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文档简介
1、经典化学合成反应标准操作药明康德内部保密资料耙催化的插羰反应编者:钱占山药明康徳新药开发有限公司化学合成部经典合成反应标准操作 一钯催化的插羰反应TT药明康德新药开发有限公司Con te nts1. 前言 2-32. 插羰反应制备羧酸及其衍生物 4-153. 插羰反应制备羧酸实验操作 15-164. 插羰反应制备羧酸酯实验操作 16-195. 插羰反应制备酰胺实验操作 19-206. 插羰反应制备醛 207. 插羰反应制备醛实验操作 21-228插羰反应制备酮22-309.插羰反应制备酮实验操作 30-31药明康德内部保密资料Page 3 of 31/、八1. 前言在有机合成中,钯催化的反应是
2、一类特别有用的反应,它提供了一种形成碳-碳键的独特的方法。这类反应的优点:1、不需要加入其他氧化剂催化;2、只需催化量的钯 催化剂。钯催化的插羰反应是这类反应中应用最为广泛的反应之一,在这里我们将重点 介绍它。众所周知,在格氏反应中单质镁金属与带有sp3杂化碳原子的有机卤化物(烷基卤化物)反应要比带有sp2杂化碳原子的有机卤化物(芳基和烯基卤化物)反应更容易。 而与此相反,钯的络合物与含有 sp2杂化碳原子的有机卤化物反应更容易。换句话说, 烯基和芳基卤化物非常容易与Pd(O)发生氧化加成反应,从而生成含有钯-碳6-键的络合 物中间体1;然后,不饱和化合物(例如:烯烃、共轭二烯、炔烃和一氧化碳
3、等)插入 到钯-碳键之间;最后,经过还原消去或者 B -氢消去反应生成相应的目标化合物。与此 同时,Pd(O)催化剂得以再生并开始新的催化循环。由此可见,正是因为生成了这种含有 钯-碳6 -键的络合物中间体,才使得接下来的插入和金属转移过程变成可能。实验证明,Pd的配合物比较容易与碘化物和溴化物发生氧化加成反应。碘化物可 以在不加入任何膦配体的条件下,只用Pd(dbap、Pd(0Ac)2甚至是Pd/C作催化剂即可发生反应。而溴化物的反应一般是需要膦配体的。但是氯化物在一般的条件下是非常惰 性的,只有用较强给电子性的具有双配位基(bidentate)的配体(如dppp),同时在非 常剧烈的条件下
4、才能发生反应。例如氯苯的钯催化反应往往要加入Cr(C0)3,目的是利用它的强吸电子性活化 Cl-C键。应该指出的是,为了中和反应生成的HX酸,碱(R3N、 NaOAc、KOAc、Na2CO3、K2CO3 等)的使用是必需的。除了卤化物以外,类卤化物 R-X = ArCO-Cl, ArSO2-CI, Ar-N2+X-, R-OP(O)(OR)2, R-OSO2CF3 (OTf), R-OSO 2Rf (Rf = perfluoroaikyl), R-OSO 2F, R-OSO2CH3和 Ar-ArI + 是很 好的离去基团,它们也能与 Pd(0)发生氧化加成反应从而形成芳基和烯基钯配合物中间 体
5、。但是,这些离去基团对于 Pd(0)的反应活性是各不相同的,它们中的某些化合物往 往只能和某些特定的底物在非常特殊条件下发生反应。最有用的类卤化物是酚的三氟甲磺酸芳基酯和从羰基化合物派生出来的三氟甲磺 酸烯醇酯。芳酰基卤化物和磺酰基卤化物通过先与Pd( 0)发生氧化加成反应,紧接着脱去CO和SO2就形成了芳基钯配合物。另外,苯的重氮盐是形成芳基钯配合物的最活泼 反应源。烷基卤化物和Pd(0)的氧化加成反应是非常缓慢的。而且,通过烷基卤化物的氧化 加成反应得到的烷基钯配合物经过 B -氢消除之后,反应就停止在这一阶段,而不再进 行插入或金属转移过程。对于炔基卤化物来说,虽然没有太多的文献报道,但
6、是炔基碘 化物的确可以和Pd(0)反应生成炔基钯配合物。经典合成反应标准操作 一钯催化的插羰反应TT药明康德新药开发有限公司2. 插羰反应制备羧酸及其衍生物芳基和烯基卤化物在温和条件下的钯催化插羰反应是合成羰基化合物的非常有用的合成方法。反应机理是芳基和烯基卤化物先和Pd(O)发生氧化加成反应生成芳基或烯基钯配合物,然后CO插入到钯-碳键之间,最后在醇或水等试剂的亲和进攻下就形成 了相应的酯或羧酸。芳香的或 a , B 不饱和的羧酸或酯就是芳基或烯基卤化物在水或 醇中通过插羰反应制得的。Pd(O) + ArX” Ar-Pd-XCOOIIArC-PdXPd(O) +OII ArCXO IIAr
7、C-OHOII ArC- OR+ HNR 3X+ CO + H2OCO2H+ CO +ROHco2r药明康德内部保密资料Page 7 of 31在玉米烯酮2-4的全合成中,酯2-3是通过基团密集的芳基碘化物2-1的插羰反应制得的。然而醇分子2-2中的烷基碘部分是不参与反应的OMeMeO2-1PdCl2, K2CO3, PhHOHO120°C, 12 atm., 70%CO +2-32-4二氟甲基丙烯酸甲酯2-6被制备是通过3,3,3-二氟-2-溴丙烯的插羰反应。这个羰基 化反应在烷基尿素存在下就生成化合物2-7,它可以进一步被转化成三氟甲基尿嘧啶2-8。这是个非常有价值的反应。F3C
8、= + CO + b/PdCl2(Ph3P)2, 100oCMeNHCONHMe”F3CAEt3N, 40 atm., 70%RO2C2-52-6O一、入严CF3。戈N丿|0戈2-72-8OCF3N2-9在通常情况下,碘化物和溴化物常被用于插羰反应,而氯化物是非常惰性的。但是, 在使用双配位基膦(bidentate phosphine的条件下,芳基氯化物的氧化加成反应可以顺 利进行。因为双配位基膦可以和钯形成一个六元环螯合物结构,这样就增强了钯的电子 云密度。举个例子,苯甲酸可以通过氯苯的羰基化反应合成,但是这个反应必须要用 bis(diisopropylphosphine)propane2-
9、9( dippp)作为配体,在 150°C 高温条件下进行。另 外,tricyclohexylphosphine被用于芳基卤化物在氢氧化钾水溶液等两相条件下的插羰反 应也是可取的。Pd(OAc) 2, dippp, AcONa + CO + n-BuOH150 oC, 70 Psi, 89%碘苯的衍生物在H2O/DMF( 1:1)的混合溶剂中,不加任何膦配体在室温和1atm压 力下就可以进行插羰反应生成苯甲酸的衍生物2-10。在利用插羰反应合成邻氨基苯甲酸衍生物2-10的过程中发现,反应物邻溴苯胺衍生物上的氨基被乙酰基保护对插羰反应是至关重要,这也许是螯合效应的缘故CO +出0NHC
10、OMeCO2H+ CO + H2O在卤化物的插羰反应中,有时需要钯催化剂和相转移催化剂合用来催化反应。1,1-二溴烯烃2-12在相转移催化剂BnNEt3CI的作用下成功的合成出不饱和二羧酸 2-13。在 此反应中,极性溶剂的使用是非常重要。2-12Pd, dppe, BnNEt 3CIt-AmOH, NaOH, 82%CO2HCO 2H2-13醇2-14用Pd(OAc)2和Ph3P作催化剂在甲苯溶剂中插羰可以得到内酯2-15。有趣的是,在此反应中加入 Me3SiCI(2 equiv.)可以非常明显提高反应收率。MeOMeOOMe2-14CO2-15甲酸酯可以代替CO作为插羰反应的羰基源,它常和
11、 NaOR 起用于插羰反应。碘 苯在氮气保护下,用PdCl2(Ph3P)2作催化剂,与甲酸甲酯和甲醇钠反应制得苯甲酸甲酯。I氯苯在Cr(C0)3活化下可以与甲酸乙酯发生插羰反应。PdCI 2(Ph 3P)2+ HCO 2Me + MeONa40°C, CH 2CI2, 98%苄氯插羰可以得到苯乙酸酯。苄氯在两相溶剂(水和庚烷)中用水溶性的磺化的膦化物作为配体(water-soluble sulfonated phosphine DPMSPP)通过插羰反应以较高的收 率(89%)制得苯乙酸2-16。Ph2PSO 3NaPdCI2L2, NaOHhepa ne, 89%2-16在一个大气
12、压下,通过用triethylbenzylammonium chloride作为相转移催化剂,苄氯和叔丁醇插羰反应可以制备苯乙酸叔丁酯。Cl+ COt-BuOKPdCl 2(Ph 3P)2, Ph 3P, BnEt 3 NClCO2-t-BuAcONa, 1 atm., 70oC, 60%苄基卤化物的插羰反应还可以在中性的的条件下进行,例如使用分子筛、四甲基尿素等。在大环内酯弯抱霉菌素2-20的全合成中,酯2-19的制备就是在这种中性的条件下通过苄基氯化物的钯催化插羰反应而获得的。2-172-20经典合成反应标准操作 一钯催化的插羰反应TT药明康德新药开发有限公司P 药明康德新药开发有限公司虽然
13、绝大多数的醋酸苄酯不能应用于插羰反应,但是手性化合物1-和 2-(1-acetoxymethy)naphthaleneG-21可以进行插羰反应的,它在HC02Na和dppp的条件 下通过 formate-mediated carbonylation 得到羧酸 2-22 和 2-23(84:16)。同样,相应的 1-n aphthylethyl formate也能进行插羰反应。CO2H + CO2-23CO2H药明康德内部保密资料Page 13 of 3184 : 16苯乙酸衍生物2-25也可以由带有给电子基团的芳香醛 2-24通过插羰反应获得。这个反应要在110oC,50-100 atm (C
14、O)压力和Pd-PbP-HCI的催化体系中进行。此反应的可能机理如下所示:HOMeO2-24+ 2CO + EtOHPdCl 2, Ph3PHCl, 73%HO 丫JMeOCSEt2-25HArCHO + HCl ” ArClOHHArCO2ROHHArCO2RClH” ArCO2RCO2H» ArCH 2CO 2R + CO 2OTf+ CO + MeOH2-26三氟甲磺酸苯酚酯用 Ph3P作为配体插羰可以制得芳香酸酯。如果这个反应改用 dppp作为配体,反应速度可以提高500倍。这个反应是由苯酚制备苯甲酸酯和由萘酚制 备萘甲酸酯2-26的非常好的方法。Pd(OAc)2, Ph3P
15、Et3N, 60 °C, 1 atm., 78%轴手性化合物1,1 -联萘-2,2 '二酚的三氟甲磺酸酯 2-27用dppp作为配体插羰可得 单羧酸酯2-28。而光学纯二羧酸酯2-29在类似的条件也能得到,但必须要用4.4倍量的 受阻胺(hindered amin®,例如ethyldiisopropylamine;这种胺的用量对于二羰基化反应 来说是至关重要的,多于或少于 4.4倍量都会得到单酯2-28。2-27OTf+ CO + MeOH OTf(R)-由醛或酮派生的三氟甲磺酸烯醇酯通过插羰反应可以得到 a , B -不饱和酯。甾族酯 可以从他们相应的三氟甲磺酸芳
16、香酯和烯醇酯制得。在下列化合物2-30中,三氟甲磺酸烯醇酯要比三氟甲磺酸芳香酯反应活性更高, 因此这个插羰反应是逐步进行的。首先, 三氟甲磺酸烯醇酯插羰得到胺 2-31;然后,在DMSO中用dppp作配体进行第二次插羰 得到酯2-32。2-32通过插羰反应制备羧酸是在水中进行的对于enol triflate和aryl triflate的羰基化反应来说,选择反应溶剂是至关重要的。Enol triflate 2-33的插羰反应制备羧酸要在水和DMF的混合溶剂中才得以进行。Aryl triflate 2-34的羰基化反应要在水和 DMSO的混合 溶剂中进行,并要用dppp作配体。由enol trif
17、late 2-35制备a -不饱和羧酸2-36是用 dppf作配体在水和DMF的混合溶剂中进行的。2-34OTfPd(OAc) 2, dppf, DMSOCO2H60oC, 1 atm., 95%+ CO + H2O2-35Pd(OAc) 2, dppfOAcCO?MeDMF, 1 atm., 82%7OCO2H2-36OTfICO2HII人+Pd(OAc) 2(Ph3P)2, AcOK+ CO + H2OVDMF, rt., 1 atm., 82%Ph1 Ph2-33非常有意思的是,在碱性条件下,碘苯可以和氯仿反应生成苯甲酸,此反应无需CO参与。I+ CHCI3 + 5KOHPdCl2(Ph
18、3P)2>PhH, 69%CO2Na其他的类卤化物也可以用于插羰反应。Phe nyl fluorosulfo nate 2-37插羰可得苯甲酸酉旨。Aryl(alkenyl)iodonium salts、aryl(alkenyl)iodonium salts 2-38 和 aryl(alkynyl)iodonium salts 2-39时活性非常高化合物,他们在比较温和的条件(室温 ,1 atm)下就可以插羰生 成芳基、烯基和炔基酯。lodoxybenzene2-40在1atm,40°C的水溶剂中就可以发生插羰 反应得到苯甲酸。另外,苯甲酸的衍生物也可以通过芳基重氮盐在温和条件
19、下插羰反应 制备。例如,苯基重氮盐2-41在醋酸中插羰可得混合酸酐 2-41。利用这个方法,硝基经典合成反应标准操作 一钯催化的插羰反应TT药明康德新药开发有限公司苯可以间接转化成苯甲酸。0S0 2F+ CO + MeOH2-37Pd(OAc) 2, dppp, DMSOEt3N, 1 atm., 60 °C, 88%+2-38CO + MeOHBu = l+Ph O -Ts+ CO + MeOHPd(OAc) 2, Bu 3N*- BuCO2Mert., 1 atm., 64%2-39Na2PdCl4, Na2CO3PhIO2 + CO + H2OPhCO 2Na1 atm., 4
20、0 °C, 71%2-40PhN2BF4 + CO +MeCO2NaPd(OAc) 2rt., 83%2-422-41药明康德内部保密资料Page 21 of 31PdCl 2(Ph3P)2, 80°C91% conversion80% selectivityCOFCl在CsF存在下,芳基卤化物能够极其温和的条件下进行插羰反应, 并以较高收率得 到酰基氟化物2-43。与酰氯不同,酰氟对于钯催化剂来说是惰性的。苯磺酰氯2-44在160°C和titanium tetralkoxide存在下,经过脱磺酸基和插羰反应可以得到苯甲酸酯 2-45。AJ + CO + CsFC
21、l2-432-44SO2CI+ CO + Ti(o-iPr) 410 atm., 66%Pd(Ph 3P)4, 160 °C2-45杂芳环溴化物通过插羰反应可以生成杂芳基酯(例如:2-46)和杂芳酰胺。甚至氯吡嗪2-47和氯吡啶在比较苛刻的条件(120 oC, 40 atm)下都可以进行插羰反应。CO2EtNPd2(dba)3, Ph3P + CO + MeOH -120oC, 66%2-47CO2MeTrifluoroacetimidoyl iodides 2-48在温和条件下的插羰反应可以被用来合成三氟甲基甘氨酸的衍生物2-49和2-50。MeLiF3CCO2EtNH 22-49
22、ITolCO2-48+ EtOHPd2(dba) 3, K2CO3*-rt., 1 atm., 96%CO2EtTolCO2EtF3Cf NH22-50在1 atm压力,伯胺或仲胺存在的情况下,卤化物的插羰反应生成酰胺。带有氨基 的芳基溴化物的分子内羰基化反应可以得到内酰胺,这个方法已经被应用于异喹啉生物 碱2-51的合成。天然七元环内酯 2-52(tomaymycin, neothramycin)的合成也是通过这 个方法。a -烯基-B -内酯2-53的形成也是通过2-溴-3-烷氨基-1-丙烯的分子内羰基化反 应。+ COOMeTsOEtO+ COPd(Ph 3P)4, Bu 3N110
23、176;C, 69%OR2-52CO2Bn+ CO邻二碘苯和伯胺的插羰反应可以生成邻苯二甲酰亚胺2-54。在 DBU 或 2,6-二甲基吡啶存在下,碘苯和邻苯二胺的插羰反应得到 2-苯基苯并咪唑2-56。手性的aryl或alkenyloxazoline 2-59被制备是通过aryl或enol triflates在手性氨基醇2-57存在下先进行插羰反 应得到酰胺2-58,然后再在SOCI2中脱水关环。PdCl2(Ph3P)2PhNH 2+ CODBU,63%2-54NH2+nh22-55I+ COPdCl2(Ph3P)2»DMA,DBU,95%2-56HCOh2n+HO2-57OSOC
24、I2>98%2-59对于插羰反应来说,烯基氯化物一般是非常不活波的,但是氯乙烯是个例外,它可以和NH3在100°C发生插羰反应生成迈克尔加成产物酰胺 2-60,这个反应的收率非常高ClCO +NH3PdCb(Ph 3P)2100oCH2NCONH2;2-60在一定条件下,卤化物还可以进行两次插羰反应,从而生成a -酮酸的衍生物。它是单羰基化反应的竞争反应。用 Ca(OH)2作碱,烷基膦作配体,碘苯在水中插羰生成 a -酮酸(苯基乙醛酸)2-61。同样,在水和异丙醇的混合溶剂中,Ca(OH)2作碱,Me3P作配体,碘苯经过两次插羰和还原之后得到苦杏仁酸2-62。另外,碘苯和二级胺
25、在用烷基膦或双齿膦作配体的条件下经过二次插羰反应生成a -酮酰胺2-63,此反应的化学选择性非常高。邻碘苯胺衍生物的二次插羰产物可以转化成靛红2-65和喹啉2-64。氯苯在Cr(CO)3作用下,用PdCl2(MePh2P)2作催化剂经过两次插羰反应生成 a -酮酰胺和苯甲 酰胺。PdCl2(Et3P)2, Ca(OH) 2t-BuOH, 150 atm, 100 °CO77%2-61OH+ 2CO+ H2OOHPdCI2(MePh 2P)2Ph-1 + CO + Et2NHPhCOCONEt 2 + PhCONEt 2100°C, 95%2-6386 : 14PdCI2(M
26、ePh 2P)2OPdCl2(MePh2P)2COCONEt 2CONEt 2+ CO + Et2NH|+|Cr(CO) 3PhMe, 100 °C51.7%46.6%2-66a -酮酯2-67能够通过碘苯和大位阻二级胺的二次羰基化反应形成,但是这个反应 的选择性非常低。对于二次插羰反应来说,烯基溴化物比芳基卤化物的反应活性更低。 a -酮酰胺能够通过芳基和烯基溴化物的二次羰基化反应得到,而a -酮酯是不能够通过他们在相应醇中的羰基化反应得到。PdCl2(PCy3)2Phi + CO + sec-BuOHPhCOCO 2Bu + PhCO2BuEt3N, 91% con v.2-67
27、64 : 363. 插羰反应制备羧酸实验操作BrNHCOMe+ CO + H2 oPdCl2(Ph3P)2(0.1 wt%), Ph 3PBu3N, 120 °C, 3 atm., 85%NHCOMeCO2HA 200-mL glass pressure bottle equipped with two valves and a pressure gauge was charged经典合成反应标准操作一钯催化的插羰反应y药明康德新药开发有限公司with 8 mg of Pd(PP(Cl)2,40 mg of triphenyIphosphme, and 2.0 g of2-(acet
28、ylamino)-5-(1-methylethyl) phenyIbromide. The bottle was then evacuated, refilled with argon three times, and charged further with 2.2 mL of deoxygenatedtri-n-butylamine and 0.5 mL of deoxyge nated water. The apparatus was the n pressurized with 3 atm of carb on monoxide, sealed, heated 18 h with st
29、irring at a bath temperature of 120-125 °C, and then allowed to cool. The final pressure was 1.1 atm at 23 C Hydrochloric acid (2.4 M) was added to the viscous orange-brown reaction mixture in four 2-mL portions with constant agitation. The crude yield of 2-11 which separated (95% pure by NMR)
30、was 1.63 g (94%). Recrystallization from ethanol-water gave 1.35 g (78%) of a light yellow solid.4. 插羰反应制备羧酸酯实验操作CO +rOH2-2I120oC, 12 atm., 70%PdCl2, K2CO3, PhHSPh2-3O2-4药明康德内部保密资料Page 25 of 31A mixture of the iodobenzene 2-1 (0.46 mmol), wJndo alcohol 2-2 (0.83 mmol), K2CO3 (1.38 mmol), and PdCl2 (
31、0.04 mmol) in dry benzene (6 mL) was heated at 12(0 with stirring in an autoclave un der carb on mono xide (12 atm) for 16 h. The react ion mixture was filtered and the easter 3 was isolated by colu mn chromatography in 70% yield.FF(2R,4S)-4-3,5-Bis(trifluoromethyl)be nzyl-(5-bromopyrimidi n-2-yl)-a
32、mi no-2-ethyl-6-methoxy-3,4 -dihyfro-2H-1,5naphthridine-1-carboxylic acid ethyl ester (18 g) is dissolved in N,N-dimethylformamide (60 mL), and thereto are added palladium acetate (611 mg), 1,1'-bis(diphenylphosphino)-ferrocene (3.02 g), ethane (31.7 mL) and triethylamine (37.9 mL). The mixture
33、is purged by carb on mono xide at room temperature for 10 minu tes, the n is heated at 90°C and stirred over ni ght un der 40 psi of carb on mono xide. The reacti on soluti on is cooled to room temperature, and thereto is added saturated brine and extracted with ethyl acetate. The orga nic laye
34、r is washed with saturated brine, dried over magn esium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by column chromatography (silica gel; hexa ne:ethyl acetate =8:1) to give(2R.4S)-4-3,5-bis(triflouromethyl)be nzyl-(5-ethoxycarb on ylpyrimid in-2-yl)ami no-2-e
35、thyl -6-methoxy-3,4-dihydro-2H-1,5 nap hthyridi ne-1-carboxylic acid ethyl ester (12.4 g).2CO, Pd(PPh 3)2Cl2NHEt3N, EtOH, 80 oCTo a stirred solution of 3-(aminocarbonyl)-4-3-(methyloxay)penylamino-6-iodoquinoline (1 g) in etha nol (50 mL) was added triethylami ne(0.63 mL) anddichlorobis(triphenylpho
36、sphine)palladium (II) (0.08 g). The flask was evacuated and refilled with n itroge n three times and the n evacuated and refilled with carb on mono xide two times.The mixture was heated at 80oC un der an atmosphere of carb on mono xide for 16 h. the mixture was cooled to 20oC and the solve nt remove
37、d in vacuo. Purificati on by colu mn chromatography on silica gel, eluting with 9:1 ethyl acetate: cyclohexane, gave the title compo und as a pale yellow solid (0.8 g).N-NBrN-NCO, Pd(dppf)Cl 2NaOAc, Methanol, 90 oC6-bromo-4-2-(6-methyl-pyrid in-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo1,2-Bpyrazol-3-yl-qui noli
38、ne (22.7 g, 45 mmol) is added to a mixture of sodium acetate (19 g, 230 mmol) and the palladium catalyst 1,1 '-bis (diphe ny Iphosphimo) ferroce ne dichloropalladium (II) complex with dichloromethane (1:1) (850 mg, 1.04 mmol) in 130 mL methanol. Place the mixture un der 50 psi carb on mono xide
39、atmosphere and stir while warm ing to 90 °C over 1 hour and with con sta nt charg ing with additi onal carb on mono xide. Allow the mixture to cool over 8 hours, recharge aga in with carb on mono xide and heat to 90C. The pressure may rise to about 75 psi. The reacti on is complete in about an
40、hour whe n the pressure is stable and TLC (1:1 tolue ne/aceta on e)shows no rema ining bromide. Partiti on the mixture betwee n methyle ne chloride (600 mL) and water (1 L). Extract the aqueous portion with an additional portion of methylene chloride (400 mL). Filter the organic solution through a 3
41、00 mL silica plug and wash with 500 mL methyle ne chloride, 1200 mL ethyl acetate and 1500 mL acet one. Discard the acet one porti on. Combi ne appropriate fractio ns and concen trate to yield 18.8 g (87.4%) of the desired subtitled in termediate as a pink powder.ClO OHCl-n -CO, Pd(OAc) 2, dppp|H|-k
42、1N . °、Et3N, CH 3OH, DMFTTYOOHOIA solution of N-(4-chlorobenzyl)-4-hydroxy-6-iodo-3-quinolinecarboxamide (30.0 g), Et3N (19.1 mL), MeOH (110.6 mL), Pd(OAc) 2 (431 mg), and 1,3-bis(diphenylphosphino)propane (791.9 mg) in 375 mL an hydrous DMF is stirred at room temperature un til everythi ng dis
43、solves. CO (g) is slowly bubbled through for 2 days and the reacti on is maintained at 70C. The reaction is cooled to room temperature. The product is precipitated by adding 160 mL 1 N HCl in to the reacti on mixture. An orange solid precipitates is collected. The solid is triturated with EtOAc, fil
44、tered, and washed with CH 2CI2 to afford 23.8 g (93 % yield) of the title compound as an off-white solid.CO, Pd(PPh 3)4, Et3NMeOH,CH 3CN, 50Psi, 50 oC经典合成反应标准操作 一钯催化的插羰反应TT药明康德新药开发有限公司A mixture of 2-(3-iodo-2-methyl-phe nyl)-pyrrolidi ne-1-carboxylic acid tert-butyl ester (26 g, 0.067 mol), Pd(PPh)4
45、 (2.4 g, 0.002 mol), Et3N (14.3 mL, 0.1 mol), 110 mL of aceto nitrile and 50 mL of metha nol was stirred un der 50 Psi of carb on mono xide at 50C for 8 h. The reacti on mixture was filtered and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 250 mL of ethyl acetate, the n washed with water and
46、brine, dried over an hydrous sodium sulfate and concen trated in vacuo to give crude product, which was purified by colu mn chromatography (petroleum ether: ethyl acetate 30:1 to 10:1) to afford the title product (20 g, 93%) as a gray solid.Et3N, CH 3OH, CH 3CNCO, PdCl 2, BINAP药明康德内部保密资料Page 27 of 3
47、1PdCl2 (18.4 g, 0.104 mol) and BINAP (27.6 g, 0.044 mol) were added to a solution of 5-(2-bromo-phenyl)-oxazole (331.0 g, 0.44 mol) and Et3N (242.2 g, 2.22 mol) in 6 L CH3OH/CH3CN (2:1) in steel bomb. The mixture was stirred at 100 C under CO (1 atm) for 48 h. The mixture was filtered and the filtra
48、te was evaporated. The residue was purified by colu mn chromatography (EtOAc/petroleum = 1:10) to give 2-oxazol-5-yl-be nzoic acid methyl ester (210.0 g, 70 %) as brown oil.5. 插羰反应制备酰胺实验操作TsOEtO+ CO2-52-APd(PhgP)4, BugN110oC, 69%2-52A mixture of 2-52-A (6.3 mg, 11 rmnol), Pd(PPh3)4 (1.27 g, 1.1 mmol
49、) and n-Bu 3N (4.47 g, 24.2 mmol) in toluene (20 mL) was heated under carbon monoxide(10 atm) at 1l0C for 24 h. Ethyl acetate was added to the react ion mixture and the orga nic layer was washed with 5% HCl, 5% Na2S2O3, sat. NaHCO3 and then brine, dried over Na2SO4 and evaporated. Theresidue was pur
50、ified by column chromatography ethyl acetate-CH2CI2 (1:1). The secondfraction was 2-52 (3.93 g, 69 %).6. 插羰反应制备醛醛可以通过卤化物在不同氢源中的钯催化的插羰反应制备。芳基和烯基碘化物和溴化物在惰性溶剂中,三级胺存在的条件下与 CO和H2( 1:1)发生插羰反应生成醛。而 芳基氯化物要先生成碳酸铬的衍生物后,才能在130oC的温度下转化成醛。甲酸钠可以代替H2被用作氢源来合成醛。氯苯在150oC的温度下,用dippp作为配体,与CO和甲 酸钠反应制得苯甲醛。PdCl 2(Ph3P)2CH
51、OEt3N, 75%Pd(OAc) 2, dippp150°C, 20 h, 90%CHO+ NaCI + CO 2用锡的氢化物作为氢源,Pd(Ph3P)4作为催化剂,芳基、烯基卤化物或三氟甲磺酸酯 和苄基、烯丙基氯化物的羰基反应也能制备醛。OTfCO + Bu3SnH硅的氢化物也能被用作氢源。重氮盐高收率快速的转化成邻甲基苯甲醛。6-1通过用Et3SiH或PHMS作为氢源,可以+ CO + Et3S nH6-1CHOPd(OAc) 2, MeCN, Et 2Ort., 10 atm., 10 min., 79%经典合成反应标准操作 一钯催化的插羰反应9 药明康德新药开发有限公司7.
52、 插羰反应制备醛实验操作Br+ CO + H2PdBr2(Ph3P)2, benzeneEt3N, 1200 Psi, 145 °C, 80%To the 45 mL-Parr bombwere added 3.95 g (25.0 mmol) of 3-bromopyridine, 10 mL of triethylam ine, 10 mL of benzene, and 0.30 g (0.375 mmol) of dibromobis(triphenyIphosphine)palladium (II). The bomb was then flushed with argon
53、, sealed, and pressurized to 600 Psi with carb on mono xide. After the pressure was released, the bomb was re-pressurized to 600 Psi with carb on mono xide and fin ally pressurized to 1200 Psi with hydroge n. The react ion vessel was heated in an oil bath with stirri ng at 145C. After 20 min, the pr
54、essure reached a maximum of 1350 Psi. Times and pressure were periodically recorded un til gas absorpti on stopped (26 hr), and the pressure in the react ion vessel had decreased to 1025 Psi. The reaction vessel was cooled, and the gases were slowly released. After addition of an hydrous ether, the reacti on mixture was filtered to remove the triethylami ne hydrochloride, concen trated in vacuo to remove ether, benzene, and triethylam ine, and fin ally distilled to give 2.15 g of (80% yield) of product.BrBr
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