中药药物动力学副本参考PPT

1、1研究对象研究对象v (l)(l)中药有效成分中药有效成分: :如丹参素、灯盏乙素、喜树碱等中药的如丹参素、灯盏乙素、喜树碱等中药的单一成分。单一成分。v (2)(2)中药有效部位中药有效部位: :如三七总皂昔、山植叶总黄酮、银杏叶如三七总皂昔、山植叶总黄酮、银杏叶总黄酮和总内酷等组分基本明确的多成分体系。总黄酮和总内酷等组分基本明确的多成分体系。v (3)(3)单味中药提取物单味中药提取物: :如黄芩煎剂、陆英煎剂等组分不清楚如黄芩煎剂、陆英煎剂等组分不清楚或不完全清楚的多成分体系。或不完全清楚的多成分体系。v (4)(4)中药复方提取物中药复方提取物: :如四物汤、桂枝汤等存在配伍问题的如

2、四物汤、桂枝汤等存在配伍问题的多成分体系。多成分体系。v (5)(5)中成药中成药: :如复方丹参滴丸、双黄连口服液、六味地黄丸如复方丹参滴丸、双黄连口服液、六味地黄丸等存在药用辅料的多成分体系。等存在药用辅料的多成分体系。v (6)(6)中西复方制剂及中西药联用问题中西复方制剂及中西药联用问题: :西药成分明确，中药西药成分明确，中药可由上述可由上述1 1一一5 5类对象组成。类对象组成。2研究内容研究内容 v (l)(l)构建和完善中药药物动力学研究理论体系和方法学体构建和完善中药药物动力学研究理论体系和方法学体系，提出适合于中药研究的模型。系，提出适合于中药研究的模型。v (2)(2)应

3、用中药药物动力学原理和方法，通过实验求出中药应用中药药物动力学原理和方法，通过实验求出中药的药动学参数，把握中药体内动态变化规律。的药动学参数，把握中药体内动态变化规律。v (3)(3)研究中药制剂的生物利用度及其测定和计算方法，给研究中药制剂的生物利用度及其测定和计算方法，给出其客观的评价指标。出其客观的评价指标。v (4)(4)应用中药药物动力学参数指导中医临床用药，解决合应用中药药物动力学参数指导中医临床用药，解决合理用药问题，从药动学角度研究药物体内相互作用和中药理用药问题，从药动学角度研究药物体内相互作用和中药组方原理。组方原理。3研究内容研究内容 v (5)(5)研究中药体外物理动

4、力学特征与体内药动学特征之间研究中药体外物理动力学特征与体内药动学特征之间的关系。的关系。v (6)(6)指导中药新药设计与研究，评价中药制剂与中药新药指导中药新药设计与研究，评价中药制剂与中药新药的质量。的质量。v (7)(7)探讨中药有效成分的构动关系，探讨中药复方有效成探讨中药有效成分的构动关系，探讨中药复方有效成分在药物动力学上的相互作用，从而指导有效成分结构改分在药物动力学上的相互作用，从而指导有效成分结构改造，合理组方，定向寻找高效低毒稳定的中药新药。造，合理组方，定向寻找高效低毒稳定的中药新药。4 药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程 一、药时曲线一、药时曲线 药物在体内的浓

5、度随时间而变化，通常在给药后药物在体内的浓度随时间而变化，通常在给药后间隔一定时间连续采取血样，并分别测定其药物间隔一定时间连续采取血样，并分别测定其药物浓度。以时间为横座标，血药浓度为纵坐标，绘浓度。以时间为横座标，血药浓度为纵坐标，绘制出反映血药浓度随时间动态变化的曲线，称为制出反映血药浓度随时间动态变化的曲线，称为血药浓度时间曲线（血药浓度时间曲线（drug concentration-time xurve）。又称时量曲线。如以药物效应为纵坐标，）。又称时量曲线。如以药物效应为纵坐标，则该曲线为时效曲线。则该曲线为时效曲线。5 二、药物消除类型二、药物消除类型 1一级动力学（一级动力学（

6、firstorder kinetics）（或称线）（或称线性动力学）是指药物在体内某部位的转运（或转性动力学）是指药物在体内某部位的转运（或转化）速率（化）速率（dcdt）与该部位药物浓度（）与该部位药物浓度（c）的一）的一次方成正比。次方成正比。 dcdt = -kc 常用对数式：常用对数式：logctlogc0 - kt2.303 （式中（式中ct表示在时间表示在时间t时的药物浓度，时的药物浓度，c0为初始浓度。）为初始浓度。） 药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程6 二、药物消除类型二、药物消除类型 1一级动力学（一级动力学（firstorder kinetics）：）： 特点：特点

7、： 1）血药浓度随时间按一定比例衰减）血药浓度随时间按一定比例衰减恒比衰减；恒比衰减； 2）时量关系用普通座标表示时为曲线，纵座标改）时量关系用普通座标表示时为曲线，纵座标改 为对数时则为直线，斜率为为对数时则为直线，斜率为-k/2.303； 3）t1/2恒定；恒定； 4）多次用药增加剂量时，血药浓度上升，但不能）多次用药增加剂量时，血药浓度上升，但不能 缩短达到稳态血浆浓度的时间。缩短达到稳态血浆浓度的时间。 药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程7 二、药物消除类型二、药物消除类型 2零级动力学（零级动力学（zeroorder kinetics）（或称非）（或称非线性动力学）是指体内药物

8、浓度变化速率与其体线性动力学）是指体内药物浓度变化速率与其体内药物浓度无关，而是一恒定量，此过程也称容内药物浓度无关，而是一恒定量，此过程也称容量限制动力学。量限制动力学。 dcdtk0 （式中（式中k0为零级速率常数，单位为药量为零级速率常数，单位为药量/时间）时间） 药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程8 二、药物消除类型二、药物消除类型 2零级动力学（零级动力学（zeroorder kinetics）：）： 特点：特点： 1）消除速度与药量无关）消除速度与药量无关恒量消除；恒量消除； 2）时量关系用普通座标表示时为直线，）时量关系用普通座标表示时为直线，b=-k; 3）t1/2随药物

9、血浆浓度高低而变化；随药物血浆浓度高低而变化； 4）多次用药增加剂量时，血药浓度增比例上升，）多次用药增加剂量时，血药浓度增比例上升， t1/2延长，易产生蓄积中毒。延长，易产生蓄积中毒。 药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程9 二、药物消除类型二、药物消除类型 3michaelis menten 动力学消除（或称饱和动力学）：动力学消除（或称饱和动力学）： 在代谢过程中，几乎所有的生物转化过程，都是通过对药在代谢过程中，几乎所有的生物转化过程，都是通过对药物有一定容量限度的特定酶系统所催化的；在药物主动转物有一定容量限度的特定酶系统所催化的；在药物主动转运穿过生物膜时，其载体也具有一限定

10、的容量。当在某一运穿过生物膜时，其载体也具有一限定的容量。当在某一转运或转运系统中药物浓度超过该系统的容量后，其浓度转运或转运系统中药物浓度超过该系统的容量后，其浓度变化速率可用变化速率可用michaelismenteb方程较精确地描述。方程较精确地描述。 药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程10 二、药物消除类型二、药物消除类型 3michaelis menten 动力学消除动力学消除 vmc dc/dt = - km + c （式中（式中vm是表示该过程最大速率的一个常数，是表示该过程最大速率的一个常数，km是是michaelis的的常数，其常数，其km值是变化速率为最大速率一半时的药

11、物浓度。）值是变化速率为最大速率一半时的药物浓度。） 对于这样的动力学过程，当用对于这样的动力学过程，当用c-t 数据在普通坐标纸上绘数据在普通坐标纸上绘图，是一条上部分稍凹，下部分更凹形态的曲线；而在半图，是一条上部分稍凹，下部分更凹形态的曲线；而在半对数纸上绘图，则得一条上部分变凸，下部分变直的曲线。对数纸上绘图，则得一条上部分变凸，下部分变直的曲线。 药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程11 三、药物处置的房室模型三、药物处置的房室模型 预测药物在体内的动力学过程，分析药物动态规律，常把预测药物在体内的动力学过程，分析药物动态规律，常把身体概念化为一个系统。在系统内又按动力学特点，分

12、为身体概念化为一个系统。在系统内又按动力学特点，分为若干个房室（若干个房室（compartment）。房室只是一个便于分析的）。房室只是一个便于分析的抽象概念。作为组成模型的基本单位，它可能是一个解剖抽象概念。作为组成模型的基本单位，它可能是一个解剖实体，但也不全然是这样，即对人体所提出的模型，是从实体，但也不全然是这样，即对人体所提出的模型，是从数学角度，而不是从生理、解剖或生化角度提出的。根据数学角度，而不是从生理、解剖或生化角度提出的。根据组成模型的组成模型的“房室房室”数目，有一室、二室与三室模型。数目，有一室、二室与三室模型。 药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程12 三、药物处

13、置的房室模型三、药物处置的房室模型 1、一室摸型（、一室摸型（onecompartment model）系将人体系统）系将人体系统视为一个房室，药物进人全身循环后即瞬即分布到机体各视为一个房室，药物进人全身循环后即瞬即分布到机体各部位并达到动态平衡。部位并达到动态平衡。 2、二室模型（、二室模型（twocompartment model）是经常被引用）是经常被引用的一个模型，系将人体划分为二个房室，即中央室的一个模型，系将人体划分为二个房室，即中央室（central compartment）和周边室（）和周边室（peripheral compartment）。）。 药物处置的动力学过程药物处置

14、的动力学过程13 四、药物代谢动力学参数四、药物代谢动力学参数 1、半衰期（、半衰期（halflife，t1/2）一般是指血药浓度下）一般是指血药浓度下降一半所需要的时间。降一半所需要的时间。 药物的半衰期长，表示在体内消除慢，滞留时间药物的半衰期长，表示在体内消除慢，滞留时间长。测定药物的半衰期，对于确切了解药物在体长。测定药物的半衰期，对于确切了解药物在体内的停留时间、积蓄程度，特别是确定反复给药内的停留时间、积蓄程度，特别是确定反复给药时的给药间隔，以及器官病变时给药方案的调整时的给药间隔，以及器官病变时给药方案的调整都有很大意义。都有很大意义。 药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程

15、14 四、药物代谢动力学参数四、药物代谢动力学参数 2、表观分布容积（、表观分布容积（apparent volume of distribution，vd）是指在体内达到动态平衡时血）是指在体内达到动态平衡时血药浓度药浓度(c)与体内药量与体内药量(d)的比值。的比值。 d vd = c 药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程15 四、药物代谢动力学参数四、药物代谢动力学参数 3、清除率（、清除率（clearance，cl） 是机体消除药物速是机体消除药物速率的另一种表示方法。在药代动力学中，总清除率的另一种表示方法。在药代动力学中，总清除率（率（total clearance）是指单位时间

16、内有多少分布）是指单位时间内有多少分布容积中的药物被清除，单位为容积中的药物被清除，单位为mlmin。实际上，。实际上，总清除率是药物通过体内不同途径所有清除率之总清除率是药物通过体内不同途径所有清除率之和，其主要途径包括肝的代谢，肾的排泄等。和，其主要途径包括肝的代谢，肾的排泄等。 药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程16 四、药物代谢动力学参数四、药物代谢动力学参数 4、生物利用度是指药物被吸收进入血液循环的、生物利用度是指药物被吸收进入血液循环的程度和速度。血药浓度时间曲线下面积（程度和速度。血药浓度时间曲线下面积（area under the curve, auc），即药时曲线与横

17、座标围），即药时曲线与横座标围成的面积，主要反映药物的吸收、分布、代谢、成的面积，主要反映药物的吸收、分布、代谢、消除等总貌。消除等总貌。 有绝对生物利用度、相对生物利用度。有绝对生物利用度、相对生物利用度。 药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程17 四、药物代谢动力学参数四、药物代谢动力学参数 5、稳态浓度（稳态浓度（steady state concentration，css）和平均）和平均稳态浓度（稳态浓度（mean steady state concentration，css）：）： 临床临床用药大多是多次给药，多次给药的目的是为了使药物达到用药大多是多次给药，多次给药的目的是为了

18、使药物达到治疗血药浓度水平，并使其维持一段较长时间。若以固定治疗血药浓度水平，并使其维持一段较长时间。若以固定的时间间隔的时间间隔 t，固定的剂量，固定的剂量x多次给药，则在给药过程中血多次给药，则在给药过程中血药浓度逐次叠加，直到达到某一坪水平（药浓度逐次叠加，直到达到某一坪水平（plateaulevels），），或在最大稳态浓度（或在最大稳态浓度（css,max）和最小稳态浓度（）和最小稳态浓度（css,min）之间波动。之间波动。 药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程18研究方法研究方法血清药理学血清药理学证治药动学证治药动学胃肠药动学胃肠药动学蛋白质组学蛋白质组学基因组学基因组学代

19、谢组学代谢组学药物浓度法药物浓度法生物效应法生物效应法19 目前应用药物浓度法的多数文献是目前应用药物浓度法的多数文献是以一种中药成分代替全方的药代动力学以一种中药成分代替全方的药代动力学特征。但是一组分的药代动力学过程不特征。但是一组分的药代动力学过程不能代表中药整体，只有多组分药代动力能代表中药整体，只有多组分药代动力学参数才对临床用药具有实际指导意义。学参数才对临床用药具有实际指导意义。近年来有关药物浓度法用于复方中药动近年来有关药物浓度法用于复方中药动力学的研究十分活跃。力学的研究十分活跃。 药物浓度法主要适用于活性成分明药物浓度法主要适用于活性成分明确的中药研究，有比色法、紫外可见确

20、的中药研究，有比色法、紫外可见光分光光度法、荧光分光光度法、原子光分光光度法、荧光分光光度法、原子吸收光度法、薄层色谱法、气相色谱法、吸收光度法、薄层色谱法、气相色谱法、气质联用法、高效液相色谱法、液气质联用法、高效液相色谱法、液质联用法、毛细管电泳法、放射免疫测质联用法、毛细管电泳法、放射免疫测定法、酶免疫测定法、荧光偏振免疫测定法、酶免疫测定法、荧光偏振免疫测定法、微生物检定法等。定法、微生物检定法等。 2 2）中药效应成分血药浓度法：研究的单味）中药效应成分血药浓度法：研究的单味中药或复方中药制剂给药后的吸收、分布、中药或复方中药制剂给药后的吸收、分布、代谢和排泄等特点，与直接血药浓度法

21、比较，代谢和排泄等特点，与直接血药浓度法比较，其结果更接近于中药的临床实际情况。本法其结果更接近于中药的临床实际情况。本法属于近年提出的血清药理学范畴。血清药理属于近年提出的血清药理学范畴。血清药理学认为，中药给药后产生作用时血清中必定学认为，中药给药后产生作用时血清中必定含有真正的活性成分，此时所收集血清可认含有真正的活性成分，此时所收集血清可认为含有真正活性成分的粗制药物，从而可用为含有真正活性成分的粗制药物，从而可用于药理研究，并能从中找出其有效成分。于药理研究，并能从中找出其有效成分。 1 1）直接血药浓度法：与通常的化学药）直接血药浓度法：与通常的化学药物药代动力学研究方法完全相同，

22、适用物药代动力学研究方法完全相同，适用于已分离提纯的中药活性成分，得到于已分离提纯的中药活性成分，得到的参数较准确，这对于开发新药、阐明的参数较准确，这对于开发新药、阐明中药作用机制及临床合理用药有着重要中药作用机制及临床合理用药有着重要意义。但是，通过该法所获得的资料只意义。但是，通过该法所获得的资料只能说明活性成分本身的药代动力学特点，能说明活性成分本身的药代动力学特点，未必能反映含有这种成分的中药及其方未必能反映含有这种成分的中药及其方剂的药代动力学特点。剂的药代动力学特点。 药物浓度法药物浓度法20一一. .血药浓度法血药浓度法v主要适用于有效成分明确的中药，也是计主要适用于有效成分明

23、确的中药，也是计算药动学参数最常用最准确的一种方法。算药动学参数最常用最准确的一种方法。根据监测指标成分的特点，本法又分为直根据监测指标成分的特点，本法又分为直接血药浓度法和效应成分血药浓度法。该接血药浓度法和效应成分血药浓度法。该法常采用光谱法、色谱法和免疫法及其联法常采用光谱法、色谱法和免疫法及其联用技术等现代仪器分析方法进行检测。用技术等现代仪器分析方法进行检测。 21v光谱法主要有紫外一可见分光光度法光谱法主要有紫外一可见分光光度法(uv)(uv)、荧光、荧光分光光度法、原子吸收光谱法分光光度法、原子吸收光谱法(aas)(aas)、胶束荧光法。、胶束荧光法。v色谱法有薄层色谱法色谱法有

24、薄层色谱法(tlc)(tlc)、气相色谱法、气相色谱法(gc)(gc)、高、高效液相色谱法效液相色谱法 (hplc) (hplc)、二维三维高效液相色谱法、二维三维高效液相色谱法(3d-hplc)(3d-hplc)、高效毛细管电泳法、高效毛细管电泳法(hpce)(hpce)、超临界流、超临界流体色谱法体色谱法(sfc)(sfc)等。等。v免疫法主要有放射免疫测定法免疫法主要有放射免疫测定法(ria)(ria)和酶免疫测定和酶免疫测定法法(eia);(eia);此外还有脉冲极谱法等。此外还有脉冲极谱法等。v联用技术主要包括色谱一质谱联用联用技术主要包括色谱一质谱联用(gc-ms(gc-ms，lc

25、-lc-ms)ms)、lc-nmrlc-nmr联用、气相联用、气相- -傅里叶变换红外分光光傅里叶变换红外分光光度法度法(gc(gc一一ftir)ftir)联用，质谱联用，质谱- -质谱联用质谱联用(ms-ms)(ms-ms)、相提取与液相分离联用技术柱切换相提取与液相分离联用技术柱切换hplchplc、免疫分、免疫分析与色谱技术的联用毛细管电泳免疫分析等。析与色谱技术的联用毛细管电泳免疫分析等。 22( (一一) )直接血药浓度法直接血药浓度法 v 该法适合于已分离提纯的中草药活性成分的药动学研究。该法适合于已分离提纯的中草药活性成分的药动学研究。本法与化学药物的药动学研究方法完全相同，所获

26、得的资本法与化学药物的药动学研究方法完全相同，所获得的资料只能够说明活性成分本身的药动学特点，未必反映含有料只能够说明活性成分本身的药动学特点，未必反映含有这种成分的中草药及其方剂的药动学特征。但是，其结果这种成分的中草药及其方剂的药动学特征。但是，其结果对于加深人们对中药及其复方制剂的作用机制以及开发新对于加深人们对中药及其复方制剂的作用机制以及开发新药都具有积极意义。药都具有积极意义。23( (二二) )效应成分血药浓度法效应成分血药浓度法 v采取单味中药或复方制剂给药，但是测定采取单味中药或复方制剂给药，但是测定的只是不同时间点时血中有效成分的浓度。的只是不同时间点时血中有效成分的浓度。

27、通过计算这些有效成分的药动学参数，用通过计算这些有效成分的药动学参数，用以说明中药单味药及复方的吸收、分布、以说明中药单味药及复方的吸收、分布、代谢和排泄的特点，从方法学上属于代谢和排泄的特点，从方法学上属于“血血清药理学清药理学”范畴。范畴。 24( (二二) )效应成分血药浓度法效应成分血药浓度法v 由于对有效成分药动学研究所采用的分析方法具有灵敏度由于对有效成分药动学研究所采用的分析方法具有灵敏度高、专属性强、准确度和精密度高等特点，因而越来越受高、专属性强、准确度和精密度高等特点，因而越来越受到人们的重视，这必然是中药复方药动学研究的趋势。不到人们的重视，这必然是中药复方药动学研究的趋

28、势。不过，复方中有的成分含量低，其血、尿和其他组织中的浓过，复方中有的成分含量低，其血、尿和其他组织中的浓度更低，以致难于检测，为复方中药药动学的研究带来了度更低，以致难于检测，为复方中药药动学的研究带来了困难。而且，由于中药复方所含成分十分复杂，目前的研困难。而且，由于中药复方所含成分十分复杂，目前的研究多数只限于以一种成分的药动学特征来代表全方的药动究多数只限于以一种成分的药动学特征来代表全方的药动学特征。而事实上，各种成分的药动学特征是不同的，它学特征。而事实上，各种成分的药动学特征是不同的，它们之间可能存在着相关性和差异性，某一成分的体内过程们之间可能存在着相关性和差异性，某一成分的体

29、内过程可能受其他成分吸收、分布、代谢、排泄的影响。可能受其他成分吸收、分布、代谢、排泄的影响。 25二二. .生物效应法生物效应法 v中药尤其中药复方成分复杂，干扰因素多，中药尤其中药复方成分复杂，干扰因素多，体内作用机理不清，难以用化学方法测定体内作用机理不清，难以用化学方法测定其血药浓度，其血药浓度，5050年代产生了以药效为指标年代产生了以药效为指标进行药代动力学研究的理论和方法。对组进行药代动力学研究的理论和方法。对组方复杂，有效成分不明或缺乏微量定量检方复杂，有效成分不明或缺乏微量定量检测方法的中药及其制剂可采用生物效应法测方法的中药及其制剂可采用生物效应法求取药动学参数。生物效应法

30、主要包括药求取药动学参数。生物效应法主要包括药理效应法、药物积累法和微生物法。理效应法、药物积累法和微生物法。26生物效应法生物效应法毒理效应法毒理效应法药理药理效应法效应法微生物微生物指标法指标法 将药代动力学中血药浓度多将药代动力学中血药浓度多点动态测定原理与用动物急点动态测定原理与用动物急性死亡率测定蓄积性的方法性死亡率测定蓄积性的方法相结合，以估测药代动力学相结合，以估测药代动力学参数。参数。 以药物的效应强度（以药物的效应强度（包括量效关系、时效包括量效关系、时效关系关系) )为基础来研究为基础来研究中药及其复方，特别中药及其复方，特别是有效成分不明的中是有效成分不明的中药及其复方的

31、药代动药及其复方的药代动力学。力学。 选择适宜的敏感菌选择适宜的敏感菌株测定体液中抗菌株测定体液中抗菌中药的浓度，然后中药的浓度，然后按照药代动力学原按照药代动力学原理确定房室模型，理确定房室模型，并计算其药代动力并计算其药代动力学参数。学参数。 生物效应法生物效应法27（一）药理效应法（一）药理效应法 v药理效应法是以药物的效应强度，包括量药理效应法是以药物的效应强度，包括量效关系、时效关系为基础的药动学研究方效关系、时效关系为基础的药动学研究方法。目前，该法已越来越广泛地用于中草法。目前，该法已越来越广泛地用于中草药及其复方，特别是有效成分不明的中草药及其复方，特别是有效成分不明的中草药及

32、其复方的药动学研究浏。药及其复方的药动学研究浏。 28smolensmolen氏法氏法 v 基本原理基本原理: :药物的药理作用与其作用部位的浓度即生物相药物浓度直药物的药理作用与其作用部位的浓度即生物相药物浓度直接相关。接相关。smolensmolen氏法巧妙的应用量效关系曲线作为用药后各时间作用氏法巧妙的应用量效关系曲线作为用药后各时间作用强度与药物浓度的换算曲线，从而推算表观药动学参数。强度与药物浓度的换算曲线，从而推算表观药动学参数。v 本法的核心是利用量效关系曲线进行本法的核心是利用量效关系曲线进行“效应强度效应强度”和相对生物相的药和相对生物相的药量量( (药物浓度药物浓度) )之

33、间的转换。之间的转换。v 适用条件适用条件:(l):(l)被观测的药理作用与治疗作用有直接关系或有一定的相被观测的药理作用与治疗作用有直接关系或有一定的相关性。关性。(2)(2)观察的药理作用应具有足够的敏感性和精确性，能灵敏的观察的药理作用应具有足够的敏感性和精确性，能灵敏的反映出药量的变化。反映出药量的变化。(3)(3)被观测的药理作用随药量的变化应是一种量被观测的药理作用随药量的变化应是一种量反应而不是质反应。反应而不是质反应。(4)(4)时效关系曲线的位置应随剂量的增大而逐次时效关系曲线的位置应随剂量的增大而逐次上升，除起始点外，在任何时间不得迭合或交叉。上升，除起始点外，在任何时间不

34、得迭合或交叉。(5)(5)不同剂量的达不同剂量的达峰时间应相同或接近。峰时间应相同或接近。(6)(6)测定期内药物不产生耐受性。测定期内药物不产生耐受性。 29效量半衰期法效量半衰期法 v 效应部位的药物浓度效应部位的药物浓度( (或体内药量或体内药量) )是药理效应产生的物质基础，并在是药理效应产生的物质基础，并在一定条件下体内药量的多少与药理效应的强弱有一定的对应关系，因一定条件下体内药量的多少与药理效应的强弱有一定的对应关系，因而可以从给药后不同时间药效强度的变化推知相应时间体内药量的变而可以从给药后不同时间药效强度的变化推知相应时间体内药量的变化。效量半衰期可定义为体内有效药量降低一半

35、的时间。此处的效量化。效量半衰期可定义为体内有效药量降低一半的时间。此处的效量是指原形药及其体内的具有相同药理活性的所有代谢产物的总量，且是指原形药及其体内的具有相同药理活性的所有代谢产物的总量，且其代谢产物的量是以原形药的等效量表示的。其代谢产物的量是以原形药的等效量表示的。v 基本原理基本原理: :根据药物的有效剂量与药效强度之间存在一定函数关系，根据药物的有效剂量与药效强度之间存在一定函数关系，先建立量效曲线和时效曲线，然后计算效量半衰期等药动学参数。先建立量效曲线和时效曲线，然后计算效量半衰期等药动学参数。v 本法特点本法特点: :应用此法要求药物能很快产生药效，且应预先知道该药物应用

36、此法要求药物能很快产生药效，且应预先知道该药物的时效关系是否符合线性。虽误差较大，但对缺乏化学测定方法的中的时效关系是否符合线性。虽误差较大，但对缺乏化学测定方法的中药及其复方，此法所得参数具有一定意义。药及其复方，此法所得参数具有一定意义。30药效作用期法药效作用期法 v 效量半衰期法需建立量效曲线和时效曲线，比较麻烦。药效作用期法效量半衰期法需建立量效曲线和时效曲线，比较麻烦。药效作用期法则比较方便。药效作用期法是以药效作用期作为效应强度指标而用于则比较方便。药效作用期法是以药效作用期作为效应强度指标而用于中药药动学研究。中药药动学研究。v 基本原理基本原理: :以临床用药的等效量以临床用

37、药的等效量( (或或eded2020-ed-ed8080的剂量的剂量) )，按临床用药途，按临床用药途径给药，观测药后不同间隔时间药效强度的变化。以时间为横坐标，径给药，观测药后不同间隔时间药效强度的变化。以时间为横坐标，药效强度的对数为纵坐标作图，按药动学的常规方法进行房室模型拟药效强度的对数为纵坐标作图，按药动学的常规方法进行房室模型拟合和药效动力学参数估算。合和药效动力学参数估算。v 本法特点本法特点: :该法成败的关键在于药效学指标的选择、给药剂量的拟定该法成败的关键在于药效学指标的选择、给药剂量的拟定和观测时间的预定。选择药效学指标的原则为和观测时间的预定。选择药效学指标的原则为:

38、:指标要与药物的功能指标要与药物的功能主治和临床用药目的相一致，并且明确易测，特异性好、灵敏度高、主治和临床用药目的相一致，并且明确易测，特异性好、灵敏度高、重复性好、个体差异小、有良好的量效关系等。重复性好、个体差异小、有良好的量效关系等。 31效应半衰期法效应半衰期法 v该法是以给药后药效强度的变化为依据，通过适该法是以给药后药效强度的变化为依据，通过适当剂量的时间当剂量的时间- -效应曲线，进行药效动力学参数计效应曲线，进行药效动力学参数计算，其消除半衰期称为药效半衰期或药效清除半算，其消除半衰期称为药效半衰期或药效清除半衰期。衰期。v本法以临床等效剂量本法以临床等效剂量( (或或ede

39、d2020-ed-ed8080的剂量的剂量) )给药后给药后不同时间测定药效强度，以时间为横坐标，效应不同时间测定药效强度，以时间为横坐标，效应强度为纵坐标作图，拟合直线，计算有关参数。强度为纵坐标作图，拟合直线，计算有关参数。32效应效应- -效量综合法效量综合法 v在作出量效曲线后，在经典药动学的基础上不仅在作出量效曲线后，在经典药动学的基础上不仅对时间对时间- -体存量曲线，而且对时体存量曲线，而且对时- -效曲线进行房室效曲线进行房室模型拟合，经残差法计算动力学参数，这即可获模型拟合，经残差法计算动力学参数，这即可获得效量动力学参数，又可获得效应动力学参数，得效量动力学参数，又可获得效

40、应动力学参数，较单纯的效应半衰期法和效量半衰期法获得更多较单纯的效应半衰期法和效量半衰期法获得更多有价值的信息。有价值的信息。v本法先绘制剂量本法先绘制剂量- -效应曲线，接着绘制时间效应曲线，接着绘制时间- -效应效应曲线，最后求出体存量曲线，最后求出体存量- -时间曲线，按常规方法进时间曲线，按常规方法进行房室模型拟合和药动学参数求算。行房室模型拟合和药动学参数求算。33（二）毒理效应法（二）毒理效应法 v与药理效应法类似，但观测的指标为药物与药理效应法类似，但观测的指标为药物的毒性作用。本法又可细分为急性累计死的毒性作用。本法又可细分为急性累计死亡率法和亡率法和ldld、补量法。、补量法

41、。 34药物累积法药物累积法 v 药物累积法，又称急性累积死亡率法，是将药物动力学中药物累积法，又称急性累积死亡率法，是将药物动力学中血药浓度多点动态测定原理与用动物急性死亡率测定药物血药浓度多点动态测定原理与用动物急性死亡率测定药物蓄积性的方法相结合，以估测药动学参数。该法系用多组蓄积性的方法相结合，以估测药动学参数。该法系用多组动物按不同时间间隔给药，求出不同时间的体存百分率，动物按不同时间间隔给药，求出不同时间的体存百分率，以时间对体存百分率的变化进行数据拟合，计算药物动力以时间对体存百分率的变化进行数据拟合，计算药物动力学参数。学参数。v 本法适用于成分已明或未明的中药及其制剂研究，特

42、别适本法适用于成分已明或未明的中药及其制剂研究，特别适用于找不到化学和适当药效指标的中药用于找不到化学和适当药效指标的中药; ;最适于毒性较大、最适于毒性较大、药性剧烈的中药。药性剧烈的中药。35药物累积法药物累积法v本法特点本法特点:(l):(l)该法以动物急性死亡率为指标，明该法以动物急性死亡率为指标，明确可测，能体现中药制剂复方配伍的整体性，符确可测，能体现中药制剂复方配伍的整体性，符合中医的基本理论，其参数能比较真实地表明制合中医的基本理论，其参数能比较真实地表明制剂的体内动态变化规律。剂的体内动态变化规律。(2)(2)具有普遍适用性和非具有普遍适用性和非特异通用性。只要能使动物急性致

43、死的药物都可特异通用性。只要能使动物急性致死的药物都可用本法估算药动学参数。用本法估算药动学参数。(3)(3)简单易行，无需特殊简单易行，无需特殊设备和试剂。设备和试剂。 (4) (4)缺点在于给药剂量缺点在于给药剂量( (致死量致死量) )、给药途径给药途径( (腹腔注射腹腔注射) )及观察指标都和临床用药有及观察指标都和临床用药有一定差别，观测指标为毒效指标，毒效可能与药一定差别，观测指标为毒效指标，毒效可能与药效不平行，因此所测参数具有表观性质。效不平行，因此所测参数具有表观性质。 36ldld5050补量法补量法 v 本法是在急性累计死亡率法基础上发展而来。改进之处是本法是在急性累计死

44、亡率法基础上发展而来。改进之处是将第二次腹腔注射同量药物改为求测降低了的将第二次腹腔注射同量药物改为求测降低了的ldld5050(t)(t)，间隔时间越短，间隔时间越短，ldld5050(t)(t)降低量越大。第一次用药后不同降低量越大。第一次用药后不同时间的体存量时间的体存量rt=ldrt=ld5050-ld-ld5050(t)(t)。v 本法特点本法特点: :与急性累计死亡率法比较，主要优点是结果更与急性累计死亡率法比较，主要优点是结果更精确、误差小、死亡指标在曲线中段。缺点是所需要的动精确、误差小、死亡指标在曲线中段。缺点是所需要的动物成倍增加，而且分组、给药及时间把握上更加复杂。物成倍

45、增加，而且分组、给药及时间把握上更加复杂。37（三）微生物法（三）微生物法 v 微生物法可用于测定具有抗菌活性的中草药及其制剂，其微生物法可用于测定具有抗菌活性的中草药及其制剂，其原理主要是含有试验菌株的琼脂平板中抗菌药扩散产生的原理主要是含有试验菌株的琼脂平板中抗菌药扩散产生的抑菌圈直径大小与抗菌药浓度的对数呈线性关系。选择适抑菌圈直径大小与抗菌药浓度的对数呈线性关系。选择适宜的敏感菌株测定体液中抗菌中草药的浓度，然后按照药宜的敏感菌株测定体液中抗菌中草药的浓度，然后按照药动学原理确定房室模型，并计算其药动学参数。动学原理确定房室模型，并计算其药动学参数。v 本法特点本法特点: :微生物法方

46、法简单，操作容易，重复性好，灵微生物法方法简单，操作容易，重复性好，灵敏度高，体液用量少，可不进行分离提取，测定的指标明敏度高，体液用量少，可不进行分离提取，测定的指标明确，可直接反映药效，为成分复杂有抗菌活性的中草药复确，可直接反映药效，为成分复杂有抗菌活性的中草药复方药动学研究提供了一个新的思路。但中药复方干扰因素方药动学研究提供了一个新的思路。但中药复方干扰因素多，同时血清有效成分很难达到有效抑菌浓度，因此本法多，同时血清有效成分很难达到有效抑菌浓度，因此本法在中药复方药动学研究中应用还不多。在中药复方药动学研究中应用还不多。38生物效应法与血药浓度法比较生物效应法与血药浓度法比较v 相

47、对于血药浓度法而言，生物效应法更符合中医药传统理相对于血药浓度法而言，生物效应法更符合中医药传统理论，即整体思想、理法方药、辨证论治等，所测的各项参论，即整体思想、理法方药、辨证论治等，所测的各项参数反映了复方中多种药物、多种成分的综合疗效和协同效数反映了复方中多种药物、多种成分的综合疗效和协同效应，更真实地反映了复方制剂的体内动态过程，体现了复应，更真实地反映了复方制剂的体内动态过程，体现了复方中药制剂配伍的整体性。而且，就临床意义而言，药物方中药制剂配伍的整体性。而且，就临床意义而言，药物效应半衰期比血药浓度半衰期更为重要，对评价中药复方效应半衰期比血药浓度半衰期更为重要，对评价中药复方制

48、剂的内在质量和指导临床用药更具有现实意义，因此该制剂的内在质量和指导临床用药更具有现实意义，因此该法近年来发展较快。但由于生物间差异较大，故测定误差法近年来发展较快。但由于生物间差异较大，故测定误差比化学法大，且测定的参数具有表观性。比化学法大，且测定的参数具有表观性。 39药动学药动学- -药效学结合（药效学结合（pk-pdpk-pd）模型）模型 v 根据时间根据时间- -浓度浓度- -效应三维关系，利用效应三维关系，利用pk-pdpk-pd结合模型除能结合模型除能直接预测给药后效应在时间过程中强度及持续时间的动态直接预测给药后效应在时间过程中强度及持续时间的动态变化，获得一般药动学参数和药

49、物在体内变化规律等信息变化，获得一般药动学参数和药物在体内变化规律等信息外，还能对血药浓度与效应的关系，药物进入血液后如何外，还能对血药浓度与效应的关系，药物进入血液后如何发挥效应以及影响效应的因素等问题有更清晰的认识。这发挥效应以及影响效应的因素等问题有更清晰的认识。这样不仅为新药疗效提供一种综合评价方法，而且指导如何样不仅为新药疗效提供一种综合评价方法，而且指导如何制定合理的给药方案。此外，除可为研究药物作用机制提制定合理的给药方案。此外，除可为研究药物作用机制提供思路外，还可对药物在效应部位供思路外，还可对药物在效应部位( (或受体或受体) )结合的性质进结合的性质进行实质性分析，同时使

50、中药复方制剂的药动学研究既准确、行实质性分析，同时使中药复方制剂的药动学研究既准确、严谨，又反映复方的整体作用。严谨，又反映复方的整体作用。 401 1）证治药动学）证治药动学 “ “证治药动学证治药动学”是我国学者黄熙提出的将是我国学者黄熙提出的将“证机体证机体”、方剂理论与、方剂理论与药动学结合的新理论，分为药动学结合的新理论，分为“辨证药动学辨证药动学”和和“复方（治疗）药代动力复方（治疗）药代动力学学”两部分。两部分。 辨证药动学指同一药物的不同证的药代动力学参数经统计学处理有辨证药动学指同一药物的不同证的药代动力学参数经统计学处理有显著差别，这种差别明显影响药物疗效和毒副反应，经用辨

51、证施治后这显著差别，这种差别明显影响药物疗效和毒副反应，经用辨证施治后这种差别可消失和减轻。分析对象既可是中药，又可是西药，还可是中西种差别可消失和减轻。分析对象既可是中药，又可是西药，还可是中西药复方。药复方。 复方（治疗）药代动力学主要指方剂药代动力学的分析。另外，还复方（治疗）药代动力学主要指方剂药代动力学的分析。另外，还可将辨证药动学和复方（治疗）药代动力学联合研究，研究对象可以是可将辨证药动学和复方（治疗）药代动力学联合研究，研究对象可以是中药复方、中成药与西药的合用者。中药复方、中成药与西药的合用者。新学说和新方法新学说和新方法412）复方效应成分动力学）复方效应成分动力学 当用复

52、方（治疗）药代动力学无法区分药代动力学研究用的是血药浓度法当用复方（治疗）药代动力学无法区分药代动力学研究用的是血药浓度法（分析化学法）还是非血药浓度法（非分析化学法，如药理效应法、药物累（分析化学法）还是非血药浓度法（非分析化学法，如药理效应法、药物累积法等积法等)时，将复方（治疗）药代动力学修正为时，将复方（治疗）药代动力学修正为“复方效应成分动力学复方效应成分动力学”。这。这一术语可以明确地表述为复方在体内的活性或毒性成分动力学，其中一术语可以明确地表述为复方在体内的活性或毒性成分动力学，其中“效应效应”既可是活性效应，也可是毒性效应。复方中君臣佐使（药物合用）可明显影既可是活性效应，也

53、可是毒性效应。复方中君臣佐使（药物合用）可明显影响彼此在体内（血清）化学成分的药代动力学参数，且这种影响所引起的变响彼此在体内（血清）化学成分的药代动力学参数，且这种影响所引起的变化有统计学意义，并与临床疗效和毒副作用密切相关。复方效应成分动力学化有统计学意义，并与临床疗效和毒副作用密切相关。复方效应成分动力学是以血清药理学理论为基础，故又称之为血清药理学方法。是以血清药理学理论为基础，故又称之为血清药理学方法。新学说和新方法新学说和新方法423）中药方剂组织药理学）中药方剂组织药理学 方剂的作用特点是多成分、多途径、多环节、多靶点，其所含药效物质是方方剂的作用特点是多成分、多途径、多环节、多

54、靶点，其所含药效物质是方剂研究的核心，探索中药方剂的药效物质基础是中药现代化的关键之一。目前中剂研究的核心，探索中药方剂的药效物质基础是中药现代化的关键之一。目前中药血清药理学、方剂药代动力学和药效学研究虽取得了一定的成绩，但均以进行药血清药理学、方剂药代动力学和药效学研究虽取得了一定的成绩，但均以进行体外研究为主，也没有深入到病变靶组织层次。体外研究为主，也没有深入到病变靶组织层次。2005年有人提出了方剂组织药年有人提出了方剂组织药理学的理论假说。中药方剂组织药理学是以中医基本理论为指导，用药理学方法理学的理论假说。中药方剂组织药理学是以中医基本理论为指导，用药理学方法研究中药（方剂）有效

55、成分对病变靶组织的影响及其作用原理的科学。通过建立研究中药（方剂）有效成分对病变靶组织的影响及其作用原理的科学。通过建立其实验方法学，寻找中药方剂靶组织作用的基础、原理和直接药效物质基础，可其实验方法学，寻找中药方剂靶组织作用的基础、原理和直接药效物质基础，可能发现新的有效方剂，并开辟中药方剂研究的新领域，也为中药药代动力学的研能发现新的有效方剂，并开辟中药方剂研究的新领域，也为中药药代动力学的研究提供了新思路。究提供了新思路。新学说和新方法新学说和新方法434 4）中药胃肠动力学）中药胃肠动力学 依据中药及其复方多为口服给药依据中药及其复方多为口服给药, ,且成份复杂且成份复杂, ,理化性质

56、各不相理化性质各不相同同, ,受胃肠道环境和成份之间相互作用影响大的特点受胃肠道环境和成份之间相互作用影响大的特点: :提出了提出了“中药中药胃肠药动学胃肠药动学”。这一概念能较明确反映受试物为中药及其制剂。这一概念能较明确反映受试物为中药及其制剂, ,体体内定位在胃肠道内定位在胃肠道, ,研究的内容为有效成份在胃肠道溶出、代谢和吸研究的内容为有效成份在胃肠道溶出、代谢和吸收的动态变化收的动态变化, ,重点在于揭示其各有效成份之间协同或拮抗的规律。重点在于揭示其各有效成份之间协同或拮抗的规律。新学说和新方法新学说和新方法44现状与问题现状与问题 中药复方是中医防治疾病的主要武器。中医理论的特色

57、之一就在中药复方是中医防治疾病的主要武器。中医理论的特色之一就在于强调于强调“人人”的整体观，发挥药物的整体调节作用，并用辩证施治思的整体观，发挥药物的整体调节作用，并用辩证施治思维方法来处方用药。现代药理学研究已初步证明复方药效的发挥并非维方法来处方用药。现代药理学研究已初步证明复方药效的发挥并非是简单的单味药相加或毒性的相减，而是方中药物之间所发生的协同、是简单的单味药相加或毒性的相减，而是方中药物之间所发生的协同、制约或改性等作用，使复方达到预期的治疗目的。制约或改性等作用，使复方达到预期的治疗目的。 为此，我国政府已经加大了在中医药研究方面的投入，启动和深化为此，我国政府已经加大了在中

58、医药研究方面的投入，启动和深化了中药现代化进程。广大中医药科技工作者在中药药材基原、提取工了中药现代化进程。广大中医药科技工作者在中药药材基原、提取工艺以及制剂工艺研究研究、质量控制、药效学及安全性评价和临床疗艺以及制剂工艺研究研究、质量控制、药效学及安全性评价和临床疗效等各个环节加强了研究并取得了可喜的进展。包括对中药复方药物效等各个环节加强了研究并取得了可喜的进展。包括对中药复方药物代谢动力学的探索性研究。首先是中药复方药物动力学研究逐步受到代谢动力学的探索性研究。首先是中药复方药物动力学研究逐步受到重视，先进检测手段的应用逐年增加；其次是在方法学及理论上进行重视，先进检测手段的应用逐年增

59、加；其次是在方法学及理论上进行了有益的探讨。提出了一系列的新理论、新方法。如了有益的探讨。提出了一系列的新理论、新方法。如“复方效应成分复方效应成分药物动力学药物动力学”新假说、新假说、“血清药理学血清药理学 方法等。方法等。 45蛋白质组学蛋白质组学v 以蛋白质组为研究对象以蛋白质组为研究对象,主要是在整体水平上研究细胞内蛋白质的组主要是在整体水平上研究细胞内蛋白质的组成及其活动规律。成及其活动规律。v 中药作为多种化合物的组合中药作为多种化合物的组合,其疗效通过作用于人体的生物分子及其其疗效通过作用于人体的生物分子及其结构的各级系统来实现的结构的各级系统来实现的,蛋白质组学等平行分析技术正

60、好与中药的蛋白质组学等平行分析技术正好与中药的多组分、多作用靶点、多代谢途径的特点相契含多组分、多作用靶点、多代谢途径的特点相契含 。所有的药物都是。所有的药物都是通过作用蛋白质起效通过作用蛋白质起效,国内已有一些研究机构将蛋白组学运用到中药国内已有一些研究机构将蛋白组学运用到中药的作用机制研究中的作用机制研究中v 中药进入人体发挥作用的最终环节大多是药物分子与蛋白质的反应中药进入人体发挥作用的最终环节大多是药物分子与蛋白质的反应,因此通过对蛋白质组的研究可以为中药新药开发研究提供靶蛋白。从因此通过对蛋白质组的研究可以为中药新药开发研究提供靶蛋白。从而可能会阐明中药复方在分子水平的作用机理而可