白癜风的发病机制及治疗的研究进展

1、白癜风的发病机制及治疗的研究进展白癜风( vitiligo )是一种常见的皮肤色素脱失性疾病， 由皮肤和(或)毛囊的功能性黑素细胞的减少或丧失引起。 在世界上该病患病率为 0.5%2%1-2,主要症状为大面积的 黑素缺失带来的局部或者泛发性皮肤白斑出现，治疗白癜风 具有地域差异，且要取决于患者的皮肤类型和现有的治疗设 备。该病严重影响患者的外观和正常的社交活动，因此，对 于白癜风治疗的研究具有十分重要的意义。白癜风对于成年 人和儿童均有患病可能性，且发病时间和发病机制并不明确， 这为白癜风的治疗带来了难题。国内外的分析表明白癜风的 发病机理是多方面的，且目前应对白癜风的治疗方案也趋向 多样化。

2、本病好发于青少年，无性别差异，春夏季高发，皮 损部位以曝光和摩擦部位多见 3 。本文就白癜风的临床分型、 发病机制及目前治疗方法包括最新研究进展作一综述。1 白癜风的临床分型 根据白癜风的病因、白斑分布部位及治疗反应可以将白 癜风分为两型、两类及两期。两型是指寻常型和节段型：寻 常型白癜风包括单发性、散发性、泛发性和肢端性四种。单 发性：局限于身体某一部位的单发或多发白斑；散在性：散 在分布的白斑，多呈对称分布：泛发性：散布性分布的不规 则白斑；肢端性：主要分布在人体的肢端部位。节段型白癜 风分布情况为沿某一皮神经节段支配的皮肤区域走向分布， 一般为单侧 4 。两类是指完全性白斑和不完全性白斑

3、，主要 是根据白斑脱色完全性区分的。两期是指进展期和稳定期， 根据白斑是否发展扩散来区分。2 白癜风的发病机制 目前，白癜风的病因及发病机制尚未阐明。据国内外相 关研究，该病发病机制主要涉及遗传、免疫、黑色素自身破 坏、精神与神经、氧化应激等多个方面 5 。2.1 遗传学说越来越多的研究表明，本病有明显的家族聚集现象 6 Lerner 发现该病是伴有不同外显率的常染色体显性遗传， Nath 等7 认为该病并不遵守经典的孟德尔遗传定律， Majumder8 提出该病可能与四个不连锁等位基因共同作用 有关。通过调查分析，白癜风具有阳性家族史的患者约占5.1%17.23%，而国外报道其家族阳性率为1

4、0%30%9。多项研究表明该病可能为多基因遗传。定位于人染色体3p12-p14.1 的小眼相关转录因子(microphthamia-associatedtranscription factor , MITF)在黑 素细胞的生成及发展中起非常重要的作用。小鼠针对 MITF 的基因敲除实验显示会发生与人类白癜风类似的皮损，包括 小鼠眼、耳和毛皮色素的缺失 10 。所以， MITF 可以作为白 癜风致病的一个候选基因。免疫易感基因位点 1p31.3-p32.2 也许也是白癜风发病的候选基因 11 。2.2 免疫学说 白癜风患者容易伴随自身免疫病的发作，如银屑病、甲 状腺功能亢进或衰退、斑秃、胰岛素依

5、赖性糖尿病、慢性萎 缩性胃炎、晕痣、红斑狼疮等。1977 年， Hertz 首次提出了白癜风自身免疫的概念，至今白癜风发病的免疫机制主要涉 及体液免疫、细胞免疫。2.2.1 体液免疫： Naughton 等研究发现大多数白癜风患 者血清中都含有针对 MC 表面抗原的抗体，并且皮肤脱色程 度与 MC 发生水平密切相关。而后 Kawakami 等12报道 MC (黑色素细胞)特异蛋白质抗原包括酪氨酸酶、酪氨酸酶相 关蛋白-1 (TRP-1)、糖蛋白100 (gplOO)和T细胞识别的黑 素瘤抗原1 (MART-1)四种。白癜风患者体内虽然发现有抗 酪氨酸酶抗体，但该抗体并不直接针对酪氨酸，抗体的滴

6、度 及活性在急性白癜风比稳定期白癜风高13 oTRP家族中的两个重要成员TRP-1和TRP-2都与黑素的合成有着密切的关系， TRP 能在黑素细胞中表达且定位于黑素体膜，兼具酪氨酸羟 化酶和多巴氧化酶活性。研究发现TRP-1在白癜风患者皮损处表达减少，在非皮损处表达增多，可与干扰素-Y (IFN-Y) 诱导表达的溶酶体巯基还原酶(GILT)发生抗原抗体反应。Aronson 和 Hashimoto 等研究表明活动期患者体内检测到了 抗 MC 的敏感性特异性的 IgA 抗体，也有学者发现白癜风患 者血清中存在lgG1、lgG2和lgG3三种抗色素抗体。白癜风 患者中自身抗体与黑素细胞膜抗原结合后，

7、通过补体溶解作 用和补体依赖性细胞毒作用两种途径实现对黑素细胞的破 坏，这也许提示了白癜风发病的直接机制。2.2.2 细胞免疫：近年来，随着黑素细胞新的生物学和 免疫学功能的发现，越来越多的学者开始关注白癜风的细胞 免疫方面，也就是 T 淋巴细胞所发挥的特异性免疫导致的黑 素细胞损伤或破坏。最初 Ortonne 对白癜风患者的外周血中 T 淋巴细胞进行计数， 结果与正常人作对照并未发现异常 14 1998年，Mahmoud等15用流式细胞计数术也得到相似结论， 但是他还注意到白癜风患者的 T 细胞表达量显著增加，由此 推测白癜风患者可能存在T细胞的活化。通过对寻常型进展期白癜风患者外周血的研究

8、，CD4+ CD25+ Treg和CD4+CD25+Foxp3+nTreg细胞数量显著高于正常组外周血，推测寻常型进展期白癜风患者外周血 Treg 细胞水平的变化使机体 免疫处于失衡状态， 细胞免疫尤其是 Treg 细胞可能与白癜风 发病密切相关 16 。 Palermo 等10 研究表明白癜风患者血液 中存在针对 MART1、酪氨酸酶、黑素 A（ Melan-A）和特异 性细胞毒性 T 细胞的反应，并发现循环黑素细胞特异的 CD8+T细胞以高频率出现，而这些细胞在体外具有较强的破 坏黑素细胞的能力和归巢能力，证明细胞免疫在白癜风的发 病机制中起着毋庸置疑的作用。2.3 黑素细胞自身破坏学说L

9、erner 认为皮肤暴露和色素加深的部位易发白癜风， 提 出该病发生主要是由于表皮的黑素细胞功能亢进，促使其损 耗过度而早衰；也可能是由于细胞本身合成的黑素中间物， 如： 5，6-二羟吲哚、多巴等过量或积聚所致 17 。实验证明 酚与儿茶酚胺等对正常或恶性黑素细胞都有损伤作用，而致 白癜风发生 18。2.4 精神 -神经学说临床上常见的白癜风呈节段性分布，且一些患者皮损处 的发生、发展与精神上的创伤有一定关系，因此有学者提出 了精神 -神经学说， 认为精神方面的刺激可致单胺能系统活性 的提高，进而致使多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素或其他 儿茶酚胺表达量的升高，说明白癜风的发病与神经系统有关 1

10、9。另外，活动期白癜风患者B -内啡肽在血浆中高表达，局限型和节段型患者组织液中的B -内啡肽水平也明显高于正常皮肤，提示B -内啡肽可能参与了白癜风的发病。2.5 氧化应激学说 过量的氧化应激产物对黑素细胞有直接毒性作用，可干 扰表皮细胞生物喋呤代谢，抑制细胞黑素合成酶功能，损伤 或破坏黑素细胞，很大程度上影响黑素代谢，严重的可导致 黑素细胞的存亡 20。有学者认为氧化应激的失衡可能是白 癜风发病的始动因素。 局部表皮微环境中活性氧族 (reactiveoxygen species, ROS过度产生，引起氧化应激反应，氧化 损伤一方面可导致细胞膜蛋白结构及功能上的障碍，产生新 自身抗原，破坏

11、机体免疫平衡，引起免疫损伤1。Dell'Anna等提出患者体内氧化应激失衡可能源于表皮细胞中组成、功 能都异常的心磷脂，它可致线粒体的电子传递链活性下降， 进而导致ROS过量产生，使胞膜上的脂质过氧化，最终黑素 细胞死亡。最近的研究表明基本支持白癜风是一种自身免疫性疾 病的学说，而最近提出的免疫 -神经 -皮肤网络则提示白癜风 发病机制的作用并不是单一的， 而是相互联系、 相互影响的， 这一学说对于白癜风自身免疫学机制的研究可能会开辟一 条新的道路 21 。综上所述，白癜风的发病可能是具有遗传 素质的个体在内外多种因素的激发下，诱导了免疫功能、精 神神经及内分泌、代谢功能等各方面的异常

12、，从而导致黑素 细胞的破坏，最终引起皮肤色素脱失。3 白癜风的治疗现状治疗白癜风的关键点就是控制其对生黑素细胞的自身 免疫损伤并刺激生黑素细胞从周围皮肤和生黑素富集层向 受损部位迁移。目前的治疗方法主要分为非手术治疗包括药 物治疗，物理治疗和外科手术治疗等。3.1 药物治疗3.1.1 糖皮质激素：白癜风的发病机制可能由于生黑素细胞受到自身免疫反应损伤造成的，因此对受损部位的黑素 细胞的自身免疫反应进行抑制是进行局部白癜风药物治疗 的关键依据 22 。糖皮质激素的作用原理就是对皮肤受损部 位的黑素细胞自身免疫反应进行抑制，促进黑素细胞功能的 恢复 23 ，同时，可以干扰细胞毒 T 细胞，使细胞溶

13、解力下 降，诱导一些细胞因子，刺激一些毛囊的休眠的黑素细胞移 行24 。局部药物治疗具有低成本性和易操作性，所以也成 为白癜风治疗的一线治疗方法。但这种治疗方法会带来一系 列的副作用，包括伤口萎缩，伤口出现条纹，毛细血管扩张 及一些全身性副作用。局部糖皮质激素应用34个月后若没有较为明显的临床反应，应该停止用药 25。使用时也要 根据皮肤受损的不同部位以及年龄差异来选择不同强度的 糖皮质激素或其他外用抑制剂。3.1.2 免疫调节剂 -他克莫司和吡美莫司：白癜风的发病 还与细胞免疫机制有关，他克莫司和吡美莫司均为钙调神经 磷酸酶抑制剂，可以抑制钙调神经酶的活性。他克莫司是一 种新型的外用免疫抑制

14、剂，它的作用机制是以T 淋巴细胞为靶细胞，阻断 T 淋巴细胞的增殖与活化，并可以抑制细胞炎 症因子如：IL-2, 4, 5以及干扰素-y等的产生和分泌。国外 资料表明，使用该药治疗白癜风，特别是儿童白癜风的效果 显著 26。吡美莫司作为与他克莫司类似的免疫调节剂，是 一种前炎症细胞因子产生和释放的细胞选择性抑制剂，它能与 T 细胞的特异性胞质内免疫亲核蛋白（FKBP） -12 结合从而抑制 T 细胞活化，还可以为黑素细胞向损伤部位的迁移提 供有力的环境 27 。相比糖皮质激素来说，钙调神经磷酸酶 抑制剂不会带来糖皮质激素治疗所造成的皮肤萎缩，因糖皮 质激素造成萎缩是因抑制了胶原的合成，前者胶原

15、生成具有 独立性，也就没有萎缩的风险 28 。3.1.3 钙泊三醇和倍他米松：对于大面积白癜风患者或 者白癜风发展较快的患者每周连续 2d 口服小剂量的倍他米 松24个月，80%的患者有不同程度的色素再生 29。戚其 超30 对 45 例白癜风患者应用钙泊三醇倍他米松软膏治疗后 的疗效进行观察，其有效率可以提高至 73.3%，明显高于单 独使用糖皮质激素治疗或者单独使用维生素 D3 衍生物的治 疗。3.2 物理治疗3.2.1光化学疗法（PUVA）:是指用口服或外用光敏剂配 合长波紫外线（UVA）（ 320400nm）照射治疗皮肤病的一 种治疗方法。其原理是 PUVA可以刺激白癜风患者受损皮肤

16、毛囊处黑素细胞的肥大和增生， 皮损处出现再生。 研究表明， PUVA更适合泛发性白癜风的治疗而不适用于局部白癜风， 且12 岁以下儿童白癜风因还存在一些治疗上的潜在问题， 不建议使用该方法治疗31。近几年的研究表明，PUVA配合 表皮细胞移植取得了不错的进展，在表皮细胞移植前和移植 后进行一定程度的 PUVA治疗，发现移植前 PUVA可以刺激 供皮区黑素细胞的增生，而移植后可促进黑素细胞向皮损部 位的迁移。这种方法非常适合各种类型稳定期白癜风在其他 治疗失败后进行 32 。322窄谱紫外线疗法（NB-UVB）:包括UVA光谱和UVB 光谱疗法，已经应用于白癜风的治疗当中。其疗效可能是刺 激黑素

17、细胞的产生及促进周边黑素细胞向损伤部位迁移的 能力，并通过免疫抑制作用使移行及增殖的黑素细胞免受破 坏33。Akdeniz等34对45个非节段性白癜风患者进行实验， 结果表明NU-UVB联合钙泊三醇、倍他米松两种外用制剂治 疗较单独使用 NU-UVB 治疗效果更好。因白癜风皮损处无黑 素保护，容易发生光毒性反应，英国白癜风治疗指南建议，NU-UVB治疗次数不超过 200次35。3.2.3 308nm 准分子激光治疗: 308nm 准分子激光治疗白 癜风是国内应用比较成熟的一种治疗方法，这种激光是最具 生物活性的波长，可以达到真皮浅层 36 。其主要机制是促 使白癜风患者皮损部位活化 T 淋巴细

18、胞的凋亡，并通过刺激 黑素细胞的增殖和黑素细胞从毛囊向表皮的迁移，以及降低 表皮中过氧化氢的水平从而加速皮损部位的复色 37。有人 用308nm准分子激光与 NB-UVB方法做过对比试验， 实验结 果显示， 该方法具有更快的疗效和更大的色素恢复面积 38。 此方法治疗白癜风具有疗效好、 起效快、 不良反应少等优点， 被广大患者尤其是婴幼儿白癜风患者家属广泛接受 39 。 3.2.4 低能量氦氖激光：低能量氦氖激光( 632.8nm He-Ne ) 是利用生物刺激作用促进神经损伤的修复，对白斑区黑素细 胞的增殖、移行及损伤后修复具有一定的促进作用，推测对 神经功能缺陷的阶段型白癜风可能有一定的治

19、疗作用。3.3 外科手术治疗 主要适用于稳定期或节段型白癜风且对光疗和药物治 疗无效的患者。主要治疗方法有自体表皮移植法、钻孔皮肤 移植法、单株毛囊移植、薄层削片法、自体色素细胞培养移 植法等。自体表皮移植法是治疗稳定期白癜风的常用方法 (尤其是对于节段型和局限型的患者 40 )，主要用到的方法 为负压吸疱法，负压范围为26.740.0Kpa,将受损皮肤的疱 壁弃掉后贴附健康供体皮肤，该法适用于小面积受损部位； 钻孔皮肤移植法是应用最早且耗费比较低的手术治疗方法， 受损皮肤打孔后移植健康供体皮肤打孔获得的全层组织，打 孔深度约23mm，属于微型移植法；单株毛囊移植以及薄 层削片法都是较早应用于

20、皮损治疗的外科手术疗法，效率与 负压吸疱法相似，都可达到 90%左右。为观察手术的长期效 果，最近Lu等41随访了 173例自体表皮移植后到 13年的 患者，发现平均疗效在 80%以上，但疗效的维持和性别、年 龄、白癜风类型及部位等有关。随着科学技术的进步，目前逐渐开始利用组织工程学技 术将自体皮肤表皮细胞体外培养后形成的表皮片结合黑素 细胞移植来治疗白癜风。该方法的好处在于，只需获得极少 的自体健康皮肤组织就可以体外增殖出大量的皮肤细胞，包 括表皮细胞，真皮细胞及黑素细胞。最近 Matsuzaki 和 Kumagai 报道使用该方法疗效达到 90%以上 42 。而且这种 方法可降低对患者健康

21、组织的损伤，且大大降低了免疫排斥 反应，对于白癜风的手术治疗具有较为广阔的前景。综上所述，白癜风的治疗根据其不同的发病形式呈现了 多样化的趋势，其原理主要是通过免疫抑制反应促进细胞色 素再生功能的恢复以及增强生黑素细胞向皮损部位迁移的 能力。单纯的药物治疗或者药物治疗配合物理治疗对于治疗 局部白癜风或者泛发性白癜风都有不同的疗效，药物治疗主 要针对于局部白癜风患者，药物剂量强度要根据不同年龄的 患者加以调整；而物理治疗配合药物治疗更适合泛发性白癜 风，药物的配合可以降低光毒性对皮肤造成的损伤；外科手 术治疗主要针对那些对药物治疗和物理治疗都不适用的白 癜风患者，这种治疗方法成本较高，但疗效相对

22、较高，特别 体外培养扩增形成自体组织工程皮肤移植来治疗大面积的 白癜风，将会具有广阔的前景。4 结语 笔者总结了白癜风可能的发病机制以及目前对于白癜 风的治疗进展。目前国内外对于白癜风的具体发病机制尚未完全明了，因此其治疗方法也是多样化的。针对白癜风发病的不同表现形式，治疗白癜风也采用了多种治疗方法并用的手法，另外利用组织工程的技术移植体外培养形成的自体表皮片将是白癜风治疗的一种新走向，而大家更期待对于白癜 风的病因和治疗的研究能取得更大的进展。参考文献 1Guerra L ， Dellambra E， Brescia S，et al.Vitiligo ： pathogenetic hypot

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