G蛋白偶联受体介导的信号通路

1、g蛋白偶联受体介导的信号通路14级药学院中药学黄小强 一、g蛋白 1.g蛋白定义 g蛋白简称：鸟苷酸结合蛋白；是指能与gtp或gdp结合，是（g蛋白偶联）受体与效应酶（酶或离子通道）之间的中介物质，是一种酶，在反应过程中与gtp结合故称为g蛋白。 g蛋白的两种构象：1.与gtp结合形成的活性构象；2.与gdp结合形成的无活性构象。 2、g蛋白的概论 g蛋白的发现与意义 rodbell(马丁罗德贝尔)等在20世纪70年代发现跨膜信号传道需要gtp的存在 1977年，gilman吉尔曼发现了g蛋白。 1981年，gilman纯化了g蛋白。 1994年，gilman和rodbell获医学和生物学诺贝

2、尔奖。g蛋白分类 g g蛋白在信号转导中主要有两类蛋白在信号转导中主要有两类: : 一类是与膜受体偶联的异三聚体蛋白，一般称之为经典一类是与膜受体偶联的异三聚体蛋白，一般称之为经典g g蛋白或大蛋白或大g g蛋白，它们有蛋白，它们有三个亚单位为组成，三个亚单位为组成，二聚体通过共价键结合结合于膜上起稳定二聚体通过共价键结合结合于膜上起稳定亚基的作用，亚基的作用，而而亚基本身具有亚基本身具有gtpgtp酶活性；酶活性； 另一类是存在于不同的细胞部位的小分子量另一类是存在于不同的细胞部位的小分子量g g蛋白蛋白 ，也称，也称为为“小小g g蛋白蛋白”，由一条肽链组成，由一条肽链组成， 所有g蛋白都

3、是膜蛋白g蛋白生物学功能 g蛋白均通过第二信使引起级联反应，产生生物效应。 激动剂与受体结合后，通过g蛋白，才能将信号传递到效应系统 其作用特点是在一个细胞库可与不同受体和不同的效应器，产生不同特定功能。g g蛋白异三聚体的分子结构蛋白异三聚体的分子结构三聚体g蛋白信号转导循环gtp的水解速度决定开关蛋白维持活性构象并向下游转导信号的时间小小g蛋白蛋白三聚体三聚体g蛋白蛋白功能位点功能位点（1 1）gtp/gdpgtp/gdp结合位点（结合位点（2 2）gtpasegtpase活性中心（活性中心（3 3）衔接蛋白结）衔接蛋白结合位点（合位点（4 4）下游信号转导蛋白结）下游信号转导蛋白结合位点

4、合位点（1）c端的gpcr结合位点；（2）n端的g二聚体结合位点；（二聚体结合位点；（3 3）gtp/gdpgtp/gdp结合位点；（结合位点；（4 4）下游信号）下游信号转导蛋白结合位点（转导蛋白结合位点（5 5）gtpasegtpase活活性中心性中心不同之处（1）三聚体g蛋白直接与受体结合；小g蛋白不直接与 受体结合，而是通过衔接蛋白 （2）游离g的gtpase活性很高；而小g蛋白的gtpase活性却很低，且受下列因子调控gep、gap、gdi调控因子 (1)鸟苷酸交换因子gef：促使小g蛋白释放gdp，结合gtp，是正调控因子；(2)gtpase激活蛋白gap:增强小g蛋白的gtp酶活

5、性，催化gtp水解为gdp，使小g蛋白失活，是负调控因子(3)鸟苷酸解离抑制因子gdi：抑制gtp的水解，维持小g蛋白的活性构象，是正调控因子。衔接蛋白 在信号转导途径中起连接作用的蛋白质。介导上游信号转导蛋白与下游信号转导蛋白结合，本身没有酶的活性二、g蛋白偶联受体介导的信号转导途径 什么是受体？ 受体受体(receptor)(receptor)是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别与结合生物活性分子（配体），进而引起靶细胞生物学别与结合生物活性分子（配体），进而引起靶细胞生物学效应的分子。效应的分子。 绝大部分受体为蛋白质，少数为绝大部分受体为蛋白质，少

6、数为糖脂糖脂。 能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体配体(ligand)(ligand)受体功能识别与结合产生相应的生物学效应信号转导受体的功能识别与结合识别与结合信号转导信号转导产生相应的产生相应的生物学效应生物学效应g蛋白偶联受体g g蛋白偶联受体蛋白偶联受体(g-protein coupled receptor, gpcr)(g-protein coupled receptor, gpcr)又称又称蛇型受体。蛇型受体。此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨

7、膜区、细胞内区三个区；胞内部分可以与一种能和外区、跨膜区、细胞内区三个区；胞内部分可以与一种能和gdpgdp或或gtpgtp结合的蛋白（结合的蛋白（g g蛋白）相互作用。蛋白）相互作用。g g蛋白偶联受体是一种与三聚体蛋白偶联受体是一种与三聚体g g蛋白偶联的细胞表蛋白偶联的细胞表面受体；为单体蛋白，面受体；为单体蛋白，gpcrgpcr的一级结构含七个跨膜的一级结构含七个跨膜区。区。信号转导途径 信号传递过程： 1、配体与受体结合 2、受体活化g蛋白 3、g蛋白激活或抑制细胞中的效应分子 4、效应分子改变细胞内信使的含量与分布 5、细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变细胞的代谢过程及基因表达

8、功能。camp与蛋白激酶a介导的信号转导 特征：camp浓度升高激活蛋白激酶a（pka），是激素调控细胞代谢或基因表达的主要途径。 基本过程：化学信号通过细胞膜受体激活gs型g蛋白，释放活性gsa.gtp。gsa.gtp激活锚定于细胞膜胞质面的腺苷酸环化酶（ac）。腺苷酸环化酶催化atp合成camp。camp变构激活细胞质基质pka。pka催化关键酶或功能蛋白磷酸化，产生细胞效应。 化学信号 gpcr gs ac camp pka 关键酶/功能蛋白 细胞效应ca离子与蛋白激酶c（pkc）、钙调蛋白依赖性蛋白激酶介导的信号传导 基本过程：化学信号通过细胞膜受体激活gq型g蛋白，释放gqa.gtp

9、。gqa.gtp激活锚定于细胞膜胞质面的磷脂酶c，催化水解细胞膜内层脂的pip2，产生dag和ip3。ip3扩散到内质网表面，与ip3门控ca离子通道结合，打开ca通道，使内质网腔ca离子流出，导致细胞质基质ca浓度急剧升高；ca离子与细胞质基质内游离的pkc结合，引导其向细胞膜胞质面转运，并与细胞膜内质层上的dag结合，彻底激活pkc。pkc催化下游转导蛋白磷酸化，进一步转导信号，最终产生效应。化学信号 gq 磷脂酶c ip3（+dag） ca2+通道 ca2 + ca2+-pkc ca2+-dag-pkc 关键酶或功能蛋白 细胞效应 g蛋白在医学方面的意义（g蛋白异常与疾病） gpcr介导的信号转导途径异常可见于心血管病、遗传病、肿瘤和传染病 霍乱毒素催化g蛋白的亚基失去gtp酶活性，导致对ac(腺苷酸环化酶)的持续激活，ac分解atp产生大量的camp(细胞第二信使)，使得细胞膜上的离子通道打开，大量的离子和水分都从细胞膜内流到细胞外，形成了大量的脱水症状补充 g蛋白按活性分类：兴奋性g蛋白(gs)、抑