ASCOBC绝经前内分泌治疗新进展

1、2013-asco 绝经前乳腺癌内分泌治疗新进展 ?main contentsl attom and atlasl fertility concerns in young patients with breast cancer l potential biomarker prediction of chemo-related amenorrheal er as a predictor of ebc outcome in young patientsl ovarian function preservation复发率减少0-4年47%p0.00015-9年31%p0.00019-14年4%p=0

2、.7死亡率减少0-4年29%p0.00015-9年33%p0.00019-14年34%p0.00010102030405005101501020304050051015复发率 (%)乳腺癌死亡率 (%)对照组46.1%他莫昔芬治疗5年33.0%年年对照组32.7%他莫昔芬治疗5年23.6%15年获益13.0%（se 1.1）logrank 2p 0.0000115年获益9.1%（se 1.0）logrank 2p 0.00001复发率 er+乳腺癌死亡率ebctcg,lancert 2011; 378;771-84ebctcg meta：接受5年他莫昔芬治疗可显著获益他莫昔芬10年 vs. 5

3、年的5项rctecog，scottish &nsabp b-14atlas*attom所有研究1,58811,6466,95320,187（er阳性或er未知的女性）gray r, et al. 2013 asco abstract 5.* atlas, lancet 2013;381: 805-16atlas他莫昔芬辅助治疗激素受体阳性乳腺癌，10年 vs. 5年：结果复发与乳腺癌死亡davis c, et al. 2012 sabcs abstract s1-2.atlas=adjuvant tamoxifen - longer against shorter50403020%se

4、10005101550403020%se100051015乳腺癌死亡复发时间 (年)时间 (年)5年：15年25.1%10年：15年21.4%第5-9年：rr=0.90 (0.79-1.02)第10+年：rr=0.75 (0.62-0.90)5年：15年15.0%10年：15年12.2%第5-9年：rr=0.97 (0.79-1.18)第10+年：rr=0.71 (0.58-0.88)attom：在6953例ebc中比较他莫昔芬10年与5年的长期作用gray r, et al. 2013 asco abstract 5.研究目的 (及其全球类似研究atlas)l 随机至少20000例女性，比较

5、他莫昔芬10年和5年治疗，评价生存率是否有2-3%的获益l 对随机女性进行随访至少15年(因为需要至少10年时间来观察更长期他莫昔芬治疗的完全获益*)*peto r, five years of tamoxifen - or more? jnci 1996.attom:入组患者的er状态020040060080010001200199119921993199419951996199719981999200020012002200320042005随机化人数入组年份er+ (40%)er状态未知 (60%)gray r, et al. 2013 asco abstract 5.他莫昔芬10年 v

6、s. 5年：乳腺癌复发024681012010203040复发率 (%)入组时间 (年)asco 2008复发人数 437 vs. 456rr=0.95 (95% ci 0.83-1.09)p=ns10年 (n=3468)5年 (n=3484)2p=0.5gray r, et al. 2013 asco abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：乳腺癌复发2013 asco03691215010203050402p=0.003复发人数 580 vs. 672rr=0.85 (95% ci 0.76-0.95)p=0.003自2008年起复发人数 143 vs. 216复发率 (%)入

7、组时间 (年)10年 (n=3468)5年 (n=3484)gray r, et al. 2013 asco abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：不同随访年份的复发率0.00.51.01.52.00.79 (0.65,0.96)0.78 (0.63,0.95)0.66 (0.43,1.02)1.10 (0.88,1.38)103.392.020.076.8-24.6-23.4-8.47.4248/3113221/245349/843154/3485(7.9%)(9.0%)(5.8%)(4.4%)197/3113179/251336/924168/3468(6.3%)(7.1%)

8、(3.9%)(4.8%)7-9年10-14年15+年5-6年580/3468 672/3485-52.2 312.9所有年份0.85 (0.76,0.95)类型事件/患者统计学or & 95% ci10年5年(o-e)var.(10年:5年)10年更好5年更好交互作用 2p=0.003入组后他莫昔芬治疗后的年份亚组间异质性检验: 23=7.8; p=0.05亚组间趋势检验: 21=6.2; p=0.01gray r, et al. 2013 asco abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：复发后死亡gray r, et al. 2013 asco abstract 5.0

9、369121501020305040乳腺癌死亡人数 404 vs. 452rr=0.88 (95% ci 0.77-1.01；p=0.05)2p=0.0624%21%乳腺癌死亡率 (%)入组时间 (年)10年 (n=3468)5年 (n=3485)他莫昔芬10年 vs. 5年：不同随访年份的复发后死亡0.00.51.01.52.00.99 (0.78,1.26)0.79 (0.64,0.93)0.75 (0.52,1.09)1.17 (0.78,1.78)65.787.227.622.5-0.6-20.2-8.03.6138/3293207/274865/101342/3485(4.2%)(7

10、.5%)(6.4%)(1.2%)136/3275167/275352/106649/3468(4.2%)(6.1%)(4.9%)(1.4%)7-9年10-14年15+年5-6年404/3468452/3485-27.3 213.9全组类型死亡/患者统计学or & 95% ci10年5年(o-e) var.(10年:5年)10年更好5年更好亚组间异质性检验: 23=4.4; p=0.2; ns亚组间趋势检验: 21=4.2; p=0.040.88 (0.77,1.01)2p=0.06(11.6%)(13.0%)gray r, et al. 2013 asco abstract 5.他莫昔

11、芬10年 vs. 5年：非复发后死亡0369121501020305040非复发死亡人数 481 vs. 487rr=0.95(95% ci 0.84-1.08；p=0.4)37%34%非复发死亡率 (%)入组时间 (年)10年 (n=3468)5年 (n=3485)gray r, et al. 2013 asco abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：总死亡gray r, et al. 2013 asco abstract 5.0369121501020305040总死亡人数 885 vs. 939rr=0.94(95% ci 0.86-1.03；p=0.2)总死亡率 (%)入

12、组时间 (年)10年 (n=3468)5年 (n=3485)35%34%他莫昔芬10年 vs. 5年：不同随访年份的osgray r, et al. 2013 asco abstract 5.0.00.51.01.52.01.05 (0.88,1.26)0.83 (0.71,0.97)0.91 (0.72,1.16)1.05 (0.79,1.40)117.0166.868.946.75.8-30.7-6.32.2248/3391412/3143156/172194/3485(7.3%)(13.1%)(9.1%)(2.7%)258/3370347/3113146/175198/3468(7.7%

13、)(11.1%)(8.3%)(2.8%)7-9年10-14年15+年5-6年849/3468 910/3485-30.6 439.7所有年份0.93 (0.85,1.02)类型死亡/患者统计学or & 95%ci10年5年(o-e) var.(10年:5年)10年更好5年更好2p=0.1; ns开始他莫昔芬治疗后的年份亚组间异质性检验： 23=4.5; p=0.2; ns亚组间趋势检验：21=2.2; p=0.1; ns24.5% vs. 26.1%10+年：p=0.016他莫昔芬10年 vs. 5年：er+ 乳腺癌死亡率5-9年10+年所有年份10年 vs. 5年attom(n=69

14、34 er+/uk)1.08(0.85-1.38)0.75*(0.63-0.90)0.88(0.74-1.03)*p=0.007p=0.110年 vs. 5年atlas (n=10,543 er+/uk)0.92(0.77-1.090.75(0.63-0.90)0.83*(0.73-0.94)p=0.002*p=0.00410年 vs. 5年attom & atlas (n=17,477 er+/uk)0.97(0.84-1.15)0.75*(0.65-0.86)0.85(0.77-0.94)*p=0.00004p=0.001gray r, et al. 2013 asco abstr

15、act 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：os5-9年10+年所有年份10年 vs. 5年attom & atlas (n=17,477 er+/uk)0.99(0.89-1.10)0.84*(0.77-0.93)0.91(0.84-0.97)*p=0.0007p=0.008gray r, et al. 2013 asco abstract 5.主要风险：子宫内膜癌绝对风险 0.5%子宫内膜癌子宫内膜癌死亡10年102(2.9%)37(1.1%)5年45(1.3%)20(0.6%)比率(95% ci)2.2(1.31-2.34)1.83(1.09-3.09)p值 0.00010.02g

16、ray r, et al. 2013 asco abstract 5.结论l attom和atlas研究共同证实5年后持续他莫昔芬治疗在随后的年份中减低复发率：第5-6年无作用，获益主要出现在7年之后l 他莫昔芬治疗5年后持续他莫昔芬治疗同时降低乳腺癌死亡率：第5-9年无作用，10年之后风险降低25%l 因此，他莫昔芬10年与不用他莫昔芬相比：-在第一个10年降低1/3的乳腺癌死亡风险-在第二个10年降低50%的乳腺癌死亡风险gray r, et al. 2013 asco abstract 5.main contentsl attom and atlasl fertility concern

17、s in young patients with breast cancer l potential biomarker prediction of chemo-related amenorrheal er as a predictor of ebc outcome in young patientsl ovarian function preservation年轻乳腺癌生存者对他莫昔芬影响生育力的顾虑方法：l 对864例诊断为er+乳腺癌的患者数据进行分析l 排除标准：-诊断时为绝经后-未建议接受他莫昔芬治疗-诊断时广泛转移-不可获得他莫昔芬数据l 研究分析528例患者中每例患者的治疗情况，

18、以期评估影响初始选择他莫昔芬治疗和他莫昔芬依从性的患者和处方医师水平的因素llarena nc, et al. 2013 asco abstract 572.llarena nc, et al. 2013 asco abstract 572.年轻乳腺癌生存者对他莫昔芬影响生育力的顾虑10050001234561005000123456时间 (年)时间 (年)0期1-2期3期p=0.0369他莫昔芬依从性：分期他莫昔芬总体依从性持续治疗患者 (%)持续治疗患者 (%)llarena nc, et al. 2013 asco abstract 572.他莫昔芬的依从性：对生育力的顾虑1005000

19、123456诊断时对保留生育力表示无兴趣诊断时对保留生育力表示有兴趣hr=1.93595%ci=1.213-4.098p=0.0102时间 (年)持续治疗患者 (%)llarena nc, et al. 2013 asco abstract 572.患者停用他莫昔芬或未开始他莫昔芬治疗的原因分析早期中止他莫昔芬的原因未开始他莫昔芬治疗的原因年轻乳腺癌生存者对他莫昔芬影响生育力的顾虑结论：l 对于年龄不超过45岁的er+乳腺癌患者，对生育力的顾虑和正在吸烟与不开始接受他莫昔芬治疗以及他莫昔芬治疗后的不依从相关l 尽管生育力对年轻患者而言很重要，并且asco指南推荐肿瘤科医师应与年轻患者讨论生育力

20、，但很少有年轻患者被推荐到生育专科医师处就诊l 肿瘤科医师应当与患者讨论生育力及其与乳腺癌治疗的相关性l 要改善年轻乳腺癌患者他莫昔芬的依从性应挡强调生育力是一个可调整的危险因素，并且应着重强调戒烟的重要性llarena nc, et al. 2013 asco abstract 572.哪些患者有必要考虑生育功能，哪些其实不必考虑：某些患者接受辅助化疗后，几乎不可能保留生育功能，如何将这部分患者找出来？amh，a potential biomarker思考main contentsl attom and atlasl fertility concerns in young patients

21、with breast cancer l potential biomarker prediction of chemo-related amenorrheal er as a predictor of ebc outcome in young patientsl ovarian function preservation预测化疗诱导闭经的生物标志物背景：l 化疗治疗绝经前乳腺癌常常引起化疗相关闭经(cra)l 虽然不完美，但cra是卵巢功能不佳和生育力降低的替代标志物l 在出现cra的患者中，绝经症状更为严重l cra与更好的乳腺癌预后相关(可能是因为雌激素暴露的减少)ruddy kj, e

22、t al. 2013 asco abstract 9508.amh作为cra的生物标志物l amh是一种由卵巢粒层细胞产生的二聚化糖蛋白，是卵巢功能储备的潜在生物标志物-amh抑制fsh引起的过度卵泡招募-在总体人群中，amh水平反映了卵巢功能储备功能，在成年女性中，amh随年龄增长自上降低-较低的amh水平可预测较低的ivf成功率1.0-3.5ng/ml与较好的ivf结果相关1.0ng/ml与较差的ivf结果相关-在月经周期期间，amh维持相对稳定ruddy kj, et al. 2013 asco abstract 9508.amh=苗勒管激素；ivf=试管内授精研究概况ecog 5103

23、 (pi：miller)：l 一项评估单纯ac-t方案、ac-t同步联合贝伐珠单抗方案与ac-t联合延长贝伐珠单抗方案治疗早期乳腺癌患者的随机临床研究l 每例患者在基线(治疗前)测定血清水平ecog 5103决策制定/生活质量(dm-qol)亚研究(pi：partridge)：l 对开始dm-qol亚研究(2010/5/1-2010/6/8)后纳入的患者进行强制性电话访问调查l 入组后连续访问最多18个月l 有机会收集月经数据ruddy kj, et al. 2013 asco abstract 9508.评估方法ruddy kj, et al. 2013 asco abstract 9508

24、.基线血清amh浓度 ng/ml第12月时电话调查患者自述末次月经第18月时电话调查患者自述末次月经入组条件与定义入组条件：l dm-qol亚研究中的绝经前(末次月经到入组前0.11年龄 40岁 41-45岁 45岁种族 白 黑 亚 未知治疗组 无贝伐珠单抗治疗 贝伐珠单抗同步治疗 贝伐珠单抗延长治疗内分泌治疗 否 是无cra4(6%)18(29%)16(43%)4(15%)2(3%)17(16%)5(33%)0010(33%)10(21%)2(4%)10(21%)12(16%)cra59(94%)44(71%)21(57%)22(85%)60(97%)90(84%)10(67%)1(100%

25、)1(100%)20(67%)37(79%)46(96%)39(79%)64(84%)p0.0090.0000020.350.0020.6318个月cra的预测因素：单变量分析 (n=100)ruddy kj, et al. 2013 asco abstract 9508.因素amh (ng/ml) 0.11 0.11年龄 40岁 41-45岁 45岁种族 白 黑 亚 未知治疗组 无贝伐珠单抗治疗 贝伐珠单抗同步治疗 贝伐珠单抗延长治疗内分泌治疗 否 是无cra4(7%)15(34%)12(50%)6(27%)1(2%)16(19%)2(15%)1(50%)6(26%)9(25%)4(10%)

26、11(28%)8(13%)cra52(93%)29(66%)12(50%)16(73%)53(98%)69(81%)11(85%)1(50%)17(74%)27(75%)37(90%)28(72%)53(87%)p0.00080.00000040.430.150.0718个月cra的预测因素：多变量分析ruddy kj, et al. 2013 asco abstract 9508.因素amh (ng/ml)41-45岁(参照=40)45岁(参照=40)白种人贝伐珠单抗治疗内分泌治疗or0.411.9421.90.581.062.1795% ci0.18-0.930.46-8.22.22-21

27、6.470.09-3.530.21-5.210.59-7.97p0.030.360.0080.550.940.24结论l amh是预测化疗相关闭经（cra）的良好生物标志物-较低的基线amh水平与更高的18个月cra相关l 需要在生存者中开展扩大随访和更大型的研究：-评估测定amh是否对某一亚组患者最有意义(如40岁？)-评估治疗前amh与生育力、绝经症状和疾病结果的相关性-探索临床预后阈值l 收集生物标志物有助于为生存期间的临床医护工作提供有用的信息，应当成为研究关注点ruddy kj, et al. 2013 asco abstract 9508.main contentsl attom

28、and atlasl fertility concerns in young patients with breast cancer l potential biomarker prediction of chemo-related amenorrheal er as a predictor of ebc outcome in young patientsl ovarian function preservationoshaughnessy j, et al. 2013 asco abstract 590.er是 40岁ebc患者治疗结局的预测因素l99-016是评估辅助化疗治疗高危乳腺癌妇女

29、(定义为1个阳性腋窝淋巴结+肿瘤t1-3,n1-2,m0或n0+肿瘤2cm或1cm+er-/pr-)的iii期研究方案：组1acp (n=916)阿霉素 60mg/m2+环磷酰胺 600mg/m2q3w，4周期紫杉醇 175mg/m2(3h) q3w，4周期组2apwp (n=914)阿霉素 50mg/m2+紫杉醇 200mg/m2q3w，4周期紫杉醇 80mg/m2(1h) 12whr+患者都在化疗后给予5年他莫昔芬治疗oshaughnessy j, et al. 2013 asco abstract 590.接受ac/p治疗的患者dfs与年龄、er关系99-016(ac/p) 年龄40岁

30、年龄40岁 per -n432015年dfs(%)(95% ci)75(58-85)74(69-79)0.99n45517er +5年dfs(%) (95% ci)75(55-85)86(82-89)0.02oshaughnessy j, et al. 2013 asco abstract 590.结论l er-患者中， 40岁人群的dfs不差于40岁人群，提示接受辅助化疗的 40岁er-患者保留卵巢功能对预后无明显负面影响。l 辅助化疗后给予标准他莫昔芬辅助治疗 40岁er+患者的dfs差于er+40岁患者接受相同化疗及他莫昔芬治疗后，er+的40岁的患者预后差于40岁以上患者，提示卵巢功能

31、对于激素受体阳性患者预后的影响ebctcg荟萃分析l观察在er+或未明患者中，用或不用卵巢功能抑制的差别：l7601例女性患者，入组时年龄均50岁，47%er不明，61%淋巴结阳性effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trialsebctcg. lancet 2005; 365:1687-1717.卵巢功能抑制包括：手术、放疗与gnrha卵巢功能抑制降低乳腺癌复发及

32、乳腺癌死亡风险复发风险17%51.6%47.3%1515年绝对获益4.3%60504030201000510log-rank 2p=0.00001年事件发生率比=0.83se0.038时间 (年)乳腺癌死亡风险13%1543.5%40.3%15年绝对获益3.2%60504030201000510log-rank 2p=0.004年事件发生率比=0.87se0.045时间 (年)复发率 (%)对照组 卵巢抑制组乳腺癌死亡率 (%)ibcsg viii研究：中位随访12.1年，激素受体阳性，500mg/m2/周期环磷酰胺2400mg/m2/周期gnrha与化疗的使用方法术后3周给予首剂戈舍瑞林3.

33、6mg，之后每28天一次共1年第一阶段为recchia 2002的结果；第二阶段，共2年首次化疗至少1周前给予戈舍瑞林3.6mg，之后化疗期间每4周给予戈舍瑞林，并于末次化疗前给予末次戈舍瑞林首次化疗开始前0-14天给予首次戈舍瑞林3.6mg，之后化疗期间每28天给药，末次化疗周期7天前至21天后给予末次戈舍瑞林，恢复月经后的患者可重新开始戈舍瑞林治疗2年或直至她们期望怀孕化疗前2周给予戈舍瑞林3.6mg，之后每28天，共6个月首次化疗至少1周前给予曲普瑞林3.75mg，之后化疗期间每4周，并于末次化疗周期前给予末次曲普瑞林首次化疗至少2周前给予首次戈舍瑞林3.6mg，之后每四周直至末次化疗周

34、期多项研究的主要结果1. del mastro l, et al. jama 2011; 306(3):269-276.2. recchia f, et al. anti-cancer drugs 2002; 13:417-424.3. recchia f, et al. cancer 2006; 106:514-523.4. del mastro l, et al. ann oncol 2006; 17:74-78.5. urruticoechea a, et al. breast cancer res treat 2007.6. badawy a, et al. fertil steril

35、 2009; 91:694-697.7. gerber b, et al. j clin oncol 2011; 29:2334-2341.*对照研究，对照组单纯化疗作者recchiarecchiadel mastrourruticoecheabadawy*del mastro*(promise)gerber*(zoro)年份2002200620062007200920112011例数6410029607828160主要结果中位随访55个月，月经恢复率86%，dfs率84%，预计1、3、5年rfs率为100%、81%、75%中位随访75个月，40岁患者月经恢复率56%，3例患者怀孕，预期5年和

36、10年rfs为84%和76%；预期5年和10年os为96%和91%计划随访12个月，月经恢复率72%，fsh40iu/l 83%40岁患者月经恢复率42%中位随访43个月，随访第一年月经恢复率90%，中位至恢复时间5个月，10例期望怀孕患者中8例成功怀孕月经恢复率89.6% vs 33.3%; 69.2% vs 25.6%的患者在治疗中止3-8个月内自发排卵, 随访12个月，早期闭经率8.9%(显著低于对照组25.9%)，月经恢复率63.3%(显著高于对照组49.6%)，中位至月经恢复时间6.7个月(对照组尚未达到)中位随访暂时闭经率93.3% vs 83.3%，化疗后6个月月经恢复率70.0

37、% vs 56.7%，中位至月经恢复时间6.8个月 但与对照组无差异化疗期间联合gnrha对卵巢功能的保护作用：一项系统性回顾和荟萃分析mohamed a, et al. fertil steril 2011; 95:906-914.系统性回顾与荟萃分析：概况l目的：评估gnrha联合化疗是否能为化疗后处于卵巢功能早衰风险的女性带来更好的生殖能力l方法：电子化或手动检索medline/embase/central等数据库-发表于2010年1月之前-比较gnrha联合化疗与单纯化疗治疗绝经前女性的随机对照研究mohamed a, et al. fertil steril 2011; 95:906

38、-914.作者/疾病waxman/hlgiani/ocgiuseppe/hlbadawy/bc1gerber/bc2sverrisdottir/bc3国家英国 伊朗意大利埃及德国瑞典gnrha (n)(年龄；随访年份)8 (28.5; 2.3)15 (21; 0.5)14 (24.3; 2.4)40 (30.00; 0.66)30 (35.1; 0.5)a: 29 (45; 1.0)b: 37 (46; 1.0)对照 (n)(年龄；随访年份)10 (25.9; 2.0)15 (22; 0.5)15 (24.26; 5.93)40 (29.20; 0.66)30 (38.2; 0.5)a: 28

39、 (45; 1.0)b: 29 (45; 1.0)化疗/gnrha6周期/布舍瑞林6周期/曲普瑞林6周期/曲普瑞林6周期/戈舍瑞林12周期/戈舍瑞林6周期tam/戈舍瑞林hl=霍奇金淋巴瘤；oc=卵巢癌；hd=霍奇金疾病；bc1=单侧乳腺癌；bc2=激素受体阴性乳腺癌；bc3=淋巴结阳性乳腺癌荟萃分析结果：卵巢功能早衰gnrha显著获益mohamed a, et al. fertil steril 2011; 95:906-914.badawy 2008gilani 2007guiseppe 2007sverrisdottir 2009asverrisdottir 2009bwaxman 1987zoro 2009全组 (95% ci)总事件异质性: tau2=1.38; chi2=17.68, df=6; i2=66%; p=0.007总效应检验; z=2.17; p=0.03351514824219940151429378301731310823617594015152829103016718.9%8.8%8.8%15.6%14.3%14.2%19.5%100.0%14.54 4.62,45.7816.24 0.81,325.8825.59 1.29,506.454.95 0.95,25.860.50 0.08,3.180.67 0.10,4.351.78 0.62,5.