乳腺癌综合治疗现状

1、乳腺癌诊治现状乳腺癌诊治现状上海长海医院肿瘤科上海长海医院肿瘤科 王雅杰王雅杰 乳腺癌是女性中常见的恶乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，全球每年约有性肿瘤，全球每年约有120120万妇万妇女患乳腺癌，女患乳腺癌，5050万人死于乳腺万人死于乳腺癌。我国虽属乳腺癌低发地区，癌。我国虽属乳腺癌低发地区，但随着生活水平的提高和家庭但随着生活水平的提高和家庭人口的简单化，近几年有明显人口的简单化，近几年有明显上升的趋势。上升的趋势。流行特点地区性地区性 全球范围，北美、北欧是全球范围，北美、北欧是乳腺癌的高发地区，亚、非及乳腺癌的高发地区，亚、非及拉美地区是发病率较低的地区。拉美地区是发病率较低的地区。在

2、国内，沿海大城市的发病率在国内，沿海大城市的发病率及死亡率高于内陆地区。及死亡率高于内陆地区。人群分布人群分布本病的绝大多数是女性，男性本病的绝大多数是女性，男性乳腺癌仅占乳腺癌的乳腺癌仅占乳腺癌的1 1左右。左右。年龄分布年龄分布3030岁内少见，岁内少见，45455050岁的发病岁的发病率较高，绝经后发病率继续上率较高，绝经后发病率继续上升，到升，到7070岁达到最高峰。岁达到最高峰。病因因素 1. 1. 初潮年龄初潮年龄2. 2. 绝经年龄绝经年龄3. 3. 周期间隔周期间隔4. 4. 初产年龄初产年龄5. 5. 哺乳哺乳家族聚集性家族聚集性 家属一级亲属中有乳腺癌家属一级亲属中有乳腺癌

3、者，其发生乳腺癌的危险性者，其发生乳腺癌的危险性较正常人群高较正常人群高2 23 3倍，危险倍，危险性又与家属成员中乳腺癌发性又与家属成员中乳腺癌发生年龄及是否患双侧乳腺癌生年龄及是否患双侧乳腺癌有关。有关。乳腺癌患者易感基因乳腺癌患者易感基因 brca1brca1和和brca2brca2 调节细胞生长、分化调节细胞生长、分化 显性相关突变频率显性相关突变频率0.33%,(5%)0.33%,(5%)与与25%25%乳腺癌患者联锁乳腺癌患者联锁女性女性brca1brca1突变携带者突变携带者: :87%87%终身危险度终身危险度: :20%,4020%,40岁岁; 51%,50; 51%,50岁

4、岁; 87%,70; 87%,70岁岁乳腺良性疾病乳腺良性疾病 尚无证据证明，乳腺良性病变是尚无证据证明，乳腺良性病变是癌前病变，良性病变中乳腺癌发病率癌前病变，良性病变中乳腺癌发病率高可能因良性病变增加致癌物质的易高可能因良性病变增加致癌物质的易感性；也可能二者有共同的危险因素。感性；也可能二者有共同的危险因素。 kodlinkodlin报告报告29002900例病理证实的腺例病理证实的腺纤维瘤的妇女，随访发现患乳腺癌的纤维瘤的妇女，随访发现患乳腺癌的危险性增加危险性增加6 6倍。倍。激素替代疗法激素替代疗法 美国绝经期妇女约20应用激素替代疗法。2001年的总费用为20.75亿美金。 美国

5、国立癌症研究所（nci）对46355名绝经后的妇女进行了跟踪随访发现：应用雌激素替代治疗的前几年患乳癌的危险性每年增加1，雌孕激素联合应用的危险率为8，治疗3年后其患乳癌的危险率将达24以上。饮食及肥胖饮食及肥胖乳腺癌的发病率及死亡率与乳腺癌的发病率及死亡率与人均消耗脂肪量有较强的相人均消耗脂肪量有较强的相关。可能与脂肪组织分泌的关。可能与脂肪组织分泌的雄烯二酮转变为雌酮有关。雄烯二酮转变为雌酮有关。乳腺癌的诊断手段乳腺癌的诊断手段 普查和自查 影像学 生物学 病理学普查和自查普查和自查 1960年new york 乳癌普查小组对30000名正常妇女进行了乳腺钼靶x片普查，并持续10年随访，结

6、果： 50岁组死亡率下降了30，转移率减少了1/3（比正常人群早诊断2年）。50岁组无统计学意义。 高道利等96年报道：对30万上海纺织系统妇女进行乳腺自查的随机研究，也显示50岁以上人群的干预组早期乳癌的检出率明显高于对照组。 2001年加拿大医学会会报报告了加拿大研究人员对7项有关乳腺自查的国际性研究结果进行评估，并没有发现乳腺自查的明显好处。影像学检查影像学检查 钼靶x片 b超 mri pet ect右乳浸右乳浸润性导润性导管癌有管癌有大量钙大量钙化化乳腺癌生物学检测乳腺癌生物学检测 肿瘤标志物肿瘤标志物定义定义: :肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞 合成

7、释放或宿主对癌细胞反应性物质合成释放或宿主对癌细胞反应性物质。两类两类:1:1、肿瘤所产生特异性物质，特异性标志物。肿瘤所产生特异性物质，特异性标志物。 2 2、组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时，、组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时， 含量有较大的变化，称肿瘤辅助标志物。含量有较大的变化，称肿瘤辅助标志物。理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物(tm)(tm)：特异性强、敏感性好特异性强、敏感性好乳腺癌常用生物学指标乳腺癌常用生物学指标 cathepsin-dcathepsin-d ca ca1515-3-3 cerbb-2 cerbb-2 er er pr pr 三、乳腺癌检测发展趋势三、乳腺癌

8、检测发展趋势( (一一) )基因芯片技术筛选新的诊断基因基因芯片技术筛选新的诊断基因genechipgenechip：巨大数量寡核苷酸探针或巨大数量寡核苷酸探针或 cdnacdna探针固定在一块面积探针固定在一块面积 很小的基板上组成一个高很小的基板上组成一个高 密、二维阵列密、二维阵列(array)(array)所所得得 乳腺癌是一种以局部表现为主的乳腺癌是一种以局部表现为主的全身系统性疾病全身系统性疾病 受体内多种因素的影响受体内多种因素的影响 其治疗应包括全身和局部两部分其治疗应包括全身和局部两部分 局部治疗的过分扩大并不能进一局部治疗的过分扩大并不能进一步改善治疗效果步改善治疗效果外科

9、治疗外科治疗 20世纪初期出现了增加清扫内乳淋巴结的扩世纪初期出现了增加清扫内乳淋巴结的扩大根治术大根治术 50年代由于对乳腺癌认识的改变出现了改良年代由于对乳腺癌认识的改变出现了改良根治术根治术 70年代后放疗和化疗的长足进步使保留乳房年代后放疗和化疗的长足进步使保留乳房而又根治乳腺癌的保乳手术进入临床而又根治乳腺癌的保乳手术进入临床 90年代又引进前哨淋巴结活检概念年代又引进前哨淋巴结活检概念保乳治疗保乳治疗 适应症：肿瘤3cm 非乳晕区 dcist2 部位： 锁骨上区 内乳淋巴结 乳房 胸壁乳腺癌化疗治疗 化疗的基础理论：乳腺癌是全身性疾病的局部 表现，易早期出现转移。 目的： 减低远处

10、转移率 适应症： 1cm肿瘤 方式 ： 新辅助 辅助 姑息乳腺癌化疗的进展乳腺癌化疗的进展 1970s 在蒽环类应用前 cmf、cmfvp 1980s 蒽环类 ac、fac、fec 序贯或交替使用 1990s 紫杉醇类 at、tp 2000s 生物反应调解剂 单用或与化疗联合术前诱导化疗 降期：通过术前诱导化疗使局部肿瘤缩小增加了保乳手术的比例。bonadonna 对165例3cm的病人进行术前34周期化疗，rr70，81实施了保乳手术。 腋窝淋巴结转阴：nsabp试验显示术前化疗组病人的腋窝淋巴结病理阴性得比例比接受辅助化疗组高37。m.d.anderson 的研究也证明23的局部进展期病人

11、的腋窝淋巴结在4周期以阿霉素为主的方案化疗后转为病理阴性。 体内药敏：通过肿瘤缩小情况知道方案的制定 减低远处转移：消除体内的微小转移灶，减低远处转移率。辅助化疗 除预后极好：dcis，t1cm术后化疗都受益 常用化疗方案 cmf、fec、 tp、nep 含蒽环类方案优于cmf 含紫杉醇的方案优势仍未得到共识（晚期病人优势） 化疗herceptin的疗效优于单纯化疗 大剂量化疗的降温herceptin her2在乳癌的发生、发展、治疗和预后方面都起重要作用 位于染色体17q21，编码185kda的跨膜蛋白 1525病人her2基因扩增（高表达） her2高表达病人预后差：中位生存期高表达组3年

12、；正常表达组67年 her2高表达病人的分化程度差、内分泌治疗不敏感。但对阿霉素敏感。 her2高表达病人可能对紫杉醇类也相对敏感。herceptin 人源antiher2抗体（5鼠源） 单药有效率1520 应避免与蒽环类药物联合（心脏毒性） 与化疗联合效果良好 协调作用：铂类、多西紫杉醇、诺维本 迭加作用：阿霉素、紫杉醇 拮抗作用：5fu taxotereherceptin治疗mbc有效率4565 主要毒副反应：心脏毒性、一过性发热、肌肉酸痛、 恶心。乳腺癌内分泌治疗内分泌治疗的分类 非药物治疗：手术 切除卵巢、肾上腺、 垂体 放疗 照射双侧卵巢 药物治疗：竞争性治疗 添加性治疗 抑制性治疗

13、乳腺癌内分泌治疗的依据 激素依赖性肿瘤：正常乳腺发育需要雌、孕、雄性激素的协调作用。乳腺发生癌变后可保留部分或全部激素受体功能，影响肿瘤细胞的生长繁殖。促进乳癌细胞生长的主要激素是雌二醇（e2），其次是雌酮（e1）。乳腺癌具有将e1转化成e2的酶系统，使病人的e2水平异常增高。内分泌治疗的目的就是要降低或消除体内雌激素水平。 激素类药物的作用 垂体卵巢肿瘤 雄肝脏、肌肉 雌激素 激(肾上腺)脂肪 芳香化酶 素 受体 肿瘤细胞gnrh类似物 三苯氧胺 甲孕酮 芳香化酶抑制剂 （肝 还原酶） lhrh类似物 与lhrh竞争腺垂体的lhrh受体，减少促黄体素（lh）和促卵泡素（fsh）的分泌，从而使

14、雌激素水平降低。 适应证：绝经前或围绝经期的病人 有效率：绝经前3250（er病人疗效 较好） 绝经后10，不如其它内分泌药 物抗雌激素药物 三苯氧胺（ tamoxifen） 与雌二醇竞争受体形成的tam受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于g1期，减少s期比例。 适应证：er阳性的病人 er阳性的病人有效率5070 er阴性的病人有效率510 副作用：血栓形成 约3 子宫内膜癌 约0.5 短时间恶心和潮热，一过性血小板减少tam治疗早期乳癌的前瞻性研究the lancet 1998;351:1451-67 ebctcg 总结29892名病人的治疗后随访10年结果表明：早期乳腺癌

15、病人辅加三苯氧胺治疗后，无病生存时间及总存活时间都延长；无论肿瘤体积如何，都可提高存活率、减少局部复发。用三苯氧胺治疗2年以上，则乳腺癌的复发年危险度下降38，总死亡年危险度降低17。同时降低了对侧乳癌的发生。 tam治疗早期乳癌的前瞻性研究the lancet 1998;351:1451-67 ebctcg 绝经后及受体阳性病人更为受益，用药1，2，5年，其复发危险性降低的比例分别为21、28和50（p0,00001） 因此，推荐tam的最佳给药时间为5年芳香化酶抑制剂 1 芳香化酶：是细胞色素p450酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组

16、织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮。 绝经后妇女的雌激素70以上来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成。芳香化酶抑制剂能阻断9598的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称“ 药物肾上腺切除”。芳香化酶抑制剂 药物：氨鲁米特（aminnoglutethimide） 兰他龙（lentalon） 来曲唑（letrozole femara） 瑞宁得（anastrozole） 依西美坦（exemestane） 适应证：绝经后病人 有效率：3040nih-2000 乳腺癌治疗共识问题1、哪些因素可作为筛选辅助治疗的指标？2

17、、哪些病人需接受激素治疗？3、哪些病人需化疗？4、乳腺癌根治术后哪些病人需放疗？5、如何看待治疗所到来的副作用？6、哪些基础研究将对辅助治疗的筛选有帮助？预后因素 共识因素： 年龄（小于35岁） 淋巴结状况、肿瘤体积 组织类型及分级 激素受体 可能有影响因素： her2 p53 血管生成情况nih-2000 乳腺癌治疗共识问题1、哪些因素可作为筛选辅助治疗的指标？2、哪些病人需接受激素治疗？3、哪些病人需化疗？4、乳腺癌根治术后哪些病人需放疗？5、如何看待治疗所到来的副作用？6、哪些基础研究将对辅助治疗的筛选有帮助？预后因素 共识因素： 年龄（小于35岁） 淋巴结状况、肿瘤体积 组织类型及分级 激素受体 可能有影响因素： her2 p53 血管生成情况激素治疗 选择治疗的基础看受体情况 除绝经前、t1cm的病人，化疗都受益。 含蒽环类的方案优于cmf 对于年龄70岁、t 60mg/m2；但ctx剂量600m