规范ARB治疗从共识到临床应用

1、ckd患者规范化治疗患者规范化治疗 -从共识到临床应用从共识到临床应用主要内容主要内容共识解读：共识解读：arb类药物在肾脏疾病中的应用类药物在肾脏疾病中的应用ckd治疗现状治疗现状共识内容简介共识内容简介arb在在ckd中的应用中的应用-美卡素的特点美卡素的特点24小时强效降压小时强效降压控制蛋白尿控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展延缓肾脏疾病进展总结总结perico n. kidney int. 2005; 97: s95s101全球全球esrdesrd患者快速增加患者快速增加 广东省广东省ckd的患病率：的患病率：12.1% 北京市北京市ckd的患病率：的患病率：11.3% 上海市上海市ckd的

2、患病率：的患病率：11.8%chen w, et al. nephrol dial transplant. 2009; 24:1205-12zhang l, et al. am j kidney dis, 2008;51(3):373-84 chen n, et al . nephrol dial transplant. 2009; 24:2117-23 ckdckdesrdesrd ckd患者在发展到患者在发展到esrd之前可能已死于之前可能已死于cvd并发症并发症hostetter t. n engl j med. 2004;351:1344-6.基础病变活动基础病变活动大量蛋白尿大量蛋白

3、尿高血压高血压高血糖高血糖心脏病变心脏病变高血脂高血脂吸烟吸烟感染感染贫血贫血尿路梗阻尿路梗阻高血压的进展常常导致肾脏损害高血压的进展常常导致肾脏损害中华医学会肾脏病学分会1999年的统计资料显示： 在我国慢性肾衰竭透析的病人中，高血压肾病占第3位，仅次于原发性肾小球肾炎及糖尿病肾病统计资料表明： 由高血压引起的终末期肾病（esrd）约占所有esrd患者的25%，已成为esrd发病的第二大病因持续性高血压将加速肾损害进展，引起严重的心、脑血管并发症伴肾脏病的高血压患者血压达标率低伴肾脏病的高血压患者血压达标率低达标血压：糖尿病或肾病患者血压130/80mmhg，其他患者140/90mmhg全国

4、全国22个城市，个城市，100家三甲医院，共入组家三甲医院，共入组5186患者患者血压达标率胡大一等.中华心血管病杂志.2010;38: 230-238n=812n=1139n=1891n=936慢性肾脏病的防治现状令人担忧慢性肾脏病的防治现状令人担忧三高三高患病率高患病率高合并心血管疾病率高合并心血管疾病率高死亡率高死亡率高三低三低知晓率低知晓率低防治率低防治率低合并心血管疾病认知率低合并心血管疾病认知率低主要内容主要内容共识解读：共识解读：arb类药物在肾脏疾病中的应用类药物在肾脏疾病中的应用ckd治疗现状治疗现状共识内容简介共识内容简介arb在在ckd中的应用中的应用-美卡素的特点美卡素

5、的特点24小时强效降压小时强效降压控制蛋白尿控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展延缓肾脏疾病进展总结总结arb类药物在肾脏疾病中的应用类药物在肾脏疾病中的应用共识制定的目的共识制定的目的肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统(ras)的的过度激活在肾脏病慢性进展过度激活在肾脏病慢性进展中发挥了十分重要的作用中发挥了十分重要的作用以血管以血管-紧张素转换酶抑制剂紧张素转换酶抑制剂(acei)和血管紧张素和血管紧张素型受型受体阻断剂体阻断剂(arb)为代表的肾素为代表的肾素-血管紧张素系统阻断剂血管紧张素系统阻断剂(rasi)，通过降低血压、减少蛋白尿、抑制肾脏纤维化和通过降低血压、减少蛋白尿、抑制肾脏纤维

6、化和延缓肾功能进展而发挥肾脏保护作用延缓肾功能进展而发挥肾脏保护作用，在，在 临床应用临床应用已已十十分广泛分广泛但但arb药物在肾脏病中的应用仍存在不少误区，有必要药物在肾脏病中的应用仍存在不少误区，有必要规范规范arb的使用的使用ras系统中系统中arb与与acei的作用位点的作用位点arb的作用优势的作用优势arbacei咳嗽副反应咳嗽副反应-+血钾血钾gfr交感神经活性交感神经活性糖尿病肾病适应症糖尿病肾病适应症+蛋白结合率蛋白结合率高，高，血透时无需调整血透时无需调整低，低，血透时需调整血透时需调整arb在在ckd中的应用中的应用控制血压控制血压控制蛋白尿控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展延

7、缓肾脏疾病进展ckd患者血压控制更严患者血压控制更严控制目标控制目标：130/80 mmhg2003 jnc 72004 isn专家共识专家共识2005 中国高血压防治指南中国高血压防治指南2007 esc/esh高血压防治指南高血压防治指南降压药物的选择降压药物的选择在降压达标的前提下，在降压达标的前提下，arb应作为应作为ckd高血压患者的首高血压患者的首选用药，尤其是糖尿病高血压患者选用药，尤其是糖尿病高血压患者arb的降压效果与剂量有关，的降压效果与剂量有关，arb治疗剂量应个性化治疗剂量应个性化当使用单药常规剂量无法降压达标时，应采用多种药物当使用单药常规剂量无法降压达标时，应采用多

8、种药物联合治疗联合治疗阻滞剂阻滞剂ccb噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂acei阻滞剂阻滞剂arbarb有效控制蛋白尿有效控制蛋白尿降蛋白尿治疗的靶目标：降蛋白尿治疗的靶目标： 使尿蛋白排泄量减少基础值的使尿蛋白排泄量减少基础值的50%以上，或以上，或24h尿蛋白定量尿蛋白定量0.3garb类药物用于降蛋白尿的使用剂量：类药物用于降蛋白尿的使用剂量：一般远大于其降压剂量，通常可用到其常规降压剂量的一般远大于其降压剂量，通常可用到其常规降压剂量的2倍倍降蛋白尿治疗时需严格监测血压，避免出现血压过低的情况降蛋白尿治疗时需严格监测血压，避免出现血压过低的情况可从小剂量开始逐渐增加到患者可耐受的剂量可从小剂量

9、开始逐渐增加到患者可耐受的剂量arb有效延缓肾脏病进展有效延缓肾脏病进展arb不但可以通过其降血压和减少蛋白尿作用延缓肾脏不但可以通过其降血压和减少蛋白尿作用延缓肾脏病变进展，还能阻断肾脏局部病变进展，还能阻断肾脏局部ras活化引起的炎症和纤活化引起的炎症和纤维化过程，减少细胞外基质的沉积，改善肾脏病变的预后维化过程，减少细胞外基质的沉积，改善肾脏病变的预后arb在在ckd的不同阶段都能发挥其肾脏保护作用的不同阶段都能发挥其肾脏保护作用arb用于延缓肾脏病进展的适宜剂量是多少，目前仍无用于延缓肾脏病进展的适宜剂量是多少，目前仍无统一认识，应遵循个体化评估、逐渐加量，严密监测血压、统一认识，应遵

10、循个体化评估、逐渐加量，严密监测血压、肾功能和血钾的原则肾功能和血钾的原则arb的不良反应及推荐处理的不良反应及推荐处理不良反应不良反应推荐处理推荐处理低血压及体液平衡失调使用前应纠正血容量，再考虑从小剂量开始应用血钾对于已有肾功能不全的患者，使用时应监测血钾，一旦出现高钾应及时停药。控制钾的摄入肾功能损害对于血管张力和肾功能严重依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者，arb类药物可能引起少尿、氮质血症甚至急性肾功能衰竭，应慎用。使用arb后肌酐上升超过基线值30%患者，应减量并观察，超过50%应立即停用肝功能损害严重肝功能不全的患者考虑使用小剂量或慎用血管神经性水肿acei使用后引发血

11、管神经性水肿的患者需慎用arb类药物arb应用中的注意事项应用中的注意事项arb禁忌症：禁忌症：严重肾功能不全严重肾功能不全egfr15mlmin/1.73 m2的非透析患者的非透析患者双侧肾动脉狭窄和孤立肾肾动脉狭窄的患者双侧肾动脉狭窄和孤立肾肾动脉狭窄的患者有效血容量不足患者禁用有效血容量不足患者禁用近期肾移植患者禁用近期肾移植患者禁用妊娠和哺乳期妇女禁用妊娠和哺乳期妇女禁用严密监测血压、肾功能和血钾水平严密监测血压、肾功能和血钾水平不推荐与非甾体类抗炎药合用不推荐与非甾体类抗炎药合用如果合用保钾利尿剂时：应密切监测血钾如果合用保钾利尿剂时：应密切监测血钾血透患者在常规维持性透析的前提下可

12、选用血透患者在常规维持性透析的前提下可选用arb药物降压，药物降压，无需调整剂量无需调整剂量不同不同arb的药代动力学特点的药代动力学特点主要内容主要内容共识解读：共识解读：arb类药物在肾脏疾病中的应用类药物在肾脏疾病中的应用ckd治疗现状治疗现状共识内容简介共识内容简介arb在在ckd中的应用中的应用-美卡素的特点美卡素的特点24小时强效降压小时强效降压控制蛋白尿控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展延缓肾脏疾病进展总结总结arb在在ckd中的应用中的应用-美卡素的特点美卡素的特点24小时强效降压小时强效降压控制蛋白尿控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展延缓肾脏疾病进展美卡素在不同程度肾脏损害患者中的疗效与安全

13、性研究美卡素在不同程度肾脏损害患者中的疗效与安全性研究efficacy and safety in patients with renal impairment treated with telmisatan sharma et al. clin nephrol 2005;63:250257* p0.05 与轻中度的肾脏损害患者相比袖带血压测量 肌酐清除率 (ml/min/1.73m2) 轻中度：30-74 重度：30-25-20-15-10-50轻中度 重度血透总体sbp/dbp 自基线的变化 (mmhg)sbpdbp对于对于esrd及血透患者及血透患者：美卡素美卡素80mg降压效果显著优于

14、氯沙坦降压效果显著优于氯沙坦100mgcice et al. presented atxli era. 2004*与氯沙坦相比，与氯沙坦相比，p6,500 例患者, 32 个国家血压晨峰美卡素 vs 雷米普利老年收缩期高血压美卡素 + hctz vs 氨氯地平 + hctz糖尿病肥胖美卡素 + hctz vs 缬沙坦 + hctz血压晨峰美卡素 + hctz vs 氯沙坦 + hctz糖尿病肾病糖尿病肾病美卡素美卡素 vs 缬沙坦缬沙坦糖尿病肾病糖尿病肾病美卡素美卡素 vs 氯沙坦氯沙坦糖尿病肾病糖尿病肾病美卡素美卡素 vs 安慰剂安慰剂肾脏内皮功能障碍肾脏内皮功能障碍美卡素美卡素 vs 雷米

15、普利雷米普利糖尿病肾病糖尿病肾病美卡素美卡素 vs 依那普利依那普利5项肾脏保护研究项肾脏保护研究美卡素与雷米普利美卡素与雷米普利对肾脏内皮功能障碍的作用比较研究对肾脏内皮功能障碍的作用比较研究（t telmisartanelmisartan versus versus r ramiprilamiprilin renal in renal enendothelialdothelial dydysfunctionsfunction）deanfield j et al. j hypertens 2005;23:717.内皮功能障碍和心血管疾病内皮功能障碍和心血管疾病内皮功能障碍是血管舒张和血管收缩

16、物质的产生或对内皮细内皮功能障碍是血管舒张和血管收缩物质的产生或对内皮细胞的作用失衡胞的作用失衡它的特点是它的特点是对血管舒张物质一氧化氮的反应迟钝对血管舒张物质一氧化氮的反应迟钝参与升高血压，并且在高血压相关性血管损害、动脉粥样硬参与升高血压，并且在高血压相关性血管损害、动脉粥样硬化和心衰中发挥作用化和心衰中发挥作用内皮功能障碍是靶器官损害的最早期标志之一内皮功能障碍是靶器官损害的最早期标志之一血管紧张素血管紧张素ii能够通过下列机制，加重内皮功能障碍：能够通过下列机制，加重内皮功能障碍：升高血压升高血压增强氧化应激，破坏一氧化氮增强氧化应激，破坏一氧化氮deanfield j et al.

17、 j hypertens 2005;23:717.肾脏内皮功能障碍能够引起纤维化、血管平滑肌增殖，并最终肾脏内皮功能障碍能够引起纤维化、血管平滑肌增殖，并最终导致肾功能衰竭导致肾功能衰竭在在2型糖尿病患者中，发生糖尿病时即出现内皮功能障碍，并型糖尿病患者中，发生糖尿病时即出现内皮功能障碍，并且与不良预后强烈相关且与不良预后强烈相关内皮功能障碍的发生内皮功能障碍的发生先于先于微量白蛋白尿，并对其有微量白蛋白尿，并对其有预测作用预测作用微量白蛋白尿可以被视为广泛内皮功能障碍的早期表现微量白蛋白尿可以被视为广泛内皮功能障碍的早期表现在无并发症的原发性高血压患者中，内皮功能障碍还参与轻中在无并发症的原

18、发性高血压患者中，内皮功能障碍还参与轻中度肾功能不全度肾功能不全是迄今为止，检测是迄今为止，检测2型糖尿病患者肾脏血管内皮功能障碍的第型糖尿病患者肾脏血管内皮功能障碍的第一项研究一项研究de jong, de zeeuw. lancet 2005;365:913915.stehouwer. nephrol dial transplant 2004;19:778781.perticone et al. circulation 2004;110:821825.基本原理基本原理内皮功能障碍与糖尿病肾病内皮功能障碍与糖尿病肾病证实美卡素改善肾脏血管内皮功能障碍的效证实美卡素改善肾脏血管内皮功能障碍的效

19、果等于或优于雷米普利果等于或优于雷米普利通过其降压作用，以及通过其降压作用，以及其刺激内皮合成并释放一氧化氮的作用其刺激内皮合成并释放一氧化氮的作用 研究目的研究目的weber. j hypertens 2003;21 (suppl 6):s37s46. 患者患者特点特点96例患者例患者纳入纳入标准标准:2型糖尿病型糖尿病高血压（坐位高血压（坐位sbp/dbp为为140-180/90-110 mmhg）正常或微量白蛋白尿正常或微量白蛋白尿weber. j hypertens 2003;21 (suppl 6):s37s46. 研究研究设计设计er3周3周3周3周肾血流量肾血流量导入期美卡素80

20、 mg 130/80 mmhg130/80 mmhg替米沙坦40 mg美卡素80 mg雷米普利5 mg雷米普利10 mg（n = 47）（n = 49）美卡素80 mg+其他药物雷米普利10 mg+其他药物雷米普利10 mg130/80 mmhg130/80 mmhg前瞻性、随机、双盲、双模拟、硬性增量、多中心、平行组、9周治疗weber. j hypertens 2003;21 (suppl 6):s37s46.主要主要终点终点：肾血流量对输入肾血流量对输入l-单甲基精氨酸（单甲基精氨酸（l-nmma）的应答的应答次要次要终点终点：静息状态下肾血流量静息状态下肾血流量静息状态下肾血管阻力静息

21、状态下肾血管阻力微量白蛋白尿微量白蛋白尿weber. j hypertens 2003;21 (suppl 6):s37s46.*与基线相比，p0.05*与基线相比，p0.001*输注l-nmma时肾血流量的增加（%）*schmeider et al. xvith iash meeting, 2005.肾血流量对肾血流量对l-nmma的应答的应答010203040506070雷米普利雷米普利美卡素美卡素*与基线相比，p130/80 mmhg)大大量白蛋白尿量白蛋白尿 ( 700 mg/g 肌肌酐酐)血血清肌酐升高清肌酐升高主要主要终点终点：治疗治疗1年后蛋白尿的改变年后蛋白尿的改变weber.

22、 j hypertens 2003;21 (suppl 6):s37s46研研究设计究设计为期1年的前瞻性、随机、双盲、双模拟、 强制滴定、多中心、平行对照治疗研究4 周2 周50 周er导入期美卡素 80 mg 130/80 mmhg130/80 mmhg美卡素 40 mg美卡素美卡素 80 mg80 mg氯沙坦 50 mg 氯氯沙坦沙坦 100 mg100 mg(n=400)(n=400)美卡素美卡素 80 mg + 80 mg + 其其他药物他药物 氯氯沙坦沙坦 100 mg + 100 mg + 其其他药物他药物氯沙坦 100 mg130/80 mmhg130/80 mmhgweber

23、. j hypertens 2003;21 (suppl 6):s37s46 研究显示研究显示： 美卡素美卡素80mg减少蛋白尿显著优于氯沙坦减少蛋白尿显著优于氯沙坦100mg治疗一年后蛋白尿减少情况：29%（美卡素 80mg）vs 20%（氯沙坦 100mg）, p40岁），饮食控制岁），饮食控制 oha或胰岛素或胰岛素使用使用acei 3个月（耐受个月（耐受ace抑制剂）抑制剂）轻中度高血压（血压轻中度高血压（血压 180/95 mmhg）肾脏大体形态学正常肾脏大体形态学正常 12个月个月uaer为为11-999 g/min血清肌酐血清肌酐 140 mol/l；hba1c12%gfr 70

24、 ml/min/1.73 m2（碘海醇清除率）（碘海醇清除率）barnett et al. n engl j med 2004;351:19521961. 研究设计研究设计前瞻性、随机、双盲硬性增量、多中心、平行组、5年治疗1个月1个月59个月er导入期n=250美卡素美卡素40 mg美卡素美卡素80 mg*依那普利依那普利10 mg依那普利依那普利20 mg*2个月后，降至理想剂量美卡素40 mg或依那普利10 mgbarnett et al. n engl j med 2004;351:19521961.主要主要终点终点：5年后的年后的gfr变化变化次要次要终点终点：1、2、3、4年后的年

25、后的gfr变化变化1、2、3、4、5年后的年后的uaer和血清肌酐变化和血清肌酐变化临床事件发生率临床事件发生率（终末期肾脏病、心肌梗死、脑血管意外、充血性心衰）（终末期肾脏病、心肌梗死、脑血管意外、充血性心衰）所有病因死亡率所有病因死亡率安全性安全性barnett et al. n engl j med 2004;351:19521961.gfr的变化（的变化（ml/min/1.73 m2）gfr的年变化的年变化barnett et al. n engl j med 2004;351:19521961.barnett et al. acta diabetol 2005;in press.de

26、tail纳入标准要求全部患者均对纳入标准要求全部患者均对acei耐受耐受因此并不预期美卡素和依那普利的不良反应有重大差异因此并不预期美卡素和依那普利的不良反应有重大差异但是，美卡素组因不良反应而停药的患者较少但是，美卡素组因不良反应而停药的患者较少这证实了先前的研究，即美卡素的耐受性优于依那普利这证实了先前的研究，即美卡素的耐受性优于依那普利amerena, et al. j int med res 2002;30:543552.hannedouche, et al. j renin angiotensin aldosterone syst 2001;2:246254.不良反应不良反应5年后，

27、年后，2型糖尿病老年患者的预期死亡率为型糖尿病老年患者的预期死亡率为35%（微量白蛋白（微量白蛋白尿）和尿）和50%（大量白蛋白尿）（大量白蛋白尿）arb减少减少esrd，但尚未证实能够显著降低，但尚未证实能够显著降低2型糖尿病肾病患者型糖尿病肾病患者的的cv终点终点 （idnt，rennal）acei减少减少2型糖尿病的型糖尿病的cvd（hope），但尚未证实在肾病患者），但尚未证实在肾病患者中的效果中的效果在在detail中，每组仅有中，每组仅有6例（例（5%）患者死亡，其中一半死于）患者死亡，其中一半死于cv事件事件valmadrid et al. arch intern med 200

28、0;150:10931100.lewis et al. n engl j med 2001;345:851860.brenner et al. n engl j med 2001;345:861869.hope investigators. lancet 2000;355:253259.安全性和死亡率安全性和死亡率结果再次证实了结果再次证实了arb和和acei的肾脏保护作用的肾脏保护作用与已有资料一致，证实在不同的心血管高危状态下，与已有资料一致，证实在不同的心血管高危状态下，arb和和acei的临床效果相同的临床效果相同因此，美卡素是治疗具有因此，美卡素是治疗具有2型糖尿病、早期肾病的高血压

29、患型糖尿病、早期肾病的高血压患者的有效的一线治疗措施者的有效的一线治疗措施结论结论incipient to overt: angiotensin ii receptor blocker, telmisartan, investigation on type ii diabetic nephropathy 目的目的明确是否大剂量和小剂量的替米沙坦能够延缓糖尿明确是否大剂量和小剂量的替米沙坦能够延缓糖尿病患者由微量白蛋白尿进展至显性蛋白尿病患者由微量白蛋白尿进展至显性蛋白尿527名患者名患者, 随机分成随机分成(1:1:1) :替米沙坦替米沙坦 40 mg替米沙坦替米沙坦 80 mg安慰剂组安慰剂

30、组入选标准入选标准2型糖尿病型糖尿病早期早期肾肾病病初次晨尿的尿白蛋白初次晨尿的尿白蛋白/肌肌酐酐： ： 100300 mg/g血清肌血清肌酐酐男性男性 1.5 mg/dl 女性女性 300300 mg/gmg/g 且比基线值上升且比基线值上升超过超过30%30%次要次要终点终点：尿尿白蛋白白蛋白/ /肌酐肌酐 正常正常 血肌酐和肌酐清除率的变化血肌酐和肌酐清除率的变化血肌酐翻倍，血肌酐翻倍，esrdesrd或死亡或死亡心血管事件的发生率和死亡率心血管事件的发生率和死亡率makino, et al. j int med res 2005;33:677686月036912151821242730

31、00.20.40.60.8美卡素80 mg美卡素40mg安慰剂16.7%22.6%49.9%进展为临床肾病的比例p0.0001rrr: 66%nnt: 3.0p0.0001rrr: 55%nnt: 3.7所有所有675名名患者患者rrr: relative risk reduction（相对风险）nnt: number needed to treat to prevent 1 transition（需要治疗的人数） 研究显示研究显示: : 美卡素能够有效延缓微量白蛋白尿的糖尿病患者进展为临床肾病美卡素能够有效延缓微量白蛋白尿的糖尿病患者进展为临床肾病makino et al. diabetes care 2007; in press34% 转变转变成成显显性性肾肾病病21.0%11.0%44.2%03691215182124273000.20.40.60.8transition ratep0.01p0.01163名名患者基线血压正常患者基线血压正常 替米沙坦 80 mg替米沙坦 40mg安慰剂makino et al. diabetes care 2007; in pressmonth 微量白蛋白尿的缓