低分子肝素应用现状与择

1、低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择 acs是指急性心肌缺血引起的一组临床症状，它包括ami（st段抬高与压低，q波与非q波）以及ua 仅在2004年，acs作为第一或第二诊断的住院患者达156.5万例次，其中ua为66.9万例次，mi为89.6万例次（0.6%）未阻未阻塞的塞的管腔管腔血栓血栓团块团块acs是动脉粥样硬化血栓形成事件的是动脉粥样硬化血栓形成事件的重要临床表现重要临床表现通常由冠脉内部分阻塞的通常由冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起血小板血栓形成引起引起斑块破裂处引起斑块破裂处gp iib-iiia介导介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集的纤维蛋白原交联性血小板聚集gp

2、 iib-iiia纤维蛋白原纤维蛋白原动脉管壁动脉管壁血小板血小板破裂的斑块破裂的斑块 抗栓治疗抗栓治疗-有效有效-安全安全ufh 通过加速激活循环血液中抗凝血酶而显示其抗凝作用 抗凝血酶是一种蛋白分解酶，使因子iia（凝血酶）、因子ix a和因子x a失活 预防血栓形成，但不能溶解已经存在的血栓 分子量为500030000道尔顿、抗凝活性不同的混合物 ufh可与大量的血浆蛋白、血细胞和内皮细胞结合lmwh对肝素的多糖链进行化学和酶聚解而制成，含有不同分子量链25%50%的戊聚糖含有18糖单位，不能使凝血酶和因子xa失活。但含有18糖单位的戊聚糖仍然使因子xa失活，但不能使凝血酶失活与凝血酶失

3、活相比，通过抗凝血酶水解对因子xa抑制的作用更强与ufh相比，主要优点有与血浆蛋白和内皮细胞结合减少，清除呈剂量依赖性并且半衰期长，一天12次皮下注射就可获得持续抗凝作用无需实验室监测其活性不同制剂的药代学和药动学特性不同，平均分子量为42006000道尔顿。因此，其抗因子xa与抗因子iia的比率不同，大约为1.93.8那屈肝素那屈肝素 速碧林/fraxiparine依诺肝素依诺肝素 克赛/clexane达肝素达肝素 法安明/fragminr1 = h or so3nar2 = coonaohoso2onaosaccharide chainor1oohr2 chor2ch2ohohhosacc

4、haride chainonhso3cacao3soor1saccharide chaino结构不同的结构不同的lmwh不可互换代替不可互换代替 那屈肝素临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 lmwh与ufh的荟萃分析研究 不同lmwh之间的对照研究 新型抗凝药物-磺达肝素-比伐卢定lmwh应用现状与选择应用现状与选择gurfinkel研究研究那屈肝素那屈肝素 vs ufh对对ua的疗效的疗效第第1组组第第2组组第第3组组临床评估临床评估mi死亡死亡血管重建血管重建 安全性安全性 阿司匹林单药阿司匹林单药(n=73)ufh+阿司匹林阿司匹林(n=70) 57天治疗天治疗 临床评估临床评估

5、那屈肝素那屈肝素(214iu/kg 抗抗xa)+阿司匹林阿司匹林(n=68)gurfinkel.jacc 1995;26:313l多中心前瞻性随机单盲，多中心前瞻性随机单盲，211 例患者例患者随机分组l复合终点：复合终点：+心源性死亡心源性死亡+mi+pci或或cabg+ua再发再发gurfinkel ep . jacc 1995;26:313211例随机单盲试验患者患者 (%)22%63%59%21%44%37%0%6%9.5%0%3%12%10%1.5%p=0.001p=0.03p=0.01p=0.010%010203040506070发作总数发作总数心绞痛复发心绞痛复发急性急性mi血管

6、重建术血管重建术严重出血严重出血那屈肝素那屈肝素+阿司匹林阿司匹林(n=68)ufh+阿司匹林阿司匹林(n=70) 阿司匹林单药阿司匹林单药(n=73)gurfinkel研究研究那屈肝素比ufh更有效减少mi等主要终点第第1组组第第2组组第第3组组4 周周3 个月个月临床评估临床评估6 天天 2mi 死亡死亡ptcacabg安全性安全性 14天天 输注肝素输注速碧林 输注速碧林第二阶段第二阶段输注肝素输注肝素iv ：以：以aptt调节调节速碧林速碧林 sc 86 anti-xa iu/kg bid询问询问第三阶段第三阶段第一阶段第一阶段临床评估临床评估临床评估临床评估临床评估临床评估速碧林速碧

7、林 sc 86 anti-xa iu/kg bid+ 阿司匹林剂量加到阿司匹林剂量加到 325mg/d+阿司匹林剂量加到阿司匹林剂量加到 325mg/d+阿司匹林剂量加到阿司匹林剂量加到 325mg/dthe fraxis study group. eur heart j 1999; 20: 1553-1562l多中心前瞻性随机双盲，多中心前瞻性随机双盲，3468 例患者例患者随机分组l14天复合终点：天复合终点：+心源性死亡心源性死亡 + mi+ 难治性心绞痛或难治性心绞痛或ua再发再发frax.i.s 6天组天组*: 复合终点复合终点那屈肝素那屈肝素 0.1ml/10kg bid 与与“金

8、标准金标准”疗效相当疗效相当14,913,818,117,80369121518216d14d%the fraxis study group. eur heart j 1999; 20: 1553-1562p=ns*) a prolongation of fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefitufh速碧林速碧林 6dfrax.i.s 6天组天组*: 死亡或死亡或mi的硬终点的硬终点第第6天时天时96.9% 的患者没有发生的患者没有发生mi或死亡或死亡3,13,14,55,301234566d14d%

9、the fraxis study group. eur heart j 1999; 20: 1553-1562*) a prolongation of fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefitp=nsufh速碧林速碧林 6dfrax.i.s 6天组天组: 严重出血严重出血第第6天时天时99.3% 的患者没有发生出血的患者没有发生出血10.71.61.500.20.40.60.811.21.41.66d14d%the fraxis study group. eur heart j 1999; 20: 1

10、553-1562*) a prolongation of fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit in efficacy and lead to a significant increase in major bleedingp=nsufh速碧林速碧林 6d 那屈肝素临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 lmwh与ufh的荟萃分析研究 不同lmwh之间的对照研究 新型抗凝药物-磺达肝素-比伐卢定lmwh应用现状与选择应用现状与选择synergy研究设计研究设计至少满足2个条件:年龄 60st

11、(不稳定) 或 ck-mb或肌钙蛋白(+) 依诺肝素依诺肝素iv ufh主要终点主要终点: 30天时死亡或天时死亡或mi事件高风险高风险acs 患者患者早期介入治疗策略早期介入治疗策略其它治疗参照其它治疗参照aha/acc guidelines(asa, -blocker, ace, 氯吡格雷氯吡格雷, gp iib/iiia)the synergy trial investigators et al. jama 2004;292:45-54mahaffey et al. am heart j 2005;149:581-901.00hr=0.96 (0.86-1.06)051015202530

12、0.800.850.900.95非死亡非死亡/心梗率心梗率随机入组天数随机入组天数ufh (aptt 50-70 sec)依诺肝素依诺肝素1 mg/kg s.c. bidthe synergy trial investigators et al. jama 2004;292:45-54mahaffey et al. am heart j 2005;149:581-90针对针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的例具有高风险心肌缺血并发症的ua/nstemi患者患者给予早期介入治疗的随机开放研究给予早期介入治疗的随机开放研究 依诺肝素依诺肝素 ufh (n=4993) (n=4985) p

13、value%gusto严重事件2.72.20.08timi严重出血 - clinical: 9.17.60.008 cabg相关6.85.90.08 非cabg相关2.41.80.03 h/h*drop15.212.50.001输血17.016.00.16颅内出血 0.1 0.1ns* h/h: 血红蛋白血红蛋白 和或和或 红细胞压积红细胞压积the synergy trial investigators et al. jama 2004;292:45-54mahaffey et al. am heart j 2005;149:581-90针对针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的例具有

14、高风险心肌缺血并发症的ua/nstemi患者患者给予早期介入治疗的随机开放研究给予早期介入治疗的随机开放研究synergy研究中依诺肝素增加了研究中依诺肝素增加了timi严重出血事件风险严重出血事件风险the synergy trial investigators et al. jama 2004;292:45-54mahaffey et al. am heart j 2005;149:581-90ufh 依诺肝素依诺肝素0全部全部n=9978未转换抗凝药未转换抗凝药n=9180转换抗凝药转换抗凝药n=798 5101520患者比例患者比例 (%)timi严重出血严重出血针对针对10,027例

15、具有高风险心肌缺血并发症的例具有高风险心肌缺血并发症的ua/nstemi患者患者给予早期有创治疗的随机开放研究给予早期有创治疗的随机开放研究stemi 48 h依诺肝素依诺肝素 75岁岁 : no bolussc 0.75 mg/kg q 12 h (hosp dc)双盲双盲30天天 主要疗效终点主要疗效终点: 死亡死亡/mi 主要的安全性终点主要的安全性终点: timi 严重出血严重出血asaupdate w extract-timi 23 reference相对风险相对风险: 0.83 (0.770.90)p0.0001 依诺肝素依诺肝素ufh051015202530天天03691215主

16、要终点事件主要终点事件 (%)相对风险相对风险: 0.90(0.801.01)p=0.08 相对风险相对风险: 0.77(0.71 0.85)p0.000148 h 8 days 9.9%12.0%4.7% 5.2% 7.2% 9.3% rrr17%*itt: intent-to-treat2 8 antman em et al. n engl j med 2006;354(14)1477-68ufh依诺肝素依诺肝素% 事件事件严重出血严重出血(致死致死 +非致死非致死)颅内出血颅内出血ard 0.7%rr 1.53p10min，24小时内发作次数小时内发作次数2次）次）okmen e, oz

17、en e, uyarel h, et al. jpn heart j 2003 nov; 44(6):899-906.比较那屈肝素和依诺肝素组患者 两组主要心血管时间发生率 *：p=nsokmen e, ozen e, uyarel h, et al. jpn heart j 2003 nov; 44(6):899-906.n=32n=366123012155.5190014190102030405060708090100急性mi再发心绞痛死亡中风紧急血管重建主要心血管事件总数发生率（）速碧林组速碧林组依诺肝素组依诺肝素组依诺肝素组（n=643)那屈肝素组(n=628)依诺肝素 4000iu(

18、40mg) qd 随机分组 那屈肝素 2850iu(0.3ml) qd 用药92天主要有效性终点为第12天混合dvt、有症状dvt或pe的发生率；主要安全性终点为严重出血simonneau g, et al. j thromb haemost 2006 jun 21 比较治疗后不同时间那屈肝素和依诺肝素组患者有症状vte的发生率 *：p=0.01 有症状vte包括肺栓塞*simonneau g, et al. j thromb haemost 2006 jun 21 7.311.502468101214速碧林组依诺肝素组发生率（）比较那屈肝素和依诺肝素组患者出血的发生率（第12天） *：p=0

19、.0012 *simonneau g, et al. j thromb haemost 2006 jun 21 研究研究 a: 随机随机, 开放研究开放研究185 患者腹部手术患者腹部手术 (47.4% 肿瘤手术肿瘤手术) 研究研究 b: 具有相同风险因素（具有相同风险因素（ 47.4% 肿瘤手术）及手肿瘤手术）及手术指征另一项开放研究术指征另一项开放研究116 患者患者无出血风险数据 14.1%16.3%32.3%02040达肝素达肝素2500 iu od那屈肝素那屈肝素0.3 ml od 达肝素达肝素5000 iu od p=0.012dvt (%)a. bounameaux h et a

20、l. arch surg 1993;128:326-8 b. wicky j et al. thromb haemost 1993;69:402-3在高风险外科手术在高风险外科手术dvt预防上那屈肝素预防上那屈肝素 0.3 ml疗疗效优于达肝素效优于达肝素2500iu，与达肝素，与达肝素 5000 iu疗效相同疗效相同lmwh vs ufh 9个大规模临床随机试验直接比较了lmwh与ufh 其中2个评估了达肝素，1个评估了那屈肝素，6个评估了依诺肝素 各显其能，互有优劣！各显其能，互有优劣！lmwh vs ufh 已经观察到试验结果的不一致 与应用ufh试验比较，应用达肝素和那曲肝素试验的死亡

21、或非致死性mi发生率相当，而6个依诺肝素试验中有5个显示死亡或非致死性mi发生率低于ufh，荟萃or为0.91（95% ci 0.830.99） 依诺肝素受益主要表现在非致死性mi减少 出血与血栓同样重要！lmwh vs ufh 鲜有资料评估这些不一致的结果是否由于不同的人群、不同的研究设计、不同的肝素剂量方案、不同的lmwh特性（即不同的低分子量和抗xa因子/抗iia因子比率）、同时进行其他治疗或其他还没有被认识的影响因素 比较两种治疗方法唯一可靠的方法直接比较一个活系列设计良好的临床试验。在不同的试验中将不同的治疗（即不同的lmwh）与普通治疗（即ufh）进行比较，不能够得到不同的lmwh

22、相对效果的结论，因为设计方案不同导致对照组与试验组的事件发生率不同，地域与事件的差异导致同时进行的治疗不同，以及进行试验的时机不同肝素诱导的血小板减少性紫癜肝素诱导的血小板减少性紫癜(hit) 肝素是目前临床应用最为广泛的药物之一，但是目前对hit这种潜在的不良事件的认识严重不足 美国每年有500万患者接受肝素治疗，hit的发生率为1-5%，即有10万人发生hit，还有2-5万人发生血栓性并发症 许多发生hit的患者没有得到及时诊断hit诊断标准诊断标准 血小板计数从基线水平降低50%，可有也可无血栓性并发症 典型症状出现在使用肝素后5-14天，无论使用多大剂量、何种类型或何种途径，发生hit

23、风险相当 1型hit表现为短暂、轻微和非免疫介导，发生较早，一般在开始治疗后4天内。1型hit通常没有症状，并可逆转 2型hit严重，为非一过性并且由免疫介导，常发生在开始肝素治疗后4-14天，但也可早至12小时。2型hit通常有血栓性并发症 目前pci患者通常是早期出院，结果给诊断hit带来很大困难。许多接受肝素治疗的cad患者可以再次发生血栓，此时应注意鉴别 那屈肝素临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 lmwh与ufh的荟萃分析研究 不同lmwh之间的对照研究 新型抗凝药物-磺达肝素-比伐卢定lmwh应用现状与选择应用现状与选择磺达肝素磺达肝素商品名：安卓 预防vte适应症已获中国

24、sfda批准，2008年下半年上市 acs适应症2007年欧洲获得批准，预计2009年年初中国获批iiaiiaii ii纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白凝块纤维蛋白凝块外源性途径外源性途径内源性途径内源性途径atxaxaatat 磺达肝素磺达肝素xaxa抗凝血酶抗凝血酶磺达肝素：第一个磺达肝素：第一个xa因子抑制剂因子抑制剂adapted with permission from adapted with permission from turpieturpie agg agg et al. et al. n n enenglgl j med.j med. 2001;3442001;344:619

25、.:619.凝血酶凝血酶nste acs患者，胸部不适患者，胸部不适60岁，岁，st段段，心肌坏死标志物，心肌坏死标志物磺达肝素磺达肝素oasis5 研究设计：随机、双盲研究设计：随机、双盲, 阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林、氯吡格雷、gp iib/iiia抑制剂抑制剂 , 根据当地实际情况制定导管根据当地实际情况制定导管/pci计划计划 随机分组随机分组依诺肝素依诺肝素1 mg/kg sc 每日每日2次次主要终点：主要终点：疗效：疗效：第第9天死亡、天死亡、mi、难治性心肌缺血、难治性心肌缺血(ri)安全性：安全性：第第9天严重出血天严重出血风险获益：风险获益：第第9天死亡、天死亡、mi、难治

26、性心肌缺血、严重出血、难治性心肌缺血、严重出血次要终点：次要终点：在在30天和天和6个月个月分别分别观察上面每一组分观察上面每一组分 假设：假设：首先检验非劣效性，然后检验优效性首先检验非劣效性，然后检验优效性结果结果pci 6 h， iv ufh同时用同时用iib/iiia 抑制剂抑制剂 65 u/kg不用不用iib/iiia 抑制剂抑制剂 100 u/kgpci 6 h： iv磺达肝素磺达肝素 2.5 mg同时用同时用:以及以及5.0 mg不用不用iib/iiia抑制剂抑制剂排除排除年龄年龄 21岁岁 存在任何依诺肝素禁忌存在任何依诺肝素禁忌出血性卒中出血性卒中 3 mg/dl/265 u

27、mol/ln=20,0002.5 mg sc 每日每日1次次时间（天）时间（天）累计风险累计风险0.00.010.020.030.040123456789风险比风险比 0.53 95% ci 0.45-0.62 p0.00001依诺肝素依诺肝素磺达肝素磺达肝素oasis5研究治疗研究治疗9天的严重出血风险磺达肝素天的严重出血风险磺达肝素与依诺肝素相比，降低严重出血风险与依诺肝素相比，降低严重出血风险48%时间（天）时间（天）累计风险累计风险0.00.010.020.03036912151821242730风险比风险比 0.83 95% ci 0.71-0.97p=0.022依诺肝素依诺肝素磺达

28、肝素磺达肝素oasis 5 investigators. n engl j med 2006;354:1464-76磺达肝素与磺达肝素与依诺肝素相比，降低死亡事件主要终点依诺肝素相比，降低死亡事件主要终点17%磺达肝素磺达肝素the oasis-6 trial group. jama 2006;295:1519-30oasis612,092 stemi 患者患者12小时小时 内症状发作内症状发作标准治疗标准治疗磺达肝素明显降低磺达肝素明显降低30天的死亡及再梗死率天的死亡及再梗死率ufh 或或 空白对照空白对照磺达肝素磺达肝素hr: 0.8695% ci: 0.77-0.96p=0.00800

29、.020.040.060.080.100.120.140.16036912151821242730累积危险率累积危险率天天磺达肝素磺达肝素: 9.7% (585 事件事件)ufh 或或 空白对照空白对照: 11.2% (677 事件事件)the oasis-6 trial group. jama 2006;295:1519-3000.0020.0040.0060.0080.0100.0120.0140.016hr: 0.79(95% ci: 0.58-1.09)p=0.15累积危险率累积危险率天天036912301518212427ufh 或或 空白对照空白对照磺达肝素磺达肝素磺达肝素磺达肝素

30、: 1.0% (61 事件事件)ufh 或或 空白对照空白对照: 1.3% (79 事件事件)the oasis-6 trial group. jama 2006;295:1519-30磺达肝素并没有增加磺达肝素并没有增加30天严重出血事件发生天严重出血事件发生磺达肝素的优势与局限磺达肝素的优势与局限 获益明确优于依诺肝素 出血和缺血的相对风险显著降低 填补治疗建议中的空白 单用有导管血栓风险，pci术中应与ufh合用 那屈肝素临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 lmwh与ufh的荟萃分析研究 不同lmwh之间的对照研究 新型抗凝药物-磺达肝素-比伐卢定lmwh应用现状与选择应用现状与选择比伐卢定：直接凝血酶抑制剂比伐卢定：直接凝血酶抑制剂水蛭素水蛭素纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白结合位置纤维蛋白结合位置纤维蛋白纤维蛋白凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶催化点催化点基底识别点基底识别点atiii/肝素肝素rihal,flather,hirsh,yusuf,1995acuity研究设计：研究设计： 随机分组随机分