能量的产生影响线粒体能量的产生。leber遗传性视神经病遗传性视神经病(lhon)medical genetics department, whudr. luo daji 比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为且

14、所有生物合成基因突变都为trna突变，并与突变，并与线粒体肌病相关。主要有线粒体肌病相关。主要有merrf综合征综合征(癫痫伴癫痫伴碎红纤维病碎红纤维病) (mim 545000)。2. 蛋白质生物合成基因突变蛋白质生物合成基因突变一、线粒体一、线粒体dna的突变类型的突变类型(一一) 碱基突变碱基突变1. 错义突变错义突变medical genetics department, whudr. luo daji merrf综合征综合征merrf综合征是一种罕综合征是一种罕见的、杂质性的母系遗传病。见的、杂质性的母系遗传病。merrf综合征以综合征以进行性肌阵进行性肌阵挛挛、小脑共济失调小脑共济

15、失调和和肌无力肌无力为为特征。特征。典型为典型为8344bp处的突变，处的突变，即即mttk*merrf8344g，导，导致致trnalys改变，使蛋白质合改变，使蛋白质合成受阻。成受阻。medical genetics department, whudr. luo daji mtdna缺失突变引起绝大多数眼肌病缺失突变引起绝大多数眼肌病，这，这种缺失导致的疾病一般无家族史。种缺失导致的疾病一般无家族史。一、线粒体一、线粒体dna的突变类型的突变类型2. 蛋白质生物合成基因突变蛋白质生物合成基因突变(一一) 碱基突变碱基突变1. 错义突变错义突变(二二) 缺失、插入突变缺失、插入突变medic

16、al genetics department, whudr. luo daji 一、线粒体一、线粒体dna的突变类型的突变类型2. 蛋白质生物合成基因突变蛋白质生物合成基因突变(一一) 碱基突变碱基突变1. 错义突变错义突变(二二) 缺失、插入突变缺失、插入突变(三三) mtdna拷贝数目突变拷贝数目突变medical genetics department, whudr. luo daji 18 岁前，细胞活动旺盛，线粒体功能强，仅仅当岁前，细胞活动旺盛，线粒体功能强，仅仅当mtdna 突变率达到突变率达到95%以上时，线粒体产能才低于组织所以上时，线粒体产能才低于组织所需生物能的阈值，表现临床症状；需生物能的阈值，表现临床症状； 随着年龄增大，细胞活随着年龄增大，细胞活动趋于稳定并有所下降，线粒体供能降低，个体的动趋于稳定并有所下降，线粒体供能降低，个体的 mtdna 突变率在较低值时，线粒体产能逐渐接近组织和器官维持突变率在较低值时，线粒体产能逐渐接近