环内酯类林可霉素类及多酞类抗生素

1、 大环内酯类、林可霉素类大环内酯类、林可霉素类 及多肽类抗生素及多肽类抗生素药理学教研室药理学教研室 海广范海广内容与目标一 了解大环内酯类抗生素抗菌谱；二 熟悉林可霉素类及万古霉素临床应用 与不良反应；三 掌握大环内酯类抗生素代表药物、临 床应用以及主要不良反应是一类具有是一类具有1416元大环内酯基本化学结构元大环内酯基本化学结构的抗生素的抗生素一一. 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 14元环大环内酯类元环大环内酯类 天然：红霉素天然：红霉素 半合成：克拉霉素，罗红霉素半合成：克拉霉素，罗红霉素15元环大环内酯类元环大环内酯类 半合成：半合成： 阿奇霉素阿奇霉

2、素16元环大环内酯类元环大环内酯类 天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙 霉素霉素 半合成：罗他霉素半合成：罗他霉素分类分类g+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等g+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等g-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等螺旋体螺旋体放线菌放线菌某些某些g-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等军团菌军团菌首选首选支原体、衣原体、立克次体支原体、衣原体、立克次体厌氧菌厌氧菌抗菌作用抗菌作用与青霉素相似而略广与青霉素相似而略广相似：相似：略广：略广：2.

3、 抗菌机理：抗菌机理： 抑制菌体核蛋白体抑制菌体核蛋白体 50 s 亚基，抑制蛋白质合成。亚基，抑制蛋白质合成。克拉霉素破坏支原体胞壁层，影响胞浆膜完整，克拉霉素破坏支原体胞壁层，影响胞浆膜完整，产生溶菌作用产生溶菌作用治疗军团菌、支原体及衣原体治疗军团菌、支原体及衣原体细胞内感染基础细胞内感染基础氨基糖苷类氨基糖苷类：与：与30s30s亚基结合，影响蛋白质合成全亚基结合，影响蛋白质合成全过程过程四环素类四环素类：与：与30s30s亚基结合，阻碍肽链形成亚基结合，阻碍肽链形成氯霉素、大环内酯类和林可霉素氯霉素、大环内酯类和林可霉素：与：与50s50s亚基结合，亚基结合，阻止肽链形成和延长阻止肽

4、链形成和延长产生各种灭活酶：产生各种灭活酶：包括酯酶、磷酰化酶、葡葡糖苷酶、乙包括酯酶、磷酰化酶、葡葡糖苷酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，加速抗生素灭活酰转移酶和核苷转移酶，加速抗生素灭活改变靶位：改变靶位：与抗生素结合的核蛋白体结合部位构型改变，与抗生素结合的核蛋白体结合部位构型改变， 例如核糖体与药物结合部位甲基化，与抗生素亲和力下降例如核糖体与药物结合部位甲基化，与抗生素亲和力下降摄入减少：摄入减少：膜成分改变或出现新的成分膜成分改变或出现新的成分主动外排机制增强：主动外排机制增强：药物外排增多药物外排增多3.耐药机制耐药机制4.药代动力学特点药代动力学特点天然大环内酯类药代动力学特点：天然

5、大环内酯类药代动力学特点：碱性抗生素，不耐酸，服用其肠衣片或酯化物碱性抗生素，不耐酸，服用其肠衣片或酯化物血中药物浓度低，组织中浓度相对较高血中药物浓度低，组织中浓度相对较高分布较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁分布较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高，经胆汁排泄中浓度最高，经胆汁排泄, ,小部分经过肾脏排泄小部分经过肾脏排泄血浆血浆t t1/21/2不够长，多在不够长，多在2 h2 h内内治疗尿路感染常需碱化尿液治疗尿路感染常需碱化尿液半合成大环内酯类药代动力学特点：半合成大环内酯类药代动力学特点：对胃酸稳定，口服生物利用度高对胃酸稳定，口服生物利用度高血液、体液及组织细

6、胞内药物浓度高，（罗红血液、体液及组织细胞内药物浓度高，（罗红霉素血药浓度最高）霉素血药浓度最高） 血浆血浆t t1/21/2长（阿奇霉素长（阿奇霉素t t1/21/2可达可达48 h48 h）治疗尿路感染不必碱化尿液治疗尿路感染不必碱化尿液5. 主要用于：主要用于： （1）耐青霉素的金葡菌感染及对青霉素过）耐青霉素的金葡菌感染及对青霉素过 敏者，可作为青霉素的代用品。敏者，可作为青霉素的代用品。 （2）其它敏感菌引起的感染。）其它敏感菌引起的感染。 红霉素（红霉素（erythromycin)一一. 抗菌作用抗菌作用 1. 对对g+菌作用强菌作用强（金葡菌，肺炎球菌，链球菌，（金葡菌，肺炎球菌

7、，链球菌， 白喉杆菌），但不及青霉素白喉杆菌），但不及青霉素g 。 2. 对某些对某些g-菌有较好抗菌作用：菌有较好抗菌作用： 脑膜炎球菌，淋球菌，流感杆菌，布氏杆菌，脑膜炎球菌，淋球菌，流感杆菌，布氏杆菌，百日咳杆菌，百日咳杆菌，军团菌军团菌。 3. 对对肺炎支原体，立克次体，衣原体，螺旋体肺炎支原体，立克次体，衣原体，螺旋体 有抑制作用。有抑制作用。 4. 对肠道阴性杆菌不敏感对肠道阴性杆菌不敏感二二. 体内过程体内过程 1. 不耐酸，易被胃酸破坏，常制成肠溶片和依不耐酸，易被胃酸破坏，常制成肠溶片和依 托红霉素。托红霉素。 2. 体内分布广：体内分布广： 如扁桃体、唾液、胆汁、乳汁、胸水

8、、腹水、如扁桃体、唾液、胆汁、乳汁、胸水、腹水、 前列腺、精液等可达有效抗菌浓度。前列腺、精液等可达有效抗菌浓度。 脑脊液浓度较低。脑脊液浓度较低。 三三. 临床应用临床应用 1. 主要用于对青霉素耐药的金葡菌感染及对主要用于对青霉素耐药的金葡菌感染及对 青霉素过敏的病人。青霉素过敏的病人。 2. 敏感菌引起的各种感染敏感菌引起的各种感染首选首选用于军团病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙用于军团病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎，妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体败血症或肠炎，妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一

9、线药感染的一线药 四四. 不良反应不良反应 1. 主要不良反应是消化道反应。主要不良反应是消化道反应。 2. 另外注意肝损害，但停药后可恢复。另外注意肝损害，但停药后可恢复。 3. 口服引起伪膜性肠炎；高浓度乳糖酸盐静滴可口服引起伪膜性肠炎；高浓度乳糖酸盐静滴可 发生发生 血栓性静脉炎，应用血栓性静脉炎，应用5葡萄糖溶液稀释葡萄糖溶液稀释 后缓慢静脉滴注（后缓慢静脉滴注（不可以用盐溶液稀释不可以用盐溶液稀释，否则，否则 易析出结晶）。易析出结晶）。 阿奇霉素阿奇霉素（azithromycin）1. 抗菌谱比红霉素广，增加了对革兰阴性抗菌谱比红霉素广，增加了对革兰阴性 菌抗菌作用，对革兰阴性菌抗

10、菌作用明菌抗菌作用，对革兰阴性菌抗菌作用明显强于红霉素。显强于红霉素。对肺炎支原体的作用是对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的大环内酯类中最强的2. 口服易吸收，体内分布广，细胞内浓度口服易吸收，体内分布广，细胞内浓度明显高于血药浓度。明显高于血药浓度。3. 血浆半衰期是大环内酯类中最长者血浆半衰期是大环内酯类中最长者（3548h），每日给药一次即可。），每日给药一次即可。4. 不良反应轻。不良反应轻。 克拉霉素克拉霉素(clarithyomycin) 又称甲红霉素又称甲红霉素 1. 抗菌作用明显强于红霉素，抗菌作用明显强于红霉素， 2. 耐酸，口服易吸收，但生物利用度不高，因耐酸，口服易吸

11、收，但生物利用度不高，因 首过消除明显。首过消除明显。 体内分布广，组织中药物浓度高于血药度。体内分布广，组织中药物浓度高于血药度。 3. 不良反应发生率低不良反应发生率低小小 结结1.1.大环内酯类抗生素的分类：大环内酯类抗生素的分类：14161416（天然和半合成）（天然和半合成）2.2.抗菌作用机制：抗菌作用机制：50s50s亚基亚基3.3.耐药机制：灭活酶，靶位结构改变，摄入少排出多耐药机制：灭活酶，靶位结构改变，摄入少排出多4.4.抗菌谱：与青霉素相似而略广抗菌谱：与青霉素相似而略广5.5.首选用药：白军支沙湾首选用药：白军支沙湾6.6.代表药物：红霉素，克拉霉素和阿奇霉素，代表药物

12、：红霉素，克拉霉素和阿奇霉素， 阿齐霉素作用最强阿齐霉素作用最强 二二. 林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素 林可霉素（林可霉素（lincomycin, 洁霉素）洁霉素） 克林霉素（克林霉素（clindamycin,氯洁霉素）氯洁霉素）1. 抗菌谱与红霉素相似抗菌谱与红霉素相似 （1）对）对g+菌作用强，对菌作用强，对g-菌作用差。菌作用差。 （2）最主要特点是对各类厌氧菌有强大抗菌作用。最主要特点是对各类厌氧菌有强大抗菌作用。 （3）克林霉素比林可霉素抗菌作用强（）克林霉素比林可霉素抗菌作用强（4 8倍）倍）2. 抗菌机制两药相似抗菌机制两药相似 与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体 50s 亚基相结

13、合亚基相结合，抑制蛋白质合，抑制蛋白质合 成。两药与红霉素、氯霉素均作用于核蛋白体成。两药与红霉素、氯霉素均作用于核蛋白体 50s 亚基，可发生相互竞争核蛋白体结合部位，亚基，可发生相互竞争核蛋白体结合部位， 而红霉素、氯霉素亲和力大，而红霉素、氯霉素亲和力大，故不宜与红霉素、故不宜与红霉素、 氯霉素合用，氯霉素合用，以免发生拮抗作用。以免发生拮抗作用。3. 体内过程：体内过程： （1）克林霉素口服吸收比林可霉素）克林霉素口服吸收比林可霉素 好，并且好，并且 不受食物影响。不受食物影响。（2）体内分布广，）体内分布广，突出特点是在骨组织中浓度突出特点是在骨组织中浓度 高。高。另外可透过胎盘屏障

14、，乳汁中有较高另外可透过胎盘屏障，乳汁中有较高 浓度。浓度。（3）脑脊液浓度低，但在脑膜炎时克林霉素渗）脑脊液浓度低，但在脑膜炎时克林霉素渗 入脑脊液为血药浓度的入脑脊液为血药浓度的40% 。4. 主要用于：主要用于： （1）对青霉素过敏的金葡菌感染者，尤其是）对青霉素过敏的金葡菌感染者，尤其是 由由金葡菌引起的骨髓炎为首选金葡菌引起的骨髓炎为首选。 （2）厌氧菌、包括脆弱类杆菌、产气夹膜梭）厌氧菌、包括脆弱类杆菌、产气夹膜梭 菌、放线杆菌引起的口腔、腹腔和妇科菌、放线杆菌引起的口腔、腹腔和妇科 感染。感染。 （3）需氧革兰阳性菌引起的呼吸道、骨及软）需氧革兰阳性菌引起的呼吸道、骨及软 组织、

15、胆道感染等。组织、胆道感染等。 5. 不良反应：不良反应： 注意假膜性肠炎，注意假膜性肠炎，这与难辩梭状芽孢杆菌大量这与难辩梭状芽孢杆菌大量 繁殖和产生外毒素有关。繁殖和产生外毒素有关。 小结小结 （1）林可霉素和克林霉素对革兰阳性菌抗）林可霉素和克林霉素对革兰阳性菌抗 菌作用强，突出特点对厌氧菌抗菌作菌作用强，突出特点对厌氧菌抗菌作 用强。用强。 （2）两药可渗入）两药可渗入骨骨和其它组织，和其它组织，常用于骨常用于骨 关节感染。关节感染。 （3）克林霉素比林可霉素抗菌作用强，口）克林霉素比林可霉素抗菌作用强，口 服吸收好，毒性较小。服吸收好，毒性较小。 （3）不良反应一般较轻，但注意）不良

16、反应一般较轻，但注意假膜性肠假膜性肠 炎炎发生。发生。 三三. 多肽类抗生素多肽类抗生素 一一. 万古霉素及去甲万古霉素（速效杀菌剂）万古霉素及去甲万古霉素（速效杀菌剂）1. 两药化构相似，去甲万古霉素比万古霉素抗菌作两药化构相似，去甲万古霉素比万古霉素抗菌作 用稍强。用稍强。2.机制：与细胞壁前体肽聚糖结合阻断细胞壁合成机制：与细胞壁前体肽聚糖结合阻断细胞壁合成3. 对对g+菌有强大杀灭作用，菌有强大杀灭作用，尤其是：尤其是： mrsa（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌） mrse（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）（耐甲氧西林表皮葡萄球菌） 作用机制阻碍作用机制阻碍细菌细胞壁细菌

17、细胞壁合成。合成。4. 临床上常用静脉给药，因为口服不吸收，肌注可临床上常用静脉给药，因为口服不吸收，肌注可致组织坏死。致组织坏死。4. 主要用于主要用于 （1）严重革兰阳性菌感染，尤其是：）严重革兰阳性菌感染，尤其是： mrsa、mrse和肠球菌引起的感染。和肠球菌引起的感染。 （2）对）对-内酰胺类抗生素过敏者的严重感染。内酰胺类抗生素过敏者的严重感染。 （3）假膜性肠炎）假膜性肠炎 假膜性肠炎主要由肠道难辩梭菌大量繁殖和假膜性肠炎主要由肠道难辩梭菌大量繁殖和 产生外毒素引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈产生外毒素引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈 腹泻，引起失水或休克等症状，有死亡险。腹泻，引起失水

18、或休克等症状，有死亡险。5. 不良反应不良反应 （1）耳毒性，避免合用耳毒性药物。）耳毒性，避免合用耳毒性药物。 （2）肾毒性。）肾毒性。 （3）过敏反应：红人综合征（）过敏反应：红人综合征（万古霉素万古霉素）快速静注万古霉素时，出现极度快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状，称过速和低血压等特征性症状，称为为“红人综合症红人综合症” 小结小结1.机制：抑制细胞壁形成机制：抑制细胞壁形成2.用药途径：用药途径：iv3. 对对g+菌有强大杀灭作用，尤其是：菌有强大杀灭作用，尤其是：mrsa 和和mrse。4. 主要用于主要用于

19、 （1）革兰阳性菌严重感染，特别是）革兰阳性菌严重感染，特别是mrsa、 mrse和肠球菌引起的感染和肠球菌引起的感染 （2）假膜性肠炎。）假膜性肠炎。 3. 毒性较大毒性较大耳毒性和肾毒性。耳毒性和肾毒性。多粘菌素多粘菌素b（polymyxin b）多粘菌素多粘菌素e（polymyxin e） 1. 仅对仅对g-杆菌作用强大，尤其杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌，绿脓杆菌，为窄谱为窄谱杀菌剂；杀菌剂； 2. 抗菌机理：增加抗菌机理：增加胞浆膜胞浆膜的通透性；的通透性； 3. 少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染的败少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染的败 血症、泌尿道和烧伤创面感染；血症、泌尿道和

20、烧伤创面感染； 4. 毒性大：毒性大：肾毒性：肾毒性：如蛋白尿、管型尿如蛋白尿、管型尿 主要不良反应主要不良反应神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎 变态反应：如皮疹、瘙痒、药热变态反应：如皮疹、瘙痒、药热 其他：其他： 如肝毒性如肝毒性多粘菌素类多粘菌素类 1.1.红霉素在红霉素在胆汁胆汁中浓度最高中浓度最高, ,主要经主要经胆汁胆汁排泄排泄 2.2.红霉素抗菌谱的特点：红霉素抗菌谱的特点：与青霉素相似而略广与青霉素相似而略广“广广”在对在对某些某些g-g-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌次体、厌氧菌有效有效 3.3