队列研究与随机对照试验的方法学比较,医学发表论文_99

1、队列研究与随机对照试验的方法学比较,医学发表论文在临床科研中，在考虑到所要研究的相关因素后，研究者据此所采用的研究设计 的强度在临床科研中即成为医学证据的重要方面。我们通常用随机对照试验 (randomized controlled trial, RCT)来提供治疗和预防的证据，而对病因学的研 究等则用观察性研究而非随机对照试验。例如作为仅次于RCT证据的队列研究 (cohort study)可以减少选择和测量偏倚1。但RCT自身也有其方法学的不足。 作为对RCT方法研究疗效的补充，U前前瞻性队列研究已开始被用于治疗性研究 的评价，为了使观察性研究方法能够得到正确地运用和报告，国际上已为观察性

2、 研究的报告质量制定了规范加强观察性流行病学研究报告的质量(STROBE) 2。笔者在科研设讣实践和文献阅读中反复地比较队列研究和RCT的 设计方案后，在对临床医生的培训中发现临床医生对这2种前瞻性研究方案的认 识存在混淆和误区，特别是对队列研究设计方法存在诸多认识上的问题，为此本 文对这2种方法加以介绍，并通过案例分析,加深临床研究人员对2种设计的理 解。1定义队列研究是指将尚未发生所研究疾病或结局的人群，按是否暴露于某研究因素 (或接受某种治疗)分成暴露组(治疗组)和非暴露组(对照组)，随访适当长的时间, 比较2组之间所研究疾病的发生率或病死率的差异,判断暴露因素与疾病之间的 关系的观察性

3、研究方法。该方法属于分析性流行病学的研究方法,最初用于病因 和危险因素研究，近年来开始引入防治措施的疗效评价。RCT是口前公认的治疗 性临床研究方法的金标准，用于临床医学研究已有50多年的历史。该设计方案是 采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象分别分配到试验组和对照组，然后 给予相应的试验措施，在一致的条件下或环境里，同步地进行研究和观察试验效 应，并用客观的效应指标,对试验结果进行测量和评价3 °该方法属于干预性研 究,主要用于疗效评价。2队列研究与随机对照试验的方法学比较2. 1设计方面的比较选择恰当的研究设计是科研的关键，必要时应阐明理山，这 样的结果才有利于他人判断，能决

4、定在多大程度上解决研究的问题，并需通过医 学伦理委员会审核。2. 1. 1选择队列研究优点：山于在观察性研究中，临床治疗被 看作为暴露因素，而不是将实践中的治疗作为研究的干预措施来看待，因此，观察 性研究更接近于临床实际。前瞻性队列研究山于其设计不看作人为施加的干预， 更能体现中医特有的辨证论治特点，尤其适合长期随访结局的观察，因此有较好 的可行性和较高的论证强度，其循证医学的证据等级为II级。严格设计的队列研 究采用多因素统计分析可最大限度地减少临床治疗中的干扰因素,且不会系统性 地过度评估治疗效果的程度4138。如新加坡的一项设计严谨的队列研究5, 以饮食纤维作为暴露因素，以是否出现新发生

5、的咳痰作为终点结局,对基线资料、 饮食分析、随访和混杂因素、统讣方法等都有严格的规定，在当地63 257名中国 中年人中进行了 5年的问卷调查，有49 140人完成随访，显示多吃水果和大豆类 等含纤维素高的食物可以减少慢性呼吸道症状的发病率，证据可靠。缺点:该设讣 主要的缺点是混杂和失访。然而，严格精心的设计并整合其他方法，可以提高结果 的可靠性和研究对象的依从性。研究者在分析时要充分识别哪些是影响结果的混 杂因素。另外，队列研究不适于观察事件发生率过低的疾病研究，因该情况所需的 研究对象的数量不易达到。选择队列研究还应交代是前瞻性、回顾性还是双向性 研究，是否采用多中心、大样本等研究方法。2

6、.1.2选择RCT优点:临床试验可作 为一个模拟临床模型的基础，并指岀怎样收集缺乏的信息,为将来的临床研究提 供方向和主题3。通过试验的标准化设计和同质性样本可控制各种变量、混杂 因素等，以避免系统误差、最小化偶然误差，更易检测到临床效果。如在一项以研 究中西医结合治疗和西医治疗调节严重急性呼吸系统综合征(SARS)患者淋巴细 胞和T细胞亚群的疗效为LI的的临床试验中6,用区组随机法将患者分为中西 医结合组和西药组，基线具有可比性，有严格的诊断、纳入和排除标准，详细交待 了评价标准、质量控制、不良反应报告措施，有明确的统计分析，设讣严谨，因此 试验结局是可信的。RCT统计时应注意釆用意向性分析

7、。如在香港的一项研究针 灸配合中药治疗季节过敬性鼻炎的随机对照试验中7,参加试验者65人，但最 终完成者共61人，分类变量采用意向性分析显示针灸配合中药组有效率72. 7%, 安慰剂对照组81. 2%,结论为针灸配合中药治疗该病不能额外缓解症状。可见意 向性分析可避免分析中的偏倚，内在真实性高，可证明治疗效果与干预措施间的 高度相关性。缺点:RCT为尽量避免研究结论出现偏倚，试验对象必须严格地保证 诸如性别、年龄、病程和并发症等非研究因素的组间均衡性。然而在实际操作中， 尤其当试验的时限较长时，随着样本失访、无应答、干扰、沾染和退出等情况的 不断岀现，当试验结束时就很难再保证非研究因素仍具有组

8、间均衡性，从而直接 导致研究结论的论证强度大大下降。尤其对中医治疗而言,RCT大多以单一的中 医方剂或药物治疗不同的辨证分型，既不符合辨证论治的原则，也严重影响了临 床疗效评价，其至与治疗原则存在伦理冲突，影响对治疗结果的评估。例如有人8 用固定的中草药处方对45例丙肝患者进行了前瞻性、随机、双盲.安慰剂对照、 为期12周的预试验，结论为中草药治疗丙肝无论在临床生化指标上还是在生活 质量上都是无效的。但作者最后分析原因认为，山于该试验采用的是固定处方， 与传统的中医辨证论治不一致，处方中的成分和剂量也与之前报道的不一致，且 入组的患者都是典型的中年男性白人患者，样本量也较小,特别是严格的纳入和

9、 排除标准很可能把有可能会从治疗中受益的患者排除了，因此该试验结果不能推 断出其他中药制剂治疗丙肝无效。选择RCT应交代是否采用多中心、随机、双盲、 双模拟、阳性对照等临床试验方法。严格的设计应参照随机对照试验报告规范条 U (CONSORT)声明9。2.2研究方法的比较221研究对象选择研究对象将决定 研究结果的代表性、适用性，因此必须基于有明确的西医诊断标准、中医辨证分 型依据、纳入和排除标准。以往的文献中很多研究没有加以说明，而且有可能作 者只是单纯地选择疗效好的病例给予报告。因此要注意样本人群选择是否存在选 择性偏倚。队列研究的病例人群是自动形成的，不能主观干预，故不可规定太多。 而R

10、CT对基线资料要求有严格的可比性,对纳入和排除标准要求相对较严格，并 要有病例的剔除、脱落及终止试验标准。2.2.2研究时间队列研究可以选择随访 的方式长期观察疗效。RCT-般时间较短，并在预先计划的终止时间结束。可根 据不同情况考虑提前结束试验或适当延长随访时间,总之观察时间必须允许足够 的临床结局出现。2. 2. 3治疗措施队列研究中，被观察人群是否接受某治疗是研 究者不能控制的，是患者事先自愿选择或医生根据病情需要决定的，故研究者应 圉绕如何在随访中收集与治疗相关的必要信息设计采集指标。如一项关于家庭中给予土根糖浆对儿童中毒影响的队列研究10 JL童摄入糖浆治疗是研究者不能 控制的暴露因

11、素oRCT中，干预措施事先设计,2组对象均应同步开展研究，试验期间和环境也应保 持一致，试验结果应于试验结束后获得。采取盲法时要具体交代盲法的实施方法 和给药方案。盲法实施:交代是否属单盲.双盲、或三盲，必须制定一套严格的管 理与监督措施以防泄密,危急、重症患者不能釆用11。给药方案:包括试验药品 剂型、包装、药品随机编盲、保存和分配、药物用量、给药方法、药品发放、药 品清点、合并用药、疗程等。属盲法试验时，对照药或安慰剂应与试验药物在剂 型、外观、剂量、用法、疗程等方面一致。如有不良反应与不良事件，应规定观 察、记录和报告方法，以及是否减低剂量或停药的明确指征12。224确定结 局指标结局是

12、指观察中将岀现的预期事件，是队列研究观察的自然终点。队列研 究的优点之一是一次可以同时收集到多种结局资料，可研究一因多果。结局不仅 限于发病、死亡，也有健康状况和生命质量的变化，既可是终极的结果（如发病、 死亡），也可是中间结局（如血清指标的变化）12。如一项比较抗氧化剂（如维生 素C或维生素E）和标准治疗的研究13,主要结局指标是肺病的发病率,次要结 局指标是多器官衰竭、机械通气持续时间、住重症监护病房（ICU）的时间和病死 率。RCT中干预的“结局”是指干预措施实施一段时间后测量的生理生化指标或 发生的临床事件（如痊愈或恶化）。有关安全性的结局也是多数临床试验必须收集 的数据，但研究某些长

13、期的、少见的不良作用，只能依靠观察性队列研究。2. 2.5 分组队列分组时应注意患者不是山研究者主观上随机分配或任选入组的,分组应 按先确定的暴露因素分组。如某前瞻性队列研究将饮食摄入叶酸作为暴露因素进 行分组14,研究该因素是否可纠正饮酒对乳腺癌的危险作用，发现饮食中有足 够的叶酸摄入对饮酒相关的乳腺癌的危险因素有预防作用。RCT分组的LJ的是将 研究对象随机地分配到试验组和对照组，以平衡其中的已知和未知的混杂因素， 避免选择偏倚，从而提高可比性。随机不是随便或随意。分组方法要详细交代， 并说明随机化分配隐匿方法。2. 2. 6随访队列研究乂称之为随访研究，入组时要 求各队列零点时刻（即暴露

14、开始的时间）一致。如能有较好的依从性，可长期随访 了解疗效和安全性，直至终点结局岀现。如上述叶酸摄入对饮酒相关的乳腺癌的 危险因素的队列研究长达13年14。若队列研究观察时间短，在观察终止时一次 收集资料即可。而RCT主要通过短期治疗了解疗效或安全性,随访的H的主要是 观察复发率和短期副作用。3 2种方法学研究在前瞻性治疗性研究中的适用性比较RCT通常适用于简单干预措施的评价，通常以替代指标作为疗效指标，常见于新 药上市前的临床评价。但临床上不是所有的研究都能采用RCT的设讣，也不是所 有治疗性研究都只能用RCT,如涉及到伦理、可行性、经费等因素时，要进行多方 面考虑后再选择恰当的研究设计。在

15、以下情况下不适合采用RCT进行临床研究。 不必要：当治疗的疗效显著而不需考虑混杂因素时，如骨折固定术或胰岛素治 疗糖尿病高血糖昏迷等。不合适:如结局罕见或很久才能发生而需长期随访的 情况。不可能:如患者对治疗有明确的选择倾向时。不充分:进行随机对照试 验的立论依据不够充分，试验结果缺乏可推广应用性时419。队列研究可以将某 治疗方法作为暴露因素，通过观察收集所需资料，评价该暴露因素与发病结局间 的关系，因此，当治疗作为一种暴露时，前瞻性队列研究完全可用于治疗性研究， 并可以了解暴露因素对疾病的发展、转归、预后的影响，处理RCT不能解决的暴 露因素与多种疾病相关结局的关系。既往队列研究多用于病因

16、学、罕见病或治疗 副作用方面的研究。随着生活方式的改变，U前很多慢性病发展已呈流行病趋势, 队列研究在治疗慢性病方面山于具有样本群体易得、可以长期随访、允许防治措 施的多样化等优势，因此在方法学应用中存在很大潜力。但实施中也存在资料收 集复杂、变数较多的情况，应加以注意，并应考虑是否有足够的财力、物力和人力。 在中医药研究中,RCT 111于其要求硏究对象具有高度的同质性、涉及伦理学问题 以及在中医药复杂干预的疗效评价中可行性不高，因此具有一定的局限性。而且 山于RCT要求治疗标准化，比如采用固定配方或中成药，具有不能体现中医辨证 论治和整体观的缺点。而队列研究适用于评价复杂性干预的结果，允许

17、个体化治 疗的选择，评价结局指标简单并易于测量，因此，尤其适用于中医药的临床研究。 但队列研究因中医药对某些临床测量指标不太敬感而应用不多，因此队列研究选 用何种结局评价指标更能客观和全面地反映中医的疗效特色是LI前尚待解决的 问题。队列研究虽然分组不是随机的，其效力不如试验性研究高，但它可以弥补缺 乏RCT临床证据的不足。国外曾有人15实行“限制性队列研究”，即采用某些 RCT原则进行严格设计的队列研究观察疗效，发现其所得结论与RCT相同，因此对 其临床证据级别的认识也是有待提高的。参考文献：11FLETCHERRH, FLETCHERSW, WAGNEREH. Clinicalepidemiology, theEssentialsE M. Maryland:Williams&Wilkins, 1996:237.2 VON E, POCOCK S, VANDENBROUCKE J, et al. Strengthening the Reporting of Observational Studies inEpidemiology(STROBE)C/XIII Cochrane Colloquium Melbourne:20