肝衰竭诊治近况pt课件

1、肝衰竭诊治近况update the therapy of hepatic failure 苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院常见少见或罕见肝炎病毒肝炎病毒代谢异常代谢异常甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝豆状核变性、糖代谢缺陷非肝炎病毒非肝炎病毒缺血缺氧缺血缺氧巨细胞病毒、eb病毒、肠道病毒等休克、充血性心力衰竭、心肌梗塞等药物及有毒物质药物及有毒物质自身免疫性肝损害自身免疫性肝损害异烟肼、利福平、醋酚胺等肝移植、部分肝切除、肝脏肝移植、部分肝切除、肝脏肿瘤、先天性胆道闭锁肿瘤、先天性胆道闭锁酒精、四氯化碳、毒蕈等细菌及寄生虫细菌及寄生虫其它其它严重细菌感染、血吸虫等创伤、中暑等肝衰竭病因肝

2、衰竭病因血液动力学紊乱血液动力学紊乱周围动脉扩张周围动脉扩张肝肺综合征肝肺综合征微循环障碍微循环障碍高容量低灌注高容量低灌注低氧血症低氧血症血容量不足血容量不足缺血缺血缺氧缺氧缺血缺血内毒素的结构内毒素的结构内毒素存在于革兰阴性内毒素存在于革兰阴性(g(g) )细菌细胞壁外层，在细细菌细胞壁外层，在细胞死亡细胞壁胞死亡细胞壁崩解崩解时释放或由活菌以时释放或由活菌以发泡发泡形式将其形式将其释出。其化学成分为脂多糖释出。其化学成分为脂多糖(lps)(lps)，由三层组成：，由三层组成： 外层外层o-特异多糖，代表细菌特异抗原 中层中层r-核心多糖，为细菌类属的共同抗原 内层内层类脂a，有较恒定的分

3、子结构，为其毒 性部分，介导多种生物学效应。 tnf（核心作用）（核心作用） il-1、6、8 txa2 (血栓素血栓素) paf 白细胞三烯白细胞三烯 转化生长因子转化生长因子 内皮素内皮素 超氧化物、过氧化氢、超氧化物、过氧化氢、 脂质过氧化物、脂质过氧化物、 lpo内内毒毒素素单核巨噬细胞 肝衰竭的诊断肝衰竭的诊断肝衰竭的分类肝衰竭的分类 ogrady jg, schalm sw, williams r. lancet, 1993, 342: 273-275.tandon bn, bernauau j, grady jg, et al. j gastroenterol hepatol,

4、1999,14: 403-404.diehl am. philadelphia. sauaders, 2000. 813-816. sen s, williams r, jalan r, et al. liver, 2002, 22: 57. 王宇明，陈耀凯临床内科杂志，2002，19：247-250. 命名命名 定义定义急性肝衰竭急性肝衰竭 急性起病，急性起病，2 2周以内周以内出现肝衰竭的临床表现出现肝衰竭的临床表现 亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭 起病较急，起病较急，1515日日2424周周出现肝衰竭的临床表现出现肝衰竭的临床表现 慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭 在在慢性肝病基础慢性肝病基础上，

5、出现上，出现急性急性肝功能失代偿肝功能失代偿 慢性肝衰竭慢性肝衰竭 在在肝硬化基础肝硬化基础上，出现上，出现慢性慢性肝功能失代偿肝功能失代偿 1.急性肝衰竭急性肝衰竭 急性起病，在两周内出现以下表现者。急性起病，在两周内出现以下表现者。 （1）极度乏力，并有明显厌食、腹胀、频繁恶）极度乏力，并有明显厌食、腹胀、频繁恶心、呕吐等严重消化道症状和心、呕吐等严重消化道症状和/或腹水；或腹水； （2）短期内黄疸进行性加深（血清总胆红素）短期内黄疸进行性加深（血清总胆红素171mol/l或每日上升或每日上升17mol/l）；）； （3）出血倾向明显，凝血酶原活动度）出血倾向明显，凝血酶原活动度pta40

6、%，且排除其他原因者；，且排除其他原因者； （4）有不同程度的肝性脑病；）有不同程度的肝性脑病； （5）肝脏进行性缩小。）肝脏进行性缩小。 2.2.亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭 急性起病，在急性起病，在1515日至日至2424周周出现以出现以上肝衰竭主要临床表现。上肝衰竭主要临床表现。 3. 3.慢性肝衰竭慢性肝衰竭 慢性肝衰竭是在慢性肝病、肝硬化基础上，肝慢性肝衰竭是在慢性肝病、肝硬化基础上，肝功能进行性减退。其主要诊断要点：功能进行性减退。其主要诊断要点：（1）有腹水或其它门脉高压表现；）有腹水或其它门脉高压表现；（2）肝性脑病；）肝性脑病；（3）血清总胆红素血清总胆红素51.3mol/l，白

7、蛋白，白蛋白30g/l；（4）有凝血功能障碍，）有凝血功能障碍，pta40%。肝衰竭早期特征肝衰竭早期特征1. 1. 极度乏力并极度乏力并严重严重消化道症状消化道症状2. 2. 黄疸进行性加深黄疸进行性加深 血清总胆红素血清总胆红素171mol/l171mol/l 每天上升每天上升17mol/l17mol/l3. 3. 出血倾向出血倾向 3030凝血酶原活动度（凝血酶原活动度（ptapta）40404. 4. 未出现肝性脑病或明显腹水未出现肝性脑病或明显腹水肝衰竭中期特征肝衰竭中期特征在早期表现基础上，出现以下在早期表现基础上，出现以下两条之一两条之一者：者：1. 1. 级或以下级或以下肝性脑

8、病和（或）肝性脑病和（或）明显明显腹水腹水2. 2. 出血倾向明显，且出血倾向明显，且2020ptapta3030肝衰竭晚期特征肝衰竭晚期特征 在中期表现基础上，出现以下在中期表现基础上，出现以下三条之一三条之一者：者：1. 肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染和肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染和难以纠正的水电解质紊乱等难以纠正的水电解质紊乱等难治性并发症难治性并发症2. 级或以上肝性脑病级或以上肝性脑病3. 严重出血倾向，严重出血倾向，pta 20全身情况转差、极度乏力全身情况转差、极度乏力黄疸短期内迅速加深或进行性加深黄疸短期内迅速加深或进行性加深消化道症状严重：厌食、恶心、呕吐消化道

9、症状严重：厌食、恶心、呕吐频繁呃逆频繁呃逆腹胀明显腹胀明显持续低热持续低热出血倾向出血倾向白细胞增高白细胞增高肝衰竭倾向肝衰竭倾向肝衰竭辅助诊断肝衰竭辅助诊断1、总胆红素升高；2、白蛋白或前蛋白下降；3、ast/alt1；4、血清胆碱酯酶活力显著下降；5、pta40%；6、支链氨基酸/芳香氨基酸比值（bcaa/aaa)显著下降；7、血氨水平升高；8、血内毒素水平升高；9、双歧杆菌/肠杆菌科比值（b/e）下降；10、影像学检查提示肝脏体积进行性缩小；肝衰竭的治疗肝衰竭的治疗内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室标准化内科综合标准化内科综合治疗方案的优化研究治疗方案的优化研究人工肝

10、个体化人工肝个体化治疗新方案研究治疗新方案研究内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室重型乙型肝炎（肝衰竭）治疗新方案、新方法研究重型乙型肝炎（肝衰竭）治疗新方案、新方法研究肝衰竭新方案研究肝衰竭新方案研究肝衰竭治疗新方法研究肝衰竭治疗新方法研究建立新方法建立新方法指导临床指导临床 评价预后评价预后降低病死率降低病死率建立病情、预后和疗效评建立病情、预后和疗效评价数学模型价数学模型推出推出 “治疗线路图治疗线路图”病因治病因治疗新方疗新方案研究案研究人工肝人工肝个体化个体化治疗新治疗新方案研方案研究究人工肝人工肝联合肝联合肝移植治移植治疗方案疗方案研究研究新型混新型混合型人合型人

11、工肝技工肝技术研究术研究研究研究细胞移细胞移植治疗植治疗新方法新方法研究研究阻断肝阻断肝细胞坏细胞坏死新方死新方法研究法研究标准化标准化内科综内科综合合治疗方治疗方案的优案的优化研究化研究内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室内科综合治疗内科综合治疗l 加强治疗单元(icu)内的支持治疗能提高aclf患者的近期救治和生存率汤勃等 中华肝脏病杂志 2009，17：35-37 l 加强急性肝衰竭的监护能够有效地提高患者的生存率。游建平 第五届全国肝衰竭与人工肝学术会议制定内科综合治疗线路图制定内科综合治疗线路图基础支持治疗基础支持治疗1.补液量个体化：如补液量个体化：如早期患者无腹

12、水、少尿等，每日液体量参照正常生理代谢标准（1500-2000ml），鼓励口服适量水分；中晚期患者出现大量腹水、少尿、脑水肿等，应限制水分摄入。基础支持治疗基础支持治疗2.2.营养支持个体化：营养支持个体化：可通过估算患者基础能量消耗（bee)作为能量补给的指导标准静息状态简单估算法：2530kcal/kgd高糖（70%）低脂（30%），适量蛋白（1.25g/kgd）肝性脑病除外合理应用肠外及肠内营养。内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室营养支持治疗营养支持治疗鱼油脂肪酸、结构脂肪乳、精氨酸等免疫营养基本支持基本支持高级支持高级支持满足正常生命活动需求满足正常生命活动需求免疫

13、调理，减少炎症反应，为肝脏免疫调理，减少炎症反应，为肝脏再生创造机会和条件再生创造机会和条件.免疫调理免疫调理基础支持治疗基础支持治疗3.3.维持水电酸碱平衡维持水电酸碱平衡：血钠血钾血钙代谢性、呼吸性碱中毒代谢性酸中毒基础支持治疗基础支持治疗4.4.补充各种维生素和微量元素：b、c、 e 、k、锌、硒等。(安达美、水乐维它)5 5.支链氨基酸、中长链脂肪酸6 6.补充新鲜血浆、白蛋白等。基本原则基本原则早期诊断，早期治疗；早期诊断，早期治疗；根据发病机理，采取多环节综合性治疗方案；根据发病机理，采取多环节综合性治疗方案；辩证施治，抓住重点辩证施治，抓住重点 。 阻止肝细胞进一步坏死阻止肝细胞

14、进一步坏死 促进肝细胞再生促进肝细胞再生 为肝细胞再生创造良好的内环境为肝细胞再生创造良好的内环境 积极防治和果断处理各种并发症积极防治和果断处理各种并发症 阻止肝细胞进一步坏死阻止肝细胞进一步坏死 抗病毒抗病毒 免疫调控免疫调控 基础护肝基础护肝 改善微循环改善微循环 清除内毒素清除内毒素重型乙型肝炎抗病毒治疗的重型乙型肝炎抗病毒治疗的意义意义l 迅速地抑制 hbv复制，可使肝细胞膜上靶抗原减少；并使新生的肝细胞免受hbv感染，从而免受细胞毒性t细胞的攻击。l 在疾病早期进行抗病毒治疗是中止剧烈细胞免疫和体液免疫的首要而关键的环节，主张对于有hbv 复制的重型肝炎进行抗病毒治疗 。yoshl

15、ba m recent advances in the treatment of fulminant hepatitis bjnippon rinsho，2004，62(suppl 8)：280-283 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室初步研究发现：核苷类药物能降低早、中期初步研究发现：核苷类药物能降低早、中期hbv所致所致aclf患者的病死率患者的病死率存活超过存活超过4周者周者hbvdna 阴转率阴转率早期早期中期中期早期早期中期中期肝衰竭好肝衰竭好转率转率胡瑾华、王慧芬等胡瑾华、王慧芬等 20092009年美国肝病年会年美国肝病年会(aasld) poster 20

16、10(aasld) poster 2010年年3 3月亚太肝病月亚太肝病年会大会发言，年会大会发言，20082008全国南昌会议、全国南昌会议、20092009全国广州会议、全国重庆会议大会报告全国广州会议、全国重庆会议大会报告内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室存活时间（w）12840累积存活率（%）100806040200对照组etv组p = 0.016治 疗治 疗周数周数对照组病死对照组病死例数（例数（%）etv组病死组病死例数（例数（%）2p12346812010(17.5)17(29.8)20(35.1)30(52.6)32(56.1)37(64.9)05(9.1)

17、7(12.7)9(16.3)16(29.1)19(34.5)25(43.9)1.9355.3575.7045.5235.3634.5580.1640.0210.0170.0190.0210.033早期口服核苷类药物可以有效降低乙肝病毒载量，早期口服核苷类药物可以有效降低乙肝病毒载量，阻止病情发展，降低病死率阻止病情发展，降低病死率内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室拉拉米夫定治疗米夫定治疗260260例早、中期例早、中期慢性重型肝炎的疗效慢性重型肝炎的疗效 ( (一一) ) meldmeld评分评分20-3020-30 例数 死亡数 死亡率()治疗组* 75 38 50.7

18、对照组* 74 56 75.7治疗组：拉米夫定+综合治疗；对照组：综合治疗。p=0.002sun, l. j. influential factors of prognosis in lamivudine treatment for patients with acute-on-chronic hepatitis b liver failure. j gastroenterol hepatol.2010,3:583-90 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室乙型重型肝炎抗病毒治疗乙型重型肝炎抗病毒治疗的原则和意见的原则和意见应早期、及时应用强效、速效低耐药的核苷(酸)类似物的

19、抗病毒药，如etv或ldt或 lvd联合adv治疗；对lvd或etv耐药者，可加用adv；抗hbv治疗的指征:对hbv dna 阳性的肝功能衰竭患者,应抗病毒治疗；但对hbsag(+)、hbv dna检测不出患者，亦应考虑抗病毒治疗；禁用干扰素治疗对耐药的监测和防治：na治疗每3-6月检测hbv dna，对拉米夫定耐药可加用adv或改用etv： adv耐药可加用lvd或改用etv；tv耐药可加用adv治疗。本科室的初步数据及经验本科室的初步数据及经验两组总胆红素、pta改善情况比较：治疗12周为观察终点。组别例数 tbil(umol/l) pta(%)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗组14371.

20、7121.4 41.381.230.47.1 57.421.4对照组23354.5118.4 87.8109.531.48.1 38.424.5p p0.05 p0.05本科室的初步数据及经验本科室的初步数据及经验 临床症状消失或明显改善，体征消失或减轻tbil、alt、pta正常或明显好转为有效；治疗12周为观察终点。 *p0.05组别例数有效人数死亡人数存活人数治疗组1412（85.7）*5 （35.7）*9（64.3）*对照组2314（60.9）12 （52.2） 11（47.8）阻止肝细胞进一步坏死阻止肝细胞进一步坏死 抗病毒抗病毒 免疫调控免疫调控 基础护肝基础护肝 改善微循环改善微

21、循环 清除内毒素清除内毒素 重型乙型肝炎的发病机制十分复杂，重型乙型肝炎的发病机制十分复杂，是病毒、宿主等多因素共同作用的结果。是病毒、宿主等多因素共同作用的结果。 核心核心-机体超强免疫应答导致的肝机体超强免疫应答导致的肝细胞坏死。细胞坏死。病毒病毒 遗传因素遗传因素 免疫反应免疫反应 宿主宿主 肝细胞凋亡肝细胞凋亡 内毒素内毒素 hbsag-抗抗hbsag免疫复合物（抗体过剩，免疫复合物（抗体过剩，仅限于急性仅限于急性hbv感染）感染） adcc 体液免疫体液免疫ctl（cd 8+ ） 肝细胞肝细胞tcr hbcag mhc-1lfa-1 icam-1fasl fastnf tnf-rtr

22、ail细胞免疫细胞免疫thimme r , et al . cd8 + t cells mediate viral clearance and di sease pathogenesi s during acute hepatiti sb vi rus infection .journal of virology ,2003 ,77 68276.chisari fv , hepatiti s b virus immunopathogenesis. annual review of immunology. 1995 ,13 29260 .穿孔素颗粒酶系统穿孔素颗粒酶系统fasfas配体系统配体系

23、统tnftnfr系统系统trail（肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体）（肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体）徐焕宾, 熊思东. cxcl16 在小鼠免疫性肝损伤中的作用和意义. 中华肝脏病杂志, 2005 , 13 (4) 282-285.激活的激活的ctl诱导肝细胞溶解、凋亡。诱导肝细胞溶解、凋亡。慢加亚急性肝衰竭肝组织慢加亚急性肝衰竭肝组织tnf-、ifn- 、il-6等炎等炎症因子明显增高症因子明显增高zheng zhang，et al.journal of hepatology 49 (2008) 396406t淋巴细胞的活化认为至少需要两个信号:1.mhc-抗原肽提供的第一信号2.共刺激分子提

24、供的协同刺激信号共刺激分子与ctlaclf患者不同时期ctl上共刺激分子的表达0510152025303540早期中期晚期pd-1 pd-l1ctla-4 cd28 hbv-aclfhbv-aclf早期与中期比较，中期与晚期比较，早期与中期比较，中期与晚期比较，p p 0.05 0.05hbv-aclf不同时期共刺激分子不同时期共刺激分子动态变化动态变化 l本研究发现在肝衰竭早期、中期、晚期，正性共刺激分子本研究发现在肝衰竭早期、中期、晚期，正性共刺激分子cd28有逐步降低趋势而负性共刺激分子有逐步降低趋势而负性共刺激分子pd-1、pd-l1、clta-4有逐步升高的趋势。有逐步升高的趋势。l

25、提示在病程的早期出现正向免疫调节分子优势表达，体内提示在病程的早期出现正向免疫调节分子优势表达，体内大量大量ctl激活，而随着病情的进展，机体不断上调负性共激活，而随着病情的进展，机体不断上调负性共刺激分子，削弱刺激分子，削弱t细胞活化增殖以维持免疫网络平衡。细胞活化增殖以维持免疫网络平衡。lcd28、ctla-4及及pd-l1是病程中重要免疫调节分子。是病程中重要免疫调节分子。调节性调节性t t细胞细胞:负向免疫调节能力的t淋巴细胞亚群能够下调机体天然免疫和获得性免疫反应foxp3:foxp3:调节性t细胞表型和功能发育的关键分子saclf时，cd4+ cd25+调节性细胞能够抑制乙肝病毒特

26、异性抗原的cd8+t细胞超强免疫应答。 调节性调节性t t细胞与乙型慢加亚急性肝衰竭细胞与乙型慢加亚急性肝衰竭效效应应性性t细细胞胞细胞细胞-细胞接触细胞接触分泌细胞因子：分泌细胞因子：tgf-il-10il-35调调节节性性t细细胞胞调节性调节性t t细胞的作用机制细胞的作用机制 foxp3+ treg细胞 抑制 减轻 hbv特异性cd8+t细胞 免疫损伤 抑制 干扰素- (ifn-)分泌 hbv慢性感染肝衰竭早期免疫特点肝衰竭早期免疫特点 在乙型肝炎病毒导致的肝衰竭中，由于宿主、在乙型肝炎病毒导致的肝衰竭中，由于宿主、免疫及病毒变异等因素，启动以免疫及病毒变异等因素，启动以ctl、nk/n

27、kt细胞为主细胞免疫反应，构成早期肝脏损伤的主细胞为主细胞免疫反应，构成早期肝脏损伤的主要特点；要特点； miyake y，iwasaki y，terada r，et a1systemic inflammatory response syndrome strongly affects the prognosis of patients with fulminant hepatitis b j gastroenterol，2007，42(6)：485-492 免疫学研究表明，在免疫学研究表明，在t细胞应答初始阶段，抗细胞应答初始阶段，抗原反应性原反应性t细胞与相应抗原相遇，细胞与相应抗原相遇，t

28、细胞开始活化和细胞开始活化和增殖；增殖； 第二阶段大量活化第二阶段大量活化cd4t细胞短时间内发生凋细胞短时间内发生凋亡，属于活化诱导的细胞死亡亡，属于活化诱导的细胞死亡(aicd)。 肝衰竭中晚期免疫变化肝衰竭中晚期免疫变化（一）（一）tsai sl,et al.activation of immunity is a common immue mechanism treatment of hepatitis b and c：tetramer assay an therapeutic implicationsj.j biomed sci,2003,10(2):120-135肝衰竭中晚期免疫变化

29、肝衰竭中晚期免疫变化（二）（二） 中晚期，由于淋巴细胞在肝脏组织内的中晚期，由于淋巴细胞在肝脏组织内的“耗耗竭竭”，外周血，外周血cd4 +、cd8+淋巴细胞计数下降。淋巴细胞计数下降。 单核巨噬细胞表面单核巨噬细胞表面hla-dr分子表达下降，分子表达下降，抗原递呈能力下降，分泌抗原递呈能力下降，分泌ifn- 的活性下降。的活性下降。 邢同京等，重型乙型肝炎患者单核细胞i-1la-dr分子表达及临床意义细胞与分子免疫学杂志(chin j cell mol lmnmno1)2008.24(5）505-506 内毒素肿瘤坏死因子激活瀑布样炎症因子，持续活化，导致炎症反应综合征（sirs）； 研究

30、表明慢性重型肝炎及亚急性重型肝炎中，sirs的发病率分别为407与35。sirs又与肝细胞坏死互为因果关系，加重肝脏损伤，及多器官功能障碍； 由于持续的sirs，机体抗炎症细胞因子代偿增多，表现 为il-4、il-10、tgf-等升高，容易出现继发感染，加重内毒素血症，最终导致多脏器功能衰竭。 肝衰竭中晚期免疫变化肝衰竭中晚期免疫变化（三）（三）揭盛华等，重型肝炎患者伴发全身性炎症反应综合征及其炎症介质中华肝脏病杂志2007.15(5)392-393stephens rc，fidler k，wilson pet a1endotoxin immunity and the development

31、of the systemic inflammatory responsesyndrome in critically ill childrenintensive care m ed，2006，32：286294sfeir t，saha dc，astiz m，et a1role of il10 in monocyte hyporesponsiveness associated with septic shockjcrit care med，2001，29(1)：129133 综上所述，肝衰竭中晚期，机体对病原综上所述，肝衰竭中晚期，机体对病原微生物防御能力下降，处于免疫低下状态，微生物防御能力

32、下降，处于免疫低下状态，容易继发感染。容易继发感染。免疫调节治疗免疫调节治疗 根据肝衰竭早期、中晚期机体免疫根据肝衰竭早期、中晚期机体免疫反应特点，采取相应的免疫调控策略，反应特点，采取相应的免疫调控策略，从而达到：从而达到： 早期早期 ： 遏制肝细胞免疫损伤遏制肝细胞免疫损伤 中晚期：改善免疫状况。中晚期：改善免疫状况。 日本剧症肝炎治疗手册日本剧症肝炎治疗手册激素冲击治疗激素冲击治疗药物:甲基强的松龙剂量:1克/日, 3日用法:溶于5%葡萄糖水， 1-2小时内滴完减量：750mg、750 mg、500 mg、500 mg、400 mg、300 mg、200 mg、200 mg、100 mg

33、、100 mg,每日一次。改强的松口服：60mg、60mg、50mg、50mg、40mg、40mg、30 mg、30 mg、20 mg、20 mg、10 mg、10mg,每日一次至停药。总疗程:25天。 逐渐减量方案应个体化 hbv感染有病毒反弹之可能劇劇症肝炎治症肝炎治療療昭和大学藤丘病院消化器内科昭和大学藤丘病院消化器内科.2002. 肝衰竭早期免疫调节策略肝衰竭早期免疫调节策略 重症倾向、肝衰竭早期，机体存在细胞免疫功重症倾向、肝衰竭早期，机体存在细胞免疫功能亢进的超强免疫病理反应，大量炎症因子激活。能亢进的超强免疫病理反应，大量炎症因子激活。 如果此时能够抑制超强细胞免疫反应这一肝衰如

34、果此时能够抑制超强细胞免疫反应这一肝衰竭的启动因素，抑制炎症因子的过度释放，调节和竭的启动因素，抑制炎症因子的过度释放，调节和对抗相关因子，具有减轻组织损伤的作用。对抗相关因子，具有减轻组织损伤的作用。fehrenbach e，schneider metraumainduced systemic inflammatory response versus exerciseinduced immunomodulatory efectsspots m ed，2006，36：373384 inoue k，takano h，shimada a，et a1urinary trypsin inhibitor

35、 protects against systemic inflammation induced by lipopolysaccharidemol pharmacol，2005，67：673680糖皮质激素在肝衰竭早期的应用糖皮质激素在肝衰竭早期的应用ganjanhe，chin j infect dis，september 2007，vo125，no机理： 抑制抑制ctl等淋巴细胞功能等淋巴细胞功能 抑制肝细胞膜表达抑制肝细胞膜表达icam-1 抑制肝内外炎症介质抑制肝内外炎症介质 稳定肝细胞膜及溶酶体膜稳定肝细胞膜及溶酶体膜 有争议的临床问题！利利 抑制超强免疫反应，阻止肝细胞进一步坏死 对肝

36、细胞的溶酶体膜和线粒体有保护作用 缓解症状，增加食欲 退黄利胆 弊弊 增加感染、出血等并发症的机会 停药困难 影响影响gcs的疗效因素的疗效因素 适应症适应症 剂量剂量 疗程疗程 并发症及副反应的防治并发症及副反应的防治激素的适应证？激素的适应证？ - 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 - 急性酒精中毒急性酒精中毒 尚有争议者尚有争议者 - 重型乙型肝炎重型乙型肝炎重型乙型肝炎适应证重型乙型肝炎适应证 急性重型肝炎急性重型肝炎 重症倾向重症倾向 亚急性、慢性重型肝炎早期？亚急性、慢性重型肝炎早期？资料与方法资料与方法 收集收集20082008年年1 1月至月至20112011年年2 2月住院患者病

37、例月住院患者病例资料，共资料，共128128例。例。有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄等；有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄等；68umol/ltbil171.1umol/l 和和tbil每日上升大于每日上升大于17mmol/l（必备）（必备）; 40 pta 60;alt1000iu/l，ast 1000iu/l;无肝性脑病、出血倾向及腹水等并发症无肝性脑病、出血倾向及腹水等并发症;乙型病毒性肝炎患者，排除同时感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒及合并酒精性、自乙型病毒性肝炎患者，排除同时感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒及合并酒精性、自身免疫性、胆汁淤积性肝病，排除恶性肿瘤、

38、结石等因素导致的梗阻性黄疸、溶血身免疫性、胆汁淤积性肝病，排除恶性肿瘤、结石等因素导致的梗阻性黄疸、溶血性黄疸以及先天性疾病导致的高胆红素血症。性黄疸以及先天性疾病导致的高胆红素血症。sarin sk, kumar a, almeida ja, et al. acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the asian pacific association for the study of the liver (apasl). hepatol int 2009;3:269-82.入排标准入排标准l激素治疗组激素治

39、疗组6868例，男例，男4848例，女例，女2020例，年龄例，年龄19-4119-41岁。岁。l对照组对照组6060例，男例，男3535例，女例，女2525例，年龄例，年龄23-4323-43岁。岁。l两组病例在年龄、性别方面相似。两组病例在年龄、性别方面相似。基本资料基本资料两组治疗前肝功能指标、两组治疗前肝功能指标、pta、wbc的比较（的比较（ s）组别组别 n n tbil (umol/l) alt(u/l) pta(%) wbc(109/l)治疗组治疗组 68 119.6827.52 1079.201093.10 52.1027.19对照组对照组 60 116.7729.49 87

40、9.23855.58 52.4028.95 5.221.54 5.702.56 t 值值 0.45 0.96 -0.05 p 值值 0.6509 0.3390 0.9638 -0.45 0.6569治疗前两组治疗前两组tbiltbil、altalt、ptapta、wbcwbc比较差异无统计学意义。比较差异无统计学意义。治疗方法治疗方法l两组患者均给予常规抗病毒、护肝、支持治疗。两组患者均给予常规抗病毒、护肝、支持治疗。l治疗组使用甲强龙治疗组使用甲强龙1mg/kg.d1mg/kg.d或琥珀酸氢化考的松或琥珀酸氢化考的松5mg/kg.d5mg/kg.d静脉滴注，静脉滴注，待总胆红素下降大于待总胆

41、红素下降大于1/31/3以上时减量，一般每以上时减量，一般每2-32-3天减量甲强龙天减量甲强龙10-20 10-20 mg mg 或琥珀酸氢化考的松或琥珀酸氢化考的松50-100 mg50-100 mg，后根据，后根据tbiltbil下降情况，按个体化下降情况，按个体化原则规律减量，减量至甲强龙原则规律减量，减量至甲强龙20 mg/d20 mg/d或琥珀酸氢化考的松或琥珀酸氢化考的松100mg/d100mg/d后后改为强的松改为强的松20 mg/d20 mg/d口服，后每口服，后每2-3d2-3d减量强的松减量强的松5 mg5 mg，直至停药。对，直至停药。对于激素治疗无效的患者，于激素治疗

42、无效的患者，3-5d3-5d减量至停用减量至停用。l激素使用期间，予以洛赛克、维持水电平衡、青霉素类抗生素预防感激素使用期间，予以洛赛克、维持水电平衡、青霉素类抗生素预防感染。染。 观察指标观察指标 观察患者治疗前、治疗后观察患者治疗前、治疗后2 2周、周、4 4周精神、消化道周精神、消化道症状、乏力等症状的改变情况症状、乏力等症状的改变情况 治疗前、治疗后治疗前、治疗后2 2周、周、4 4周血清生化全套、血常规、周血清生化全套、血常规、ptapta 治疗前、治疗后治疗前、治疗后2 2周外周血周外周血cd4cd4+ + 、cd8cd8+ +、 cd4cd4+ + /cd8/cd8+ + 、 c

43、d4cd4+ + cd25cd25+ +cd127cd127- -/cd4/cd4+ + 、ctlctl上共刺激上共刺激分子分子pd-1pd-1、ctla-4 ctla-4 计算两组重症化发生率计算两组重症化发生率l采用采用spss 13.0spss 13.0软件进行统计学分析，肝功能、软件进行统计学分析，肝功能、ptapta、wbcwbc、cd4cd4+ + 、cd8cd8+ +、cd4cd4+ + cd25cd25+ + cd127cd127+ +、pd-pd-1 1、 ctla-4ctla-4等的统计学处理采用等的统计学处理采用t t 检验，重症化检验，重症化率的比较采用率的比较采用2

44、2检验，检验，p p0.050.05为差异有统计学为差异有统计学意义。意义。 统计学处理统计学处理结果结果两组治疗后两组治疗后2周肝功能指标、周肝功能指标、pta、wbc的比较（的比较（ s） 组别组别 n n tbil (umol/l) alt(u/l) pta(%) wbc(109/l)治疗组治疗组 68 87.5295.43 354.56103.86 52.4627.25对照组对照组 60 131.66145.32 453.32259.43 33.3519.95 8.923.95 7.464.85 p 值值 0.05 0.05 0.05 0.05 治疗后两周激素治疗组治疗后两周激素治疗组

45、tbiltbil、ptpt、ptapta较对照组明显改善，较对照组明显改善，差异有统计学意义。差异有统计学意义。结果结果两组治疗后两组治疗后4周肝功能指标、周肝功能指标、pta、wbc的比较（的比较（ s） 组别组别 n n tbil (umol/l) alt(u/l) pta(%) wbc(109/l)治疗组治疗组 68 68.36106.48 119.52103.67 62.3532.36对照组对照组 60 145.99168.38 191.02455.93 34.0922.26 9.024.32 7.905.54 p 值值 0.0123* 0.3413 0.0064 * 0.7153 治

46、疗后两周激素治疗组治疗后两周激素治疗组tbiltbil、ptpt、ptapta较对照组明显改善，较对照组明显改善，差异有统计学意义。差异有统计学意义。重肝前期的糖皮质激素免疫调节治疗重肝前期的糖皮质激素免疫调节治疗 激素治疗组激素治疗组(68(68例例) )中中 9 9例（例（13.2%13.2%）重症化）重症化 对照组对照组(60(60例例) )中中 2121例（例（35.0%35.0%）重症化）重症化 （p p0.050.05）重肝前期的糖皮质激素免疫调节治疗重肝前期的糖皮质激素免疫调节治疗 t t1 1为激素治疗组前后比较为激素治疗组前后比较 t2为对照组治疗前后比较为对照组治疗前后比较

47、 p1、p2为对应的为对应的p值值 l 激素治疗组，治疗后较治疗前激素治疗组，治疗后较治疗前cd8+cd8+下降，下降，cd4+/cd8+cd4+/cd8+上升，差异上升，差异 有统计学意义。有统计学意义。l 对照组，治疗后较治疗前上述指标差异无统计学意义。对照组，治疗后较治疗前上述指标差异无统计学意义。 cd4+(%) cd8+(%) cd4+/cd8+(%)激素治疗组激素治疗组 治疗前治疗前 30.237.73 30.4110.82 0.900.44 治疗后治疗后 35.237.62 26.767.26 1.380.35 对照组对照组 治疗前治疗前 28.698.89 29.0015.76

48、 1.591.53 治疗后治疗后 31.498.36 29.7115.53 1.290.79 t 1值值 -0.11 2.10 -3.21 p1 值值 0.90 0.0383 * 0.0035 * t 2值值 -0.65 -0.10 0.52 p 2值值 0.5269 0.92 0.6099 两组治疗前、治疗后两组治疗前、治疗后2 2周外周血周外周血cd4cd4+ +、cd8cd8+ +、cd4cd4+ +/cd8/cd8+ +比较（比较（ s s）重肝前期的糖皮质激素免疫调节治疗重肝前期的糖皮质激素免疫调节治疗 treg(%) 激素治疗组激素治疗组 对照组对照组 治疗前治疗前 3.992.0

49、3 6.304.09 治疗后治疗后 5.471.16 5.302.98 t 值值 -2.64 0.56 p 值值 0.0156* 0.5850 l激素治疗组，治疗后激素治疗组，治疗后treg水平较治疗前升高，水平较治疗前升高，p200 12-36甲基强的甲基强的松龙松龙11.90.55.05.04200 12-36长长效效地塞米松地塞米松7.1030300.75300 36-54 选择抗炎作用强选择抗炎作用强, ,水盐代谢影响小水盐代谢影响小, ,对糖代谢影响小的中效制剂对糖代谢影响小的中效制剂 口服泼尼松或静脉应用甲基强的松龙口服泼尼松或静脉应用甲基强的松龙! !古德曼，吉尔曼。治疗学的药理

50、学基础（第古德曼，吉尔曼。治疗学的药理学基础（第10版）。版）。北京，人民卫生出版社，北京，人民卫生出版社，2002。常规使用方法常规使用方法 早期早期! ! 药物药物初始量初始量减量方法减量方法总疗程总疗程强的松或强的松或强的松龙强的松龙40-60mg消化道症状减轻或消化道症状减轻或tbil下降下降25%渐减，渐减，开始减开始减5-10mg /7-14天，到天，到20mg 减减5mg/ 7-14天，天，10mg减减2.5mg/ 7天天2.5mg维持维持 1-2月月氢化可的松氢化可的松200-300mg /1-2次次/d消化道症状减轻或消化道症状减轻或tbil下降下降25%渐减，渐减， 7一一

51、10天减量天减量1-2月月地塞米松地塞米松10-20mg/ d可与前列腺素可与前列腺素el 10-20g连用连用1、李梦东，聂青和。实用肝脏病杂志，、李梦东，聂青和。实用肝脏病杂志，2005，8（1）：）：1-6。 2、陈从新，郭顺明。中华肝脏病杂志，、陈从新，郭顺明。中华肝脏病杂志，2003，11（1）：）：37-40。 3、江敏华，甘建和，罗二平等。苏州大学学报，医学版，、江敏华，甘建和，罗二平等。苏州大学学报，医学版，2004，24（5）：）：709-710。 初步试验研究初步试验研究(一一) 方法：lps 10g/kg联合d-氨基半乳糖（d-gal）900mg/kg制备肝衰竭模型，予地

52、塞米松10mg/kg 干预 结果：改良knodell评分6和8小时点存在显著差异甘建和，吴旭东等地塞米松冲击疗法在肝衰竭中的作用机制研究.中华传染病杂志2007.25(9)517-522 初步试验研究初步试验研究(二二)肝脏原位细胞因子表达：tnfmrna相对灰度比相对灰度比 il-10 mrna相对灰度比相对灰度比 试验研究试验研究(三三) 分离的肝kcs培养上清tnf水平随损伤时间的延长两组均逐渐升高，治疗组较肝衰竭组低，存在显著性差异，p0.001， 肝kcs培养上清il-10水平随损伤时间增加而增高，治疗组较肝衰竭组增高显著，p0.05； 肝kcs上清nf-b活性在2小时即升高，到4小

53、时达高峰，4-6小时为一高峰平台，8小时与正常无差异。治疗组较肝衰竭组低，存在显著性差异，p0.001甘建和，吴旭东等地塞米松冲击疗法在肝衰竭中的作用机制研究.中华传染病杂志2007.25(9)517-522试验研究试验研究(四四) 结论：肝衰竭早期应用地塞米松冲击疗法对肝脏结论：肝衰竭早期应用地塞米松冲击疗法对肝脏有保护作用。有保护作用。 机制：可能为通过抑制肝脏机制：可能为通过抑制肝脏kuppfer细胞细胞nf-b表表达，下调肝脏原位及循环中达，下调肝脏原位及循环中tnf 水平，调节促水平，调节促炎与抗炎因子之间的平衡而起作用。炎与抗炎因子之间的平衡而起作用。 甘建和，吴旭东等地塞米松冲击

54、疗法在肝衰竭中的作用机制研究.中华传染病杂志2007.25(9)517-522临床治疗重型肝炎临床治疗重型肝炎应用应用gcs的某些现象的某些现象 现象一：犹豫不决，失去使用时机 现象二：盲目用药 现象三：过早停药 现象四：忽视病情监测 现象五：忽视支持治疗几点体会1、疗效判断，需加强病情监测如生化检查最好1-2天检查一次（天左右）2、临床症状改善、 tbil下降或持平应视为有效3、有效时应待tbil下降25%时减量，无效时果断撤药4、加强支持治疗，预防感染、出血、稳定内环境等5、注意及时发现感染并果断处理gcs治疗早期重型肝炎总结 重型肝炎并非应用激素的禁忌证,关键在于掌握治疗的时机，严格分期

55、治疗 暴发性病例早期可应用冲击疗法治疗 加强支持治疗 应尽早使用核苷类抗病毒药物 密切注意近期并发症及副作用 随访迟发感染（结核、病毒）和中、长期副作用激素治疗是综合基础治疗的一个组成部分！激素治疗是综合基础治疗的一个组成部分！肝衰竭中晚期免疫调节肝衰竭中晚期免疫调节 肝衰竭中晚期，肝组织已经存在大块坏死，无肝衰竭中晚期，肝组织已经存在大块坏死，无法逆转。机体免疫功能处于抑制状态，细胞因子以法逆转。机体免疫功能处于抑制状态，细胞因子以抗炎症因子为主（抗炎症因子为主（ cars ）。此时疾病的主要矛盾）。此时疾病的主要矛盾是继发感染的各种并发症、多脏器功能衰竭。是继发感染的各种并发症、多脏器功能

56、衰竭。 此阶段，若正向调节机体免疫，恢复单核巨噬此阶段，若正向调节机体免疫，恢复单核巨噬细胞的活性及抗原递呈能力，调节外周血细胞的活性及抗原递呈能力，调节外周血t细胞数细胞数量及分布，降低抗炎细胞因子，则能提高机体抗感量及分布，降低抗炎细胞因子，则能提高机体抗感染能力，纠正多脏器功能衰竭。染能力，纠正多脏器功能衰竭。 胸腺肽胸腺肽1，增加，增加il-2，促进，促进t细胞增殖分化，可以调节细胞增殖分化，可以调节t细细胞亚群比例，抑制胞亚群比例，抑制il-4的生成，活化的生成，活化nk细胞杀伤活性。细胞杀伤活性。 改善细胞因子失衡；改善细胞因子失衡；通过增强细胞免疫，调理单核一巨通过增强细胞免疫，

57、调理单核一巨噬细胞的吞噬和杀菌功能噬细胞的吞噬和杀菌功能12 ，降低内毒素血症。纠正肝衰竭降低内毒素血症。纠正肝衰竭中晚期的免疫功能低下状态。中晚期的免疫功能低下状态。 临床观察发现，有助于防治继发细菌感染和真菌感染，临床观察发现，有助于防治继发细菌感染和真菌感染，促进肝功能恢复，提高生存率。促进肝功能恢复，提高生存率。顾长海，王宇明肝功能衰竭m北京：人民卫生出版社，20o2：557559黄自存等，日达仙治疗重型肝炎的免疫调节研究maria h sjogren journal of gastroenterology and hepatology volume 19, issue s6, p s

58、69-s72胸腺肽的一级结构胸腺肽1在严重感染中的应用 胸腺肽1 可以改善和恢复脓毒血症（spesis）的免疫抑制状态，降低死亡率。 copd急性感染的治疗中，可以明显增加外周血cd4 、cd4/cd8 水平，通过提高机体细胞免疫活性，缩短感染控制时间。yu y . zhongguo wei zhong bing ji jiu yi xue. 2009 jan;21(1):21-4. zheng bx . sichuan da xue xue bao yi xue ban. 2008 jul;39(4):588-90 胸腺肽1对慢性重型肝炎t细胞亚群的调节作用zhuyinfang.chines

59、e hepatology，jun 2004，vol 9，no2可以升高肝衰可以升高肝衰竭时外周血竭时外周血cd4+t细胞数细胞数量，恢复量，恢复cd4/cd8比值。比值。调节调节t细胞免细胞免疫功能疫功能胸腺肽1在重型肝炎合并自发性腹膜炎中的应用吴亮，胸腺肽 在重型肝炎合并自发性腹膜炎的应用 肝脏2006年8月第11卷第4期 血液、腹水中白细血液、腹水中白细胞总数、中性粒细胞胞总数、中性粒细胞比例明显好转，与单比例明显好转，与单独应用抗生素有显著独应用抗生素有显著差异，可以有效控制差异，可以有效控制肝衰竭晚期继发感染肝衰竭晚期继发感染阻止肝细胞进一步坏死阻止肝细胞进一步坏死 抗病毒抗病毒 免疫

60、调控免疫调控 基础护肝基础护肝 改善微循环改善微循环 清除内毒素清除内毒素内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室96护肝治疗肝细胞生长素前列腺素e1苷草酸腺苷蛋氨酸多烯磷脂酰胆碱左旋门冬氨酸鸟氨酸内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室思美泰(腺苷蛋氨酸) 活性成分:腺苷蛋氨酸-1,4-二磺酸盐，特异性治疗肝内胆汁郁积，外源性补充内源性腺苷蛋氨酸的缺乏,恢复为防止胆汁郁积所必须的转甲基和转硫基作用。 146例慢性重型黄疸型肝病经治疗后，血清总胆红素(stb)及直接胆红素(scb)的显效率分别为78.7%(115/146)及80.6%(108/134)， 思美泰在s