NOAC抗凝的选择副本专家知识

1、l.cn.mkt.gm.06.2016.5718从真实世界数据看noac抗凝的选择1行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.5718血栓形成及血栓栓塞性疾病u肺栓塞肺栓塞在欧洲，每年引起500,000例死亡u下肢深静脉下肢深静脉血栓形成血栓形成 每12秒就有一例患者被诊断为dvt，骨科大手术是最常见的危险因素之一u肠系膜动肠系膜动/静脉静脉栓塞栓塞房颤患者急性肠系膜缺血的年发生率为0.14%，其中70%为致死性u缺血性卒中缺血性卒中/短暂性脑缺短暂性脑缺血发作血发作1520% 由房颤引起u不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛/心心肌梗死肌梗死每17秒就有人因此而丧生u外外周动脉血栓周动脉血栓9

2、0%的栓子来源于心脏，其中70%可能是合并有房颤jan menke, etc, am j cardiol 2010;105:5025102行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.57183. jackson sp, et al. nat med. 2011动脉血栓的组成尾部尾部红色血栓头部头部白色血栓3行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.5718动脉血栓和静脉血栓的治疗不同静脉血栓静脉血栓富富纤维纤维蛋白蛋白血栓血栓抗凝治抗凝治疗疗动脉血栓动脉血栓富血小板血栓富血小板血栓抗抗血小板治血小板治疗为疗为主主血栓形成血栓形成血流速度是影响血栓性质的重要因素4行业精制l.cn.mk

3、t.gm.06.2016.5718凝血机制图5行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.5718各种抗凝药物作用靶点6行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.5718动脉抗栓的机制抗凝药和抗血小板药机制互补 血小板+胶原白色血栓局部血流高浓度凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白红色血栓网络血细胞adptxa2更多血小板粘附、聚集（白色血栓）gp b/a凝血酶原xa因子2. furie b,et al. n engl j med 20083. jackson sp, et al. nat med. 2011asa氯吡格雷等噻吩吡啶类噻吩吡啶类gpiib/iiia抑制剂抑制剂利伐沙班利伐沙班阿哌

4、沙班 依度沙班7行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.571878 岁的老年女性l病史 高血压 冠心病 无心力衰竭，lvef 66% 二尖瓣反流（2/4级）；三尖瓣反流（2/4级）l目前状况 房颤合并冠心病 心悸，无心衰体征 血压 124/84 mmhgl 实验室检查：hb 12.6 g/dl；肌酐 1.45 mg/dl； 肌酐清除率 56 ml/minl 维拉帕米 (verapamil sr 120 mg qd)l 拟行电复律治疗l如何选择抗凝药物预防卒中?8行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.5718cha2ds2-vasc 取代 chads2camm aj, et

5、al. europace 2010;12:13601420; eur heart j 2012;33:27192747.lip g, et al. chest 2010;137:263272.*心肌梗死病史，外周动脉疾病，主动脉斑块危险因素积分充血性心力衰竭/左室功能不全1高血压1年龄 75岁2糖尿病1卒中/tia/血栓栓塞2血管疾病*1年龄 6574 岁1性别（如：女性）1最大积分9总积分% 风险00.7812.0123.7135.9249.27515.26619.74721.50822.38年度血栓栓塞风险tia：短暂脑缺血发作9行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.5718出血

6、风险：has-bled评分pisters r, et al. chest 2010;138:10931100.lip gyh, et al. jacc 2011;57:173180.january ct, et al. circulation 2014.inr：国际标准化比值*未控制高血压，收缩压 160 mmhg 高出血风险 (积分 3)，需要严密观察和随访， 但并不表明不能使用口服抗凝药危险因素积分h高血压*1a肾功能及肝功能异常（各 1 分）1 或 2s卒中1b出血1linr 值不稳定1e高龄（年龄 65岁 ）1d药物或饮酒（各 1 分）1或2最大积分9总积分大出血01.1311.022

7、1.8833.7448.70512.50年风险/ 100人 /年10行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.571878 岁的老年女性l如何选择抗凝药物预防卒中?cha2ds2-vasc = 5（女性，年龄2，高血压，冠心病）出血风险出血风险 = 2（年龄65岁，肾功能异常）11行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.5718讨论 选择哪种口服抗凝药物：noac 或 vka？noac：非 vka 口服抗凝药物；vka：维生素 k 抗结剂 (华法林)12行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.5718华法林：诸多局限性使其临床应用受到限制存在出血风险（尤其是颅内出血）治疗

8、窗窄，需频繁监测inr一般控制在2.03.0之间，需根据患者疾病状态不定期监测需调整剂量根据患者疾病状态及inr值，不定期调整较多药物相互作用临床常用的心血管系统药物，中枢神经系统药物，抗感染药物，消炎镇痛药物，免疫系统药物，胃肠道系统药物等均有相互作用较多食物相互作用常见的绿色蔬菜，茶叶，大豆油，海藻类食物，蛋黄等均有相互作用 依从性差kakkar ak, et al. plos one 2013;8:e63479.中华心血管病杂志编辑委员会.中华全科医学杂志,2013,12(10):783-787.13行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.5718 noac 和 af 卒中预防

9、ruff ct, et al. lancet.2014;383:955962.益处主要源于出血性卒中的大幅减少 四种noac新药 vs.华法林，72,000 例患者倾向于 noac倾向于 warfarin有效性缺血性卒中出血性卒中心肌梗死全因死亡率安全性颅内出血胃肠出血14行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.57182012 esc 指南推荐使用抗凝药物治疗实线=最好的选择;虚线=替代方案camm aj, et al. eur heart j 2012;33:27192747.房颤瓣膜性房颤 2873330既往卒中既往卒中/短短暂暂性性脑脑缺血缺血552019既往心衰史既往心衰史6

10、33235noacs临床研究chads223-60-122行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.5718专家建议针对不同特征患者选择合适的noacacs：急性冠脉综合征；cad：冠状动脉疾病； gi：肠胃；mi：心肌梗塞1. savelieva i & camm aj. clin cardiol 2014;37:3247.；2. verheugt fw, et al. lancet. 2015 jul 18;386(9990):303-10.特征考虑建议服用的 noac高卒中风险，低出血风险降低缺血性卒中效果最好的药物/剂量达比加群 150 mg既往卒中史（二级预防）使用经最佳验证的

11、药物或最大限度减少再次卒中的药物利伐沙班阿哌沙班合并肾脏损害依赖肾脏清除少的药物利伐沙班阿哌沙班cad，既往mi病史，或高危acs/mi 风险对 acs 效果较好的药物利伐沙班合并冠状动脉疾病唯一降低acs死亡率的noac利伐沙班gi 不适/失调无报告 gi 并发症的药物/剂量利伐沙班阿哌沙班既往有gi 出血，或目前存在高危gi出血风险gi 报告出血发生率最低的药剂阿哌沙班拟行电复律唯一与华法林对比有前瞻性研究的noac利伐沙班患者意愿每日一次利伐沙班依度沙班23行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.5718noacs与肾功能1.00.01.02.03.04.05.

12、06.07.0normal functionmildmoderateseverenormal functionmildmoderatesevereauc 比值比值 vs 肾功能肾功能利伐沙班利伐沙班(33% 经肾脏清除*)1达比加群达比加群(85%经肾脏清除)2statuscrcl (ml/min)normal80mild5079moderate3049severe1529与健康对照组相比评估auc血浆浓度clin pharmacokinet 2010;49:259-68; br j clin pharmacol 2010;70:703-712; drug metab di

13、spos 2013;41:906-91524行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.571878 岁的老年女性l病史 高血压 冠心病 无心力衰竭，lvef 66% 二尖瓣反流（ 2/4级）；三尖瓣反流（ 2/4级）l目前状况 房颤合并冠心病 心悸，无心衰体征 血压 124/84 mmhgl 实验室检查：hb 12.6 g/dl；肌酐 1.45 mg/dl； 肌酐清除率 56 ml/minl 维拉帕米 (verapamil sr 120 mg qd)l 拟行电复律l如何选择抗凝药物预防卒中?cha2ds2-vasc = 5（女性，年龄2，高血压，冠心病）出血风险出血风险 = 2（年龄65

14、岁，肾功能异常）25行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.5718专家建议针对不同特征患者选择合适的noacacs：急性冠脉综合征；cad：冠状动脉疾病； gi：肠胃；mi：心肌梗塞1. savelieva i & camm aj. clin cardiol 2014;37:3247.；2. verheugt fw, et al. lancet. 2015 jul 18;386(9990):303-10.特征考虑建议服用的 noac高卒中风险，低出血风险降低缺血性卒中效果最好的药物/剂量达比加群 150 mg既往卒中史（二级预防）使用经最佳验证的药物或最大限度减少再次卒中的药物利伐沙

15、班阿哌沙班合并肾脏损害依赖肾脏清除少的药物利伐沙班阿哌沙班cad，既往mi病史，或高危acs/mi 风险对 acs 效果较好的药物利伐沙班合并冠状动脉疾病唯一降低acs死亡率的noac利伐沙班gi 不适/失调无报告 gi 并发症的药物/剂量利伐沙班阿哌沙班既往有gi 出血，或目前存在高危gi出血风险gi 报告出血发生率最低的药剂阿哌沙班拟行电复律唯一与华法林对比有前瞻性研究的noac利伐沙班患者意愿每日一次利伐沙班依度沙班26行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.5718xantus，目的和设计u收集使用利伐沙班治疗的nvaf患者真实临床中所发生的不良事件数据，以确定其用于常规临床实

16、践各种患者中的安全性u主要终点：大出血(isth定义)、全因死亡、任何其他不良事件人群：成人nvaf患者，接受利伐沙班，用于卒中及非中枢神经系统(cns) se 的预防，并已签署知情同意书利伐沙班治疗的时长和剂量由医生决定首次随访、出院(如可行)和每3个月收集数据*1年末次随访1年时#前瞻性、单组、观察性、非干预iv期研究参与国家包括：比利时、加拿大、捷克共和国、丹麦、法国、德国、匈牙利、爱尔兰、以色列、摩尔多瓦、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、俄罗斯、斯洛伐克、斯洛文尼亚、瑞典、乌克兰、英国eur heart j. 2016 ; 37: 1145-53.利伐沙班在欧洲真实世界的证据27行业精制l.

17、cn.mkt.gm.06.2016.5718rocket-af(利伐沙班利伐沙班)re-ly(达比加群达比加群)aristotle(阿哌沙班阿哌沙班)xantus(利伐沙班利伐沙班)# 随机随机14,26418,11318,2016,784年年龄龄， ，岁岁73 65-7872 970 63-7671.5 10chads2 287333029既往卒中既往卒中55201919# 结结果果(事件率事件率/100 年年) 110 150卒中卒中/系系统统性性栓塞性性栓塞 (%)1.7 1.53 1.111.270.8颅颅内出血内出血 (%)0.5 0.23 0.300.330.4消化道出血消化道出血

18、(%)2.0 1.12 1.510.760.83029chads223-60-141xantus研究结果eur heart j. 2016 ; 37: 1145-53.28行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.5718利伐沙班在美洲真实世界的证据：revisit-us研究入组患者（匹配队列）的特征参数利伐沙班（n=11,411）7,715 患者年华法林（n=11,411）6,271 患者年年龄，岁，均值（sd）70.70（10.99） 70.72（11.35）男性，%53.653.9chads2评分，均值（sd） 1.92（1.08）1.94（1.08）cha2ds2-vasc评分，

19、均值（sd）3.46（1.37）3.48（1.35）has-bled评分，均值（sd）1.62（0.69）1.62（0.71）符合入选标准，新近开始使用利伐沙班或华法林治疗的患者n=38,831利伐沙班n=12,748华法林n=26,083根据患者的特征，采用倾向积分匹配法进行匹配，共纳入11,411例服用华法林和11,411例服用利伐沙班的患者coleman, et al. european cardiac arrhythmia society 2016口头报告29行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.5718 与华法林相比，利伐沙班： ich显著减少47% 缺血性脑卒中减少29%

20、，未达统计学差异 ich和缺血性脑卒中的复合终点显著减少39%revisit us 利伐沙班较华法林显著减少复合终点coleman, et al. european cardiac arrhythmia society 2016口头报告利伐沙班利伐沙班华法林华法林hr（95% ci）利伐沙班利伐沙班vs.华法林华法林hr（95% ci）利伐沙班利伐沙班vs.华法林华法林发生发生率率 （%/年）年）发生发生率率（%/年）年）ich0.490.960.53（0.350.79）*缺血性脑卒中缺血性脑卒中0.540.830.71（0.471.07）复合复合0.951.60.61（0.450.82）*利

21、伐沙班更优华法林更优*p 2872934既往卒中既往卒中551923# 结结果果 (事件事件/100)年年)卒中卒中/系系统统性性栓性性栓塞塞 (%)ich9消化道出血消化道出血2.00.80.01利伐沙班在日本的真实世界证据journal of stroke and cerebrovascular diseases 2014; 23: 2520-631行业精制l.cn.mkt.gm.06.2016.5718药物间的相互作用bcrp: 乳腺癌耐药蛋白； gi：肠胃； p-gp:p-糖蛋白heidbuchel h 等人eur heart j 2013;34:2

22、0942106; europace 2013;15:625651.达比加群达比加群阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班*利伐沙班利伐沙班阿托伐他汀阿托伐他汀p-gp/cyp3a4 抑制抑制+18%无反应无反应无反应无反应地高辛地高辛p-gp 竞争竞争无反应无反应无反应无反应无反应无反应无反应无反应维拉帕米维拉帕米p-gp 竞争，竞争，弱弱cyp3a4 抑制抑制剂剂+12180% （同时减少（同时减少剂量和次数）剂量和次数）+ 53% （缓释）（缓释） （减少一半剂量）（减少一半剂量）轻微影响轻微影响（crcl 15-50 ml/min时需注意）时需注意）地尔硫卓地尔硫卓p-gp 竞争竞争，弱弱cyp3a4 抑制抑制剂剂无反应无反应+40%轻微影响轻微影响（crcl 15-50 ml/min时需注意）时需注意）奎尼丁奎尼丁p-gp 竞争竞争+50%+80% （减少一半剂量）（减少一半剂量）+50%胺碘酮胺碘酮p-gp 竞争竞争+1260%+53%轻微影响轻微影响（crcl 15-50