细胞内信号传导通路

1、Company LogoCompany Logov信号转导（ cellular signal transduction ） v指外界信号（如光、电、指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞表面化学分子）与细胞表面受体作用，受体作用，经复杂的细经复杂的细胞内信号转导系统的转胞内信号转导系统的转换换影响细胞内信使的水影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。应答反应的一系列过程。跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质经扩散或血循环到达靶细胞经扩散或血循环到达靶细胞靶细胞的受体特异性结合靶细胞的受体特异性结合信号进

2、行转换并启动细胞内信使系统信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应Company Logov信号通路信号通路v信号通路信号通路（signaling pathway）指指细胞接受外细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应细胞的应答反应。v在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（signal

3、transduction pathway）Company Logov不同的信号转导通路之间发生交叉调控不同的信号转导通路之间发生交叉调控（cross talking），），形成复杂的信号转导网络形成复杂的信号转导网络（signal transduction network）系统系统 。信息传递途径的交信息传递途径的交联对话表现为：联对话表现为：（1 1）一条信息途径的成员，可参与激活或抑制另一条一条信息途径的成员，可参与激活或抑制另一条信息途径信息途径。如促甲状腺素释放激素与膜受体结合后，。如促甲状腺素释放激素与膜受体结合后，通过通过CaCa2+2+磷脂依赖性蛋白激酶系统激活磷脂依赖性蛋白激酶

4、系统激活PKC，同时，同时CaCa2+2+浓度增高会激活腺苷酸环化酶，生成浓度增高会激活腺苷酸环化酶，生成cAMPcAMP，进，进而激活而激活PKA Company Logo（2 2）两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用。如糖原。如糖原磷酸化酶，其磷酸化酶，其 ， 亚基可被亚基可被PKAPKA磷酸化而使酶活磷酸化而使酶活化，化， 亚基可与亚基可与CaCa2+2+磷脂依赖性蛋白激酶系统通路磷脂依赖性蛋白激酶系统通路产生的产生的CaCa2+2+结合而使酶活化。上述两条途径在核结合而使酶活

5、化。上述两条途径在核内可使转录因子内可使转录因子CREB的的Ser 133激酶磷酸化而活激酶磷酸化而活化，进而调控多种基因表达化，进而调控多种基因表达 Company Logo(3 (3）一种信息分子可作用几条信息传递途径。一种信息分子可作用几条信息传递途径。如胰如胰岛素与膜受体结合后，可通过受体底物激活，岛素与膜受体结合后，可通过受体底物激活， PLC 产生产生 IP3 和和 PAG ，激活，激活 PKC PKC ；另外也可激；另外也可激活活 Ras 途径。途径。 Company Logov细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：改变细胞内各种信号

6、转导分子的构象改变细胞内各种信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位改变信号转导分子的细胞内定位促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布改变小分子信使的细胞内浓度或分布Company Logov “人类为什么能感受到春天紫人类为什么能感受到春天紫丁香的香气，丁香的香气，v并在任何时候都能提取出这种并在任何时候都能提取出这种嗅觉上的记忆嗅觉上的记忆”。人能够分辨人能够分辨和记忆约和记忆约1 1万种不同的气味，万种不同的气味，v但人具有这种能力的但人具有这种能力的基本原理基本原理是什么？是什么？v香气香气 - -受体结合受体

7、结合- - G G蛋白蛋白-纤纤毛膜上的离子通道毛膜上的离子通道-产生电信产生电信号号-沿着神经细胞的轴突传送沿着神经细胞的轴突传送- - -嗅球嗅球 Company LogovcAMP信号途径又称信号途径又称PKAPKA系统，是蛋白激酶系统，是蛋白激酶A A系统系统的简称的简称( (protein kinase A system, PKA) )；v概念概念：细胞外信号和细胞外信号和G G蛋白偶联的受体结合，导蛋白偶联的受体结合，导致胞内第二信使致胞内第二信使cAMPcAMP的水平变化而引起细胞反应的水平变化而引起细胞反应的信号通路。的信号通路。一、一、G蛋白在蛋白在cAMP-PKA通路中的作

8、用通路中的作用 Company Logo 胞外信息分子（第一信使）胞外信息分子（第一信使） 膜受体膜受体 G蛋白蛋白 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase，AC) 第二信使第二信使cAMP 蛋白激酶蛋白激酶A (protein kinase A，PKA)cAMPcAMP- -蛋白激酶蛋白激酶A A通路组成要素通路组成要素Company LogovcAMP-蛋白激酶蛋白激酶A途径涉及的反应链途径涉及的反应链v配体配体GG蛋白耦联受体蛋白耦联受体GG蛋白蛋白腺苷酸环腺苷酸环化酶化酶cAMP依赖依赖cAMP的蛋白激酶的蛋白激酶AA基因调控蛋白基因调控蛋白基因转录基因转录Co

9、mpany Logo1.1.胞外信息分子胞外信息分子 通过这一途径传递信号的通过这一途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖第一信使主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素等素等（含氮激素含氮激素）。）。 2.2.膜受体膜受体 胞外信息分子结合的受体为胞外信息分子结合的受体为G G蛋白蛋白偶联型膜受体、偶联型膜受体、形成激素形成激素- -受体的复合物、使受体的复合物、使受体变构激活。受体变构激活。Company LogoCompany Logo3.G3.G蛋白蛋白 激活的受体催化激活的受体催化GsGs的的GDPGDP与与GTPGTP交换，交换， 亚亚基与基与二聚体解离、形成二聚体解离、形成

10、 s s-GTP-GTP。v二聚体在信号传导和信息通路的交联对话中也起着二聚体在信号传导和信息通路的交联对话中也起着重要作用、能够独立激活重要作用、能够独立激活G G蛋白活化所产生的效应器。蛋白活化所产生的效应器。v二聚体参与二聚体参与PHPH结构域（如结构域（如ACAC、PLCPLC、RasRas、MAPKMAPK等）的调节、改变相应酶活性。等）的调节、改变相应酶活性。vGTPGTP水解构成水解构成G G蛋白循环。蛋白循环。Company LogoCompany LogoCompany Logo4.cAMP s s-GTP-GTP激活腺苷酸环化酶（激活腺苷酸环化酶（ACAC），催化），催化A

11、TPATP转化成转化成cAMPcAMP、vcAMP经磷酸二酯酶降解成经磷酸二酯酶降解成5-AMP、胰岛素能激活胰岛素能激活该酶、茶碱则抑制酯酶。该酶、茶碱则抑制酯酶。vcAMP是分布广泛而重要的第二信使、细胞内的平均是分布广泛而重要的第二信使、细胞内的平均浓度为浓度为10106 6mol/Lmol/L、其、其浓度受腺苷酸环化酶和磷酸二浓度受腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶调节酯酶调节。Company LogoGTP-binding regulatory proteinCompany Logov反应链反应链：v激素激素G-蛋白偶蛋白偶联受体联受体G-蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMPCompany

12、 LogoRHACGDPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcAMP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶( (AC)AC)的生成的生成Company Logov真核细胞、真核细胞、cAMPcAMP通过激活通过激活cAMPcAMP依赖性蛋白激酶系统依赖性蛋白激酶系统（PKAPKA）实现调节作用。）实现调节作用。vPKAPKA是一种由四个亚基构成的寡聚体。其中有两个亚是一种由四个亚基构成的寡聚体。其中有两个亚基为催化亚基，另两个亚基为调节亚基。当调节亚基基为催化亚基，另两个亚基为调节亚基。当调节亚基与与cAMPcAMP结合后发生变构（每一调节亚基可结合两分结合后发生变构（每一调节亚基可结合两分子子cAMP

13、cAMP），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。cAMP的作用机制的作用机制Company LogoCompany LogovcAMPcAMP是第一个被发现的第二信使。是第一个被发现的第二信使。19711971年获诺贝年获诺贝尔生理学和医学奖尔生理学和医学奖Earl Wilbur Sutherland Jr （1915 - 1974）萨瑟兰（萨瑟兰（Earl W. Sutherland, Jr） 1915 1974Company Logo对糖代谢的调节作用对糖代谢的调节作用vPKAPKA可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸

14、残基的磷酸化，从而调节酶的催化活性或蛋白质的生的磷酸化，从而调节酶的催化活性或蛋白质的生理功能。理功能。v例如肾上腺素调节糖原分解的级联反应。例如肾上腺素调节糖原分解的级联反应。5.PKA5.PKA的作用的作用Company Logo肾上腺素的肾上腺素的cAMPcAMP信号转导机制信号转导机制激素（胰高血糖素、肾上腺素等）激素（胰高血糖素、肾上腺素等）+ + 受体受体 腺苷环化酶腺苷环化酶 （无活性（无活性）腺苷环化酶（有活性）腺苷环化酶（有活性） ATP cAMP PKA( (无活性无活性) ) PKA( (有活性有活性) ) 磷酸化酶磷酸化酶b b激酶激酶 磷酸化酶磷酸化酶b b激酶激酶-

15、P-P Pi 磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-1-1 Pi Pi 磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-1 -1 磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-1-1 磷蛋白磷酸酶抑制剂磷蛋白磷酸酶抑制剂-P-P 糖原合酶糖原合酶 糖原合酶糖原合酶-P-P 磷酸化酶磷酸化酶b b 磷酸化酶磷酸化酶a-Pa-P Company LogocAMPcAMP变构激活变构激活PKAPKA，PKAPKA磷酸化激活磷酸化激磷酸化激活磷酸化激酶，再磷酸化激活糖原磷酶，再磷酸化激活糖原磷酸化酶活性，促进糖原分酸化酶活性，促进糖原分解的调节解的调节。Company LogoP K A 对对 底底 物物 蛋蛋 白白 的的 磷磷 酸酸 化化 作作 用用组

16、组 蛋蛋 白白失失 去去 对对 转转 录录转转 录录 ， 促促 进进的的 阻阻 遏遏 作作 用用蛋蛋 白白 质质 的的 合合 成成核核 蛋蛋 白白 体体 蛋蛋 白白加加 速速 翻翻 译译促促 进进 蛋蛋 白白 质质 的的 合合 成成细细 胞胞 膜膜 蛋蛋 白白膜膜 蛋蛋 白白 构构 象象 及及改改 变变 膜膜 对对 水水 及及 离离 子子功功 能能 改改 变变通通 道道 的的 通通 透透 性性微微 管管 蛋蛋 白白构构 象象 和和 功功 能能 改改 变变影影 响响 细细 胞胞 分分 泌泌心心 肌肌 肌肌 原原 蛋蛋 白白易易 与与 C C a a2 2 + +结结 合合加加 强强 心心 肌肌

17、收收 缩缩底底 物物 蛋蛋 白白磷磷 酸酸 化化 的的 后后 果果生生 理理 意意 义义组组 蛋蛋 白白失失 去去 对对 转转 录录转转 录录 ， 促促 进进的的 阻阻 遏遏 作作 用用蛋蛋 白白 质质 的的 合合 成成核核 蛋蛋 白白 体体 蛋蛋 白白加加 速速 翻翻 译译促促 进进 蛋蛋 白白 质质 的的 合合 成成细细 胞胞 膜膜 蛋蛋 白白膜膜 蛋蛋 白白 构构 象象 及及改改 变变 膜膜 对对 水水 及及 离离 子子功功 能能 改改 变变通通 道道 的的 通通 透透 性性微微 管管 蛋蛋 白白构构 象象 和和 功功 能能 改改 变变影影 响响 细细 胞胞 分分 泌泌心心 肌肌 肌肌

18、原原 蛋蛋 白白易易 与与 C C a a2 2 + +结结 合合加加 强强 心心 肌肌 收收 缩缩底底 物物 蛋蛋 白白磷磷 酸酸 化化 的的 后后 果果生生 理理 意意 义义Company Logo对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用v在基因转录调控区有一共同的在基因转录调控区有一共同的DNADNA序列序列( (TGACGTCA)，称为，称为cAMP应答元件应答元件( (cAMP response element,CRE)、可与、可与cAMP应答元件结应答元件结合蛋白合蛋白 ( (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基因的转

19、录相互作用而调节此基因的转录。Company LogovPKAPKA的催化亚基进入胞核后、催化的催化亚基进入胞核后、催化反式作用因反式作用因子子CREB中特定的丝氨酸中特定的丝氨酸/ /苏氨酸残基磷酸化、苏氨酸残基磷酸化、磷酸化的磷酸化的CREB形成二聚体、与形成二聚体、与DNA上的上的CRE结结合、合、从而激活受从而激活受CRE调控的基因转录。调控的基因转录。vPKAPKA还可使细胞核内蛋白质等磷酸化还可使细胞核内蛋白质等磷酸化、影响这些、影响这些蛋白质的功能。蛋白质的功能。Company LogocAMP activate protein kinase A, which phosphory

20、late CREB（CRE binding protein ）protein and initiate gene transcription.CRE is cAMP response element in DNA with a motif 5TGACGTCA3 Company Logo细细胞胞核核PiPiPiPi结构基因结构基因DNA蛋白质蛋白质PKAPKA对基因表达的调节作用（演示）对基因表达的调节作用（演示）Company LogoCompany Logo【目的要求目的要求】 Company LogoCompany Logov信号通路是以信号通路是以三磷酸肌醇三磷酸肌醇( (IP3)及及二

21、脂酰甘油二脂酰甘油(DAG)为为第二信使的双信号途径第二信使的双信号途径。v胞外信号分子与细胞表面胞外信号分子与细胞表面G G蛋白耦联受体结合，蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶激活质膜上的磷脂酶C C（PLC-PLC-），使质膜上），使质膜上4 4，5- 5-二磷酸磷脂酰肌醇（二磷酸磷脂酰肌醇（PIPPIP2 2）水解成）水解成1 1，4 4，5- 5-三磷酸三磷酸肌醇（肌醇（IP3）和二酰基甘油（）和二酰基甘油（diacylglycerol, DAG）Company LogoCompany Logo 胞外信息分子及其受体胞外信息分子及其受体 G蛋白及磷脂酶蛋白及磷脂酶 ( (PLC) )

22、 甘油二酯甘油二酯 ( (DAG) )和蛋白激酶和蛋白激酶C( (PKC ) ) 三磷酸肌醇三磷酸肌醇 ( (IP3) )和和IP3受体、受体、Ca2+ 钙调蛋白钙调蛋白( (calmodulin , CaM） 依赖依赖CaM的蛋白激酶的蛋白激酶( (CaMPK) )一、磷脂与一、磷脂与CaCa2+2+蛋白激酶通路的基本要素蛋白激酶通路的基本要素Company Logov信息分子信息分子 通过此途径传递信号的第一信使主要有通过此途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺、生长因子、抗利尿激素、乙酰胆碱、神儿茶酚胺、生长因子、抗利尿激素、乙酰胆碱、神经递质等。经递质等。vG G蛋白蛋白 也是由也是由

23、、 、 三种亚基构成的三聚体，为三种亚基构成的三聚体，为Gp型，其激活机制与前述型，其激活机制与前述G G蛋白相似。蛋白相似。（一）磷脂酶激活（一）磷脂酶激活Company Logov磷脂酶磷脂酶C (PLC) GpGp蛋白介导激活蛋白介导激活PLCPLC ；生长因；生长因子与相应受体结合、使子与相应受体结合、使受体二聚化和自身磷酸化受体二聚化和自身磷酸化、为为PLCPLC 的的SHSH2 2提供描点位点、提供描点位点、 PLCPLC 其酪氨酸残基被其酪氨酸残基被磷酸化修饰而激活磷酸化修饰而激活。Company LogoPLC PLC PLC vPLC有三种，其中主要是有三种，其中主要是PLC

24、 被激活，被激活，Company LogovDAGDAG和和IPIP3 3 PLCPLC激活后，可特异性催化质膜上的激活后，可特异性催化质膜上的磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-4,5-双磷酸（双磷酸（PIPPIP2 2）水解产生两种第二）水解产生两种第二信使，即信使，即甘油二酯（甘油二酯（DAGDAG）和和1,4,5-1,4,5-三磷酸肌醇三磷酸肌醇（IPIP3 3）。v另外磷脂酶另外磷脂酶D D水解磷脂酰胆碱产生磷脂酸（水解磷脂酰胆碱产生磷脂酸（PAPA）和）和胆碱、胆碱、 PAPA能转变能转变DAGDAG。磷脂磷脂D D在细胞反应后期引在细胞反应后期引起起PKCPKC的持续活化。的持续活化。

25、Company LogoPLC催化催化DAG和和IP3的的生成生成Company LogovIPIP3 3与内质网和肌浆网上的与内质网和肌浆网上的IPIP3 3受体结合，受体结合， IPIP3 3受体受体是是CaCa2+2+的通道、的通道、使进细胞内中钙库使进细胞内中钙库CaCa2+2+释放。使释放。使CaCa2+2+的浓度升高的浓度升高vIPIP3 3受体为四聚体。每个亚基含有三个结构域受体为四聚体。每个亚基含有三个结构域（二）（二） IP3 和和Ca2+途径途径配体结合域配体结合域调节调节/ /转导域转导域通道域通道域NCCompany LogoIP3受体受体v影响影响IPIP3 3R R

26、钙通道活性钙通道活性的因素：的因素：vCaCa2 2v促进开放：巯基试剂、促进开放：巯基试剂、ATPATPv抑制开放：肝素、抑制开放：肝素、 MgMg2 2与与H Hv被被PKAPKA磷酸化后对磷酸化后对IPIP3 3敏感性下降敏感性下降Company Logo Partial interaction map of PDGF receptor-mediated intracellular signaling. Broken arrows signify multiple steps.细胞内细胞内Ca2的调节的调节Company LogoIP3信号的终止信号的终止是通过去磷酸化形成是通过去磷酸化

27、形成IPIP2 2、或磷酸化、或磷酸化为为IPIP4 4 。CaCa2+2+被质膜上的钙泵和被质膜上的钙泵和NaNa+ +- Ca- Ca2+2+交换器抽出交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。DGDG通过两种途径终止其信使作用：通过两种途径终止其信使作用：一是被一是被DGDG激酶磷酸化成为磷脂酸；激酶磷酸化成为磷脂酸；二是被二是被DGDG酯酶水解成单酯酰甘油酯酶水解成单酯酰甘油。Company LogovDAGDAG在磷脂酰丝氨酸（在磷脂酰丝氨酸（PSPS）和）和CaCa2+2+协同下激活协同下激活PKCPKC。vPKCPKC由一条多肽链组成、

28、含一个催化结构域和一由一条多肽链组成、含一个催化结构域和一个调节结构域、两者活性中心部分贴近或嵌和、个调节结构域、两者活性中心部分贴近或嵌和、 PKCPKC的调节结构域与的调节结构域与DAGDAG结合、其构象改变、暴结合、其构象改变、暴露活性中心而被激活。露活性中心而被激活。（三）（三） DAG和和PKC途径途径Company LogoDAG激活激活PKC信号途径信号途径Company Logo 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶靶基因基因 转录转录1受体受体 AngII受体受体PIP2PKCCa2 GIP3DGPLCPhospholipase C signal transduction pathw

29、ayCompany LogovPKCPKC被激活后可引起一系列靶蛋白的丝氨酸被激活后可引起一系列靶蛋白的丝氨酸/ /苏氨酸苏氨酸残基发生磷酸化反应。残基发生磷酸化反应。vPKCPKC能催化质膜的能催化质膜的CaCa2+2+通道磷酸化通道磷酸化，促进，促进CaCa2+2+ 流入胞流入胞内，提高胞浆内，提高胞浆CaCa2+2+浓度；浓度；PKCPKC也能催化肌浆网的也能催化肌浆网的CaCa2+2+ - -ATPATP酶磷酸化酶磷酸化，使钙进入肌浆网，降低胞浆的，使钙进入肌浆网，降低胞浆的CaCa2+2+浓浓度。由此可见，度。由此可见，PKCPKC能调节多种生理活动，使之处于能调节多种生理活动，使之

30、处于动态平衡。动态平衡。1 1、对代谢的调节作用、对代谢的调节作用Company LogovPKCPKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反应两个阶段。应两个阶段。PKCPKC能使立早基因的反式作用因子能使立早基因的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表达。磷酸化，加速立早基因的表达。立早基因立早基因多数为多数为细胞原癌基因（如细胞原癌基因（如 cfos、AP 1/jun），它们表），它们表达的蛋白质具有跨越核膜传递信息之功能，达的蛋白质具有跨越核膜传递信息之功能，因此因此称为第三信使称为第三信使。第三信使受磷酸化修饰后，最终第三信使受磷酸化修饰后，最终活

31、化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。v促癌剂佛波酯（促癌剂佛波酯（phorbol ester）作为）作为PKCPKC的强的强激活剂而引起细胞持续增生，诱导癌变激活剂而引起细胞持续增生，诱导癌变 2 2、对基因表达的调节作用、对基因表达的调节作用Company LogoPKC 对基因的早期活化和晚期活化对基因的早期活化和晚期活化Company LogoCompany Logo掌握掌握: : IP3/Ca2+和和DAG/PKC信号传递途径的基本信号传递途径的基本过程；过程；【目的要求目的要求】Company Logov钙调蛋白（钙调蛋白（calmodu

32、lin , CaMcalmodulin , CaM）是一种分子量为是一种分子量为17kD17kD，耐热、耐酸的钙结合蛋白质，由，耐热、耐酸的钙结合蛋白质，由148148个氨基个氨基酸残基构成。酸残基构成。v一分子的一分子的CaM可结合四分子的可结合四分子的Ca2+。当胞浆当胞浆Ca2+的的浓度高到浓度高到10-9mol/L时、时、Ca2+结合后，可发生变构，结合后，可发生变构， Ca2+CaM复合物的功能主要有以下方面复合物的功能主要有以下方面。三、三、钙调蛋白依赖性途径钙调蛋白依赖性途径Company Logov1.Ca1.Ca2+2+内流内流 开放质膜和肌浆网的开放质膜和肌浆网的CaCa2

33、+2+通道；通道；质膜质膜Ca2通道开放通道开放钙库钙库Ca2通道开放通道开放Ca2浓度升高浓度升高Company Logov2. 2.激活依赖激活依赖CaM的蛋白激酶（的蛋白激酶（CaMPK） CaMPK 是一种作用底物非常广泛的蛋白激酶，通过对这些是一种作用底物非常广泛的蛋白激酶，通过对这些酶或蛋白质的磷酸化修饰，产生相应的调节作用；酶或蛋白质的磷酸化修饰，产生相应的调节作用；vCaMCaM激活靶酶的机制：靶酶存在自抑制结构域，结激活靶酶的机制：靶酶存在自抑制结构域，结合合CaMCaM后，消除了自抑制作用而被活化。后，消除了自抑制作用而被活化。 Company LogoCompany Lo

34、goCompany Logo Ca2+依赖性信息转导过程依赖性信息转导过程H + RGpPLCPIP2DAGIP3内质网内质网IP3受体受体胞液胞液Ca2+CaMCaMPK靶酶靶酶/ /蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化生理效应生理效应TPK的的磷酸化磷酸化Company Logov调控调控NONO的信号传导的信号传导 NONO合酶是一个含有合酶是一个含有CaMCaM的多的多亚基酶；亚基酶；v终结终结CaCa2 2+ +信息信息 直接激活质膜的直接激活质膜的CaCa2+2+泵和激活泵和激活CaMPKCaMPK间接活化肌浆网的间接活化肌浆网的CaCa2+2+泵；泵；v关闭磷酸肌醇信息传导途径关闭磷酸肌醇信

35、息传导途径 激活激活CaMCaM依赖的肌醇依赖的肌醇3 3激酶、使三磷酸肌醇转变四磷酸肌醇、后者抑制激酶、使三磷酸肌醇转变四磷酸肌醇、后者抑制作用。作用。v关闭花生四烯酸信号传导途径关闭花生四烯酸信号传导途径 抑制抑制CaMCaM依赖的磷脂依赖的磷脂酶酶A A作用作用 Company LogoCompany Logov此信号传递途径与此信号传递途径与cAMP-cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A A途径类似，即通途径类似，即通过激活鸟苷酸环化酶（过激活鸟苷酸环化酶（GCGC），），催化生成第二信使催化生成第二信使cGMPcGMP，再通过激活蛋白激酶再通过激活蛋白激酶G G（PKGPKG）而传递信息。）

36、而传递信息。v信号途径为：信号途径为：v配体配体受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶cGMPcGMP依赖依赖cGMPcGMP的蛋的蛋白激酶白激酶G G（PKGPKG）靶蛋白的丝氨酸靶蛋白的丝氨酸/ /苏氨酸残基磷苏氨酸残基磷酸化而活化。酸化而活化。Company Logov配体与鸟苷酸环化酶活性的受体结合、引起受体的催配体与鸟苷酸环化酶活性的受体结合、引起受体的催化化结构域二聚化、激活鸟苷酸环化酶结构域二聚化、激活鸟苷酸环化酶（GC）、催化）、催化 GTP 生成生成cGMP、 cGMP由磷酸二酯酶催化而降解。由磷酸二酯酶催化而降解。v临床上应用血管扩张剂的临床上应用血管扩张剂的硝酸甘油和硝酸盐的作

37、用机硝酸甘油和硝酸盐的作用机制是释放一氧化氮制是释放一氧化氮（NO）。 NO在平滑肌细胞中可在平滑肌细胞中可激活鸟苷酸环化酶，激活鸟苷酸环化酶，使使cGMP生成增加，激活蛋白激生成增加，激活蛋白激酶酶G，导致血管平滑肌松弛。，导致血管平滑肌松弛。一一、cGMP的合成的合成Company LogoCompany LogocGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+ 或或 Mg2+5 - GMPCompany LogovcGMPcGMP的功能为：的功能为：v激活激活cGMPcGMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶G(PKG)G(PKG)；v激活激

38、活PKAPKA cGMPcGMP浓度增高时、交叉激活浓度增高时、交叉激活PKAPKA；v结合特异的磷酸二酯酶家族结合特异的磷酸二酯酶家族 cGMPcGMP激活或抑制激活或抑制PDEPDE活性、引起活性、引起PKAPKA活性的改变，活性的改变，二二、cGMP的功能的功能Company Logov别构效应调节离子通道别构效应调节离子通道 在视觉和嗅觉系统有在视觉和嗅觉系统有cGMPcGMP控制地的阳离子通道、近期发现、心脏和肾控制地的阳离子通道、近期发现、心脏和肾脏有一种脏有一种cGMPcGMP门通道、可能与门通道、可能与cGMPcGMP介导的利尿介导的利尿作用有关。作用有关。Company Lo

39、gov蛋白激酶蛋白激酶G是激酶家族的一员。它能是激酶家族的一员。它能催化靶蛋白催化靶蛋白的丝氨酸苏氨酸残基磷酸化，产生生物学效应。的丝氨酸苏氨酸残基磷酸化，产生生物学效应。vPKG和和PKA磷酸化相似、磷酸化相似、但对底物的亲和力不但对底物的亲和力不同、表现不同的功能同、表现不同的功能。三三、cGMP的蛋白激酶的蛋白激酶Company LogoPKG的功能的功能NOGCPKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化GCGTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜Company LogovNONO是非极性小分子，容易穿过细胞膜，从产生的是非极性小分子，容易穿过细胞膜，从产生的细胞扩散到临近细胞中，与可溶性的细胞扩散到临

40、近细胞中，与可溶性的NONO受体（腺受体（腺苷酸环化酶）结合发挥生理效应。苷酸环化酶）结合发挥生理效应。硝酸甘油等药物硝酸甘油等药物在临床上作为血管扩张剂（降压作用）使用是因为在临床上作为血管扩张剂（降压作用）使用是因为它们能自发地产生它们能自发地产生NO，升高，升高cGMP，实现松弛血，实现松弛血管平滑肌，降低血压的作用管平滑肌，降低血压的作用。另外，。另外，ViagraViagra（万艾（万艾可，俗名伟哥）通过抑制可，俗名伟哥）通过抑制cGMPcGMP分解酶的作用而提分解酶的作用而提高高cGMPcGMP的浓度，促使阴茎血管舒张而勃起。凡能的浓度，促使阴茎血管舒张而勃起。凡能作用于腺苷酸环化

41、酶的配体，作用于腺苷酸环化酶的配体，如心钠素、鸟苷素、如心钠素、鸟苷素、内毒素、内毒素、NONO及产生及产生NONO的物质都能升高的物质都能升高cGMPcGMP的浓的浓度度，因此都有一定的降压作用。，因此都有一定的降压作用。Company LogoCompany Logov受体酪氨酸激酶，简称受体酪氨酸激酶，简称RTKs(receptor tyrosine kinase)是最大的一类酶联受体是最大的一类酶联受体; ;Ras是原癌基因是原癌基因c-ras表达的产物。表达的产物。vRPTKRPTK结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化，活化的化，活化的RPT

42、KRPTK激活激活RASRAS，RASRAS引起蛋白激酶的磷引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激活有丝分裂原活化蛋白激酶酸化级联反应，最终激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）活化的活化的MAPK进入细胞核，可使许多底物蛋白的丝进入细胞核，可使许多底物蛋白的丝氨酸氨酸/ /苏氨酸残基磷酸化，如将苏氨酸残基磷酸化，如将Elk-1Elk-1激活，促进激活，促进c-fos，c-jun的表达。的表达。 Company Logo信信号号分分子子作作用用Company Logo一、一、Ras-Raf-MAPK通路元素通路元素v催化性受体催化

43、性受体，vGRB2, vSOS, vRas蛋白蛋白,vRafvMAPK激酶系统激酶系统。Company LogoRTK-Ras protein signal pathway pathway : 信号信号(配体配体)受体受体(RTK)受体二受体二聚化聚化(Dimer)受体的自磷酸化受体的自磷酸化活化的活化的RTK 接接头蛋白头蛋白GRB2（Sos） Ras蛋白蛋白Raf(MAPKKK) MAPKKMAPK 转录因子磷酸化转录因子磷酸化激活靶基激活靶基因因细胞应答和效应。细胞应答和效应。Company Logov催化性受体催化性受体 位于细胞质膜上称为受体型位于细胞质膜上称为受体型 TPK，如胰岛

44、素受体、表皮生长因子受体及某些原癌基因如胰岛素受体、表皮生长因子受体及某些原癌基因（erbB、kit、fmS等）编码的受体。等）编码的受体。v当配体与催化型受体结合、使二聚体的酪氨酸蛋白当配体与催化型受体结合、使二聚体的酪氨酸蛋白激酶激酶(TPK)被激活，使被激活，使某些酪氨酸残基磷酸化，这一某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化过程称为自身磷酸化 (autophospho-rylation)。 二、二、Ras-Raf-MAPK通路步骤通路步骤Company LogoCompany Logov衔接蛋白（衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导通路中）是信号转导通路中不同信号转

45、导分子的接头，连接上游信号转导分不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。子与下游信号转导分子。vGRB2 细胞内存在一种衔接蛋白细胞内存在一种衔接蛋白- - Grb2(growth factor receptor bound protein 2) 具有具有SH2结结构域，构域，SH2结构域能识别磷酸化的酪氨酸残基并结构域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。磷酸化的受体通过连接物蛋白可偶联与之结合。磷酸化的受体通过连接物蛋白可偶联其他效应蛋白。其他效应蛋白。Company LogovSOS (son of sevenless) SOS:一种鸟嘌呤核苷酸一种鸟嘌呤核苷酸释放

46、释放因子因子、富含脯氨酸。、富含脯氨酸。 Sos有有SH3结构域，但没结构域，但没有有SH2SH2结构域，不能直接和受体结合，需要接头蛋结构域，不能直接和受体结合，需要接头蛋白（如白（如Grb2Grb2）的连接。）的连接。磷酸化的磷酸化的Grb2可与下游的可与下游的SOS结合形成复合体、使结合形成复合体、使SOS磷酸化。结构域磷酸化。结构域SH3结合，促使结合，促使Ras的的GDP交换成交换成GTP。Company LogovSosSos和接头蛋和接头蛋白白GRB2GRB2与磷与磷酸化的酪氨酸酸化的酪氨酸残基结合，将残基结合，将受体和无活性受体和无活性的的RasRas蛋白偶蛋白偶联联Compa

47、ny LogovRas蛋白蛋白 Ras蛋白为多种生长因子信息传递过程蛋白为多种生长因子信息传递过程所共有，因此又称为所共有，因此又称为Ras通路通路 。 Ras是原癌基因是原癌基因（ras）产物，分子量为）产物，分子量为21KD，故又称，故又称P21蛋白蛋白，类似于类似于G蛋白的蛋白的G 亚基亚基。它的活性与其结合它的活性与其结合GTP或或GDP直接有关，直接有关，Ras与与GDP结合时无活性，但结合时无活性，但磷磷酸化的酸化的SOS可促进可促进GDP由由Ras脱落，使脱落，使Ras转变成转变成GTP结合状态而活化结合状态而活化 Company LogoCompany LogoCompany

48、Logo Ras proteinv在许多真核生物细胞中在许多真核生物细胞中，Ras蛋白在蛋白在RTK介导的介导的信号通路中是一个关键组分，位于细胞质侧。是信号通路中是一个关键组分，位于细胞质侧。是小的小的GTP结合蛋白，有结合蛋白，有GTPase的活性，结合的活性，结合GTP时为活化状态，结合时为活化状态，结合GDP时为失活状态，时为失活状态， Ras的的GTP酶活性不强，需要酶活性不强，需要GAP的参与。的参与。 GTP酶活化蛋白酶活化蛋白（GAP）Ras蛋白活化态蛋白活化态 Ras蛋白失活态蛋白失活态 鸟苷酸释放因子鸟苷酸释放因子（ Sos ）Company LogoCompany Log

49、oCompany LogovRaf蛋白蛋白 具有丝苏氨酸蛋白激酶活性具有丝苏氨酸蛋白激酶活性. .又称又称MAPKKK.激活有丝分裂原激活蛋白激酶激活有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK)系系统统。 vMAPK系统系统 是一组酶兼底物的蛋白分子，通常由是一组酶兼底物的蛋白分子，通常由三种蛋白激酶的级联反应构成，种类较多，包括：三种蛋白激酶的级联反应构成，种类较多，包括：vMAP激酶激酶激酶激酶激酶激酶(MAPKKK)，如，如Raf-1激酶。激酶。vMAP激酶激酶激酶激酶(MAPKK)，如，如MEK1/2。vMAPK，如如ERK1/2。Company LogovMAPK（Mitogen-activa

50、ted protein kinase）又）又称称ERK（extracelular signal-regulated kinase） ERK亚家族包括亚家族包括ERK1、ERK2和和ERK3等。等。vERKERK的级联激活过程的级联激活过程： Raf（MAPKKK）MEK（MAPKK）ERK（MAPK） Company LogoMAPKKKMAPKKMAPKCompany LogoCompany Logo磷酸化激酶是通过磷酸化激酶是通过ThrThr和和TyrTyr的双位点同时磷酸化而的双位点同时磷酸化而被激活被激活Company LogovMAPKMAPK作用机制：被激活后转移至细胞核内，使一作

51、用机制：被激活后转移至细胞核内，使一些转录因子发生磷酸化，改变细胞内基因表达的状些转录因子发生磷酸化，改变细胞内基因表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。之活性发生改变。vMAPKMAPK家族成员的底物大部分是转录因子、蛋白激家族成员的底物大部分是转录因子、蛋白激酶等。酶等。 vMAPKMAPK调控的生物学效应：参与多种细胞功能的调调控的生物学效应：参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，是多控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，是多种信号转导途径的共同作用部位。种信号转导途径的共同作用部位。Com

52、pany Logo EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程Company LogoCompany LogoCompany LogovPKA对通路的负调节作用对通路的负调节作用 提高细胞内提高细胞内cAMP水平、水平、PKA催化催化Ras分子中分子中43ser磷酸化、降低磷酸化、降低Ras与与ATP的亲和力、抑制的亲和力、抑制Raf的激活。的激活。vPKC对通路的激活调节作用对通路的激活调节作用 活化的活化的PKC增加增加Ras与与ATP的亲和力、再激活的亲和力、再激活Raf。二、二、Ras-Raf-MAPK通路的调节通路的调节Company LogoCompany LogoCompany

53、 Logov部分生长因子、大部分细胞因子，如干扰素、红细部分生长因子、大部分细胞因子，如干扰素、红细胞生成素胞生成素( (EPO) )、粒细胞集落刺激因子和一些白细、粒细胞集落刺激因子和一些白细胞介素等，其受体分子胞介素等，其受体分子缺乏酪氨酸蛋白激酶活性缺乏酪氨酸蛋白激酶活性，但有两个重要的功能区，但有两个重要的功能区，其近端有能与非受体型酪其近端有能与非受体型酪氨酸激酶氨酸激酶JAKs相互作用的区域相互作用的区域、远端则有多个酪氨远端则有多个酪氨酸残基、能被活化的酸残基、能被活化的JAK磷酸化磷酸化。Company LogovJAKs再通过激活再通过激活STAT而最终影响到基因的转而最终影

54、响到基因的转录调节。故将此途径又称为录调节。故将此途径又称为JAK-STAT信号转信号转导通路。导通路。v由于在由于在JAK-STAT通路中通路中, ,激活后的受体可与不激活后的受体可与不同的同的JAKs和不同的和不同的STAT相结合，因此该途径相结合，因此该途径传导信号传导信号更具多样性和灵活性更具多样性和灵活性。 Company Logov胞外信息分子胞外信息分子 生长因子和细胞因子生长因子和细胞因子v非催化性受体非催化性受体v JAKs (janus kinases)v 信号转导子和转录激动子（信号转导子和转录激动子（信号转导子和转录激信号转导子和转录激动子动子( (signal tra

55、nsductors and activators of transcription STAT)一、一、JAK-STAT途径基本要素途径基本要素Company LogovJAKJAK即即Janus Janus KinaseKinase( (两面神激酶两面神激酶), ),是一种非受体型酪是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶氨酸蛋白激酶(PTK)(PTK)。该族成员有。该族成员有7 7个同源区个同源区(JH17),(JH17),其中其中JH1JH1区为激酶区区为激酶区,JH2,JH2区为伪激酶区。区为伪激酶区。与其它与其它PTKPTK不同不同,JAK,JAK内无内无SrcSrc同源区同源区2(SH2)2(S

56、H2)结构结构, ,因因其既能催化与之相连的细胞因子受体发生其既能催化与之相连的细胞因子受体发生酪氨酸酪氨酸磷酸化磷酸化, ,又能磷酸化多种含特定又能磷酸化多种含特定SH2SH2区的信号分子区的信号分子从而使其从而使其激活激活, ,故称之为故称之为Janus-Janus-罗马神话中前后各有罗马神话中前后各有一张脸的门神一张脸的门神. .二、二、JAKCompany LogovSTATSTAT即即Signal transducers and activators of Signal transducers and activators of transcription(transcription

57、(信号传导及转录激活因子信号传导及转录激活因子), ),含有含有SH2SH2和和SH3SH3结构域结构域, ,可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合。可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合。当当STATSTAT被磷酸化后被磷酸化后, ,发生聚合成为活化的转录激活发生聚合成为活化的转录激活因子形式因子形式, ,进入胞核内与靶基因结合进入胞核内与靶基因结合, ,促进其转录促进其转录。现在已克隆成功现在已克隆成功4 4种种JAK(JAK13JAK(JAK13和和Tyk2)Tyk2)与与6 6种种STAT(Stat16)STAT(Stat16)。 三、三、 STATCompany Logo信息转导过程信息转导

58、过程细胞因子或生长因子细胞因子或生长因子 + R 受体二聚化受体二聚化JAK STAT 基因转录活性改变基因转录活性改变 细细胞生理功能改变胞生理功能改变Company Logov大部分白细胞介素（大部分白细胞介素（interlukin, IL）受体属）受体属于酶偶联受体。于酶偶联受体。 通过通过JAK（Janus Kinase）-STAT（signal transducer and activator of transcription）通路转导信号。通路转导信号。 细胞内有数种细胞内有数种JAKJAK和数种和数种STATSTAT的亚型存在，的亚型存在，分别转导不同的白细胞介素的信号。分别转导

59、不同的白细胞介素的信号。 Company Logo白介素介导的信号转导通路白介素介导的信号转导通路Company Logo干扰素诱导调节基因转录机制干扰素诱导调节基因转录机制Company LogoCompany Logo五、细胞信号转导过程的特点和规律五、细胞信号转导过程的特点和规律对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速；对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速；信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应；信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应； 细胞信号转导系统具有一定的通用性；细胞信号转导系统具有一定的通用性； 不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流不同信号转导通路之间存在广泛

60、的信息交流”（crossing talking）。）。 o 信号转导途径和网络共同的规律和特点：信号转导途径和网络共同的规律和特点：Company LogoCompany LogoCompany LogoCompany Logov 细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等作用，防御和凋亡等作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。发展密切相关。受体和细胞信号转导分子异常既可以作为