慢性萎缩性胃炎危险因素及血清标志物的研究

1、癌前病变如慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis, cag)、肠上皮化生(intestinal metaplasia, im)和异型增生，发展为胃癌的风险明显增加。因此确定胃癌高危人群、早期诊断胃癌和胃癌前病变是降低胃癌发生率的有效途径1。研究显示，慢性萎缩性胃炎的发生与幽门螺杆菌(helicobacter pylori, h.pylori)、胆汁反流、胃癌家族史、吸烟及高盐饮食等多种因素有关。目前，cag的诊断主要靠病理活检，然而侵入性的胃镜检查的人群接受度不高，因此血清学检测越来越受到国内外学者的重视。胃蛋白酶原(pepsinogen, pg)是胃蛋白酶的前体

2、，可分为pgi和pgii。当胃粘膜萎缩时，主细胞受累，分泌pgi减少，而pgii增加或保持不变，导致pgi/ pgii的比例(pgr)变低。因此低水平的pgi和pgr是胃粘膜萎缩的标志。胃癌相关抗原(monoclonal gastric cancer 7 antigen, mg7-ag)是鼠源性抗人胃癌单抗mg7所识别的一个胃癌肿瘤标志物，其相应抗原主要分布在胃癌组织，正常人血清中含量极低2。有报道表明3慢性萎缩性胃炎患者萎缩严重程度与mg7-ag水平呈正相关。众所周知，慢性萎缩性胃炎是重要的胃癌前病变，因此明确危险因素是降低胃癌及胃癌前病变发生率的有效途径。多项研究表明慢性萎缩性胃炎的发生与

3、幽门螺杆菌、胆汁反流、胃癌家族史、吸烟、高盐饮食等多种因素有关。病例组纳入标准经胃镜及病理检查确诊为慢性萎缩性胃炎，未接受放疗、化疗及其他特殊治疗的患者。对照组纳入标准胃镜检查结果显示胃粘膜正常，或经病理确诊为慢性炎症，1个月内未服用非甾体类药物。病例组排除标准（1）胃癌术后；（2）1个月内服用非甾体类药物、抗血小板药、抗凝药、抗生素或质子泵抑制剂；（3）合并食管癌、结肠癌、肝癌、肺癌等其他恶性肿瘤；（4）有严重肝、肾、心肺功能障碍，或精神疾病不能配合者；（5）拒绝接受检查者。对照组排除标准有严重全身性疾病或肿瘤患者。1.1.5 统计学分析数据资料采用spss13.0windows统计学软件进

4、行分析，定量资料呈正态分布时，用均值±标准差(x±s)表示，采用独立样本t检验进行两组独立样本的比较。分类资料两样本构成比采用卡方检验。采用单因素及多因素 logistic 回归分析慢性萎缩性胃炎的危险因素。计算比值比(odds ratio, or)及95%可信区间(confidence interval , ci)。以p < 0.05为差异有统计学意义。1.3小结慢性萎缩性胃炎的发生发展是许多因素长期作用的结果，如遗传因素、生活习惯及饮食习惯等。因此，减少慢性萎缩性胃炎危险因素的暴露，可以帮助预防胃癌及胃癌前病变的发生。近年来，血清标志物pg、mg7-ag越来越受到

5、国内外学者的关注，众多研究表明这些血清标志物可以反映胃粘膜的结构和功能状态，帮助诊断胃癌及胃癌前病变。虽然胃镜及病理检查是诊断慢性萎缩性胃炎的“金标准”，但费用较高，不适于人群普查，而血清检测简单方便，易于接受。实验前准备：将各种试剂移至室温(20-25)平衡至少30分钟，稀释洗液（按1ml浓洗涤液加19ml去离子水的比例配制，轻轻混匀），备用；将酶标板取出，设两个空白孔，每孔加入空白液100ul，设每个标准点为两孔，各加入100ul对应的标准品；每个检测孔加待测标本100ul，轻轻震荡避免产生气泡， 37下温育60分钟；用稀释后的洗涤液洗板3次（每孔用300ul的洗涤液冲洗），最后在干净的吸

6、水纸上扣干；每孔加入已混匀的酶结合物100ul，37温育30分钟；用稀释后的洗涤液洗板5次（每孔用300ul的洗涤液冲洗），最后在干净的吸水纸上扣干；每孔加底物液100ul，当底物液加入第一条后开始计时，室温（20-25）下避光显色15分钟；每孔加终止液50ul；将各种试剂移至室温(18-25)平衡至少30分钟；稀释洗液（按1ml浓洗涤液加19ml去离子水的比例配制，轻轻混匀），备用；取出酶标板，设两个空白孔，均不加任何溶液；设每个标准点为两孔，各加入50ul对应的标准品；每个检测孔加50ul待测标本；除空白孔外，其余各孔加入酶结合物50ul，轻轻震荡避免产生气泡， 37下温育60分钟；用稀释

7、后的洗涤液洗板3次，最后在干净的吸水纸上扣干；每孔加显色剂a液50ul，显色剂b液50ul，37下避光显色15分钟；每孔加终止液50ul；在终止后10分钟内，在450nm波长处用酶标仪测定吸光度。胃癌是全世界常见的消化道恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。慢性萎缩性胃炎是重要的胃癌前疾病，明确危险因素对于降低胃癌的发病率至关重要。目前有关慢性萎缩性胃炎的危险因素在国内外报道不一，研究结果显示慢性萎缩性胃炎可能与h.pylori感染、胆汁反流、高盐辛辣饮食、收入水平和文化程度等因素相关。h.pylori感染是一个严重的公共卫生问题。据估计，全球大约75%的胃癌是由h.pylori感染引起的4。而胃癌

8、前疾病与hp感染也有着密切的关系5,6。范尧夫7对华东地区501 例胃癌癌前病变及523例浅表性胃炎患者进行危险因素分析发现，hp感染者发生胃癌前病变的危险是非hp感染者的5.09 倍。本研究发现，慢性萎缩性胃炎患者的h.pylori感染率高达77.8%，明显高于对照组，与黄淼的研究结果一致8。目前，关于h.pylori引起胃癌前病变的机制尚不明确。有研究发现，与胃癌相关的h.pylori分泌型毒力因子主要包括细胞毒素相关基因a蛋白(cytotoxin associated gene a protein, caga)和空泡毒素，而caga 可诱导细胞凋亡，持续的细胞凋亡导致胃上皮细胞的过度增殖

9、和dna合成增加，最终发生胃黏膜萎缩、肠上皮化生甚至恶变9,10。一项纳入了18篇文献的荟萃分析显示11，胃癌家族史增加了胃癌的发病风险，or值3.25(95%ci，2.48-4.27)，hemminki等12研究发现，胃癌病例中约10%有家族聚集现象。作为胃癌的癌前疾病，慢性萎缩性胃炎也有一定的家族聚集现象。朱婷婷等13 对青岛312例慢性胃炎患者研究发现，高达52.9%的患者有胃癌家族史。国内多项研究表明胃癌家族史是慢性萎缩性胃炎重要的危险因素14,15。日本的一项16基于206例hp感染患者的危险因素分析发现，胃癌家族史使cag的发病风险增加(or值3.967, 95% ci，1.414

10、-10.6)。我们的研究发现有胃癌家族史的调查对象患慢性萎缩性胃炎的风险是无家族史的12倍。这可能是因为遗传因素本身对疾病有影响，也可能是因为家族成员之间有着共同的生活环境及饮食习惯等暴露因素。高盐饮食也会使慢性萎缩性胃炎的发病风险增加。日本的一项为期14年的大型前瞻性随访研究发现，高盐因素会显著增加h.pylori感染的萎缩性胃炎的发病风险，or值为2.8717。柯丽等18调查了从2014年8月到2015年4月就诊于西京医院的1300例患者，其中261例有胃粘膜肠上皮化生，发现高盐饮食是我国西北地区胃粘膜肠上皮化生的危险因素，or值1.557。本研究结果显示高盐饮食可增加慢性萎缩性胃炎患者发

11、生肠上皮化生的风险，or值为3.118，95%ci为1.267-7.674。有报道称，高浓度盐可以增强caga阳性的h.pylori的致癌作用19。因此，对于慢性萎缩性胃炎患者，应指导其改变饮食习惯，避免高盐饮食。研究发现，不良的生活习惯如吸烟可以促进慢性胃炎发展为胃癌20，还有学者发现，吸烟会影响hp的根除效果8。张艳21调查了216例慢性萎缩性胃炎患者，发现长期大量饮酒（连续饮酒超过1年以上且平均每日酒精摄入量超过40g）是cag重要的危险因素，不但会使患病年龄提前，而且会加重胃粘膜萎缩的程度。然而，也有研究得出相反的结论。有学者认为两者无明显关系6，也有学者认为适度饮酒会降低cag的发病

12、率22。在本研究中未发现吸烟、饮酒与慢性萎缩性胃炎的发病有关联，与韦信安的研究结果一致23。日本和韩国推荐对于年龄超过40岁者均需行胃镜筛查。一些研究发现这些筛查项目可以降低胃癌的病死率24。然而，在一些胃癌发病率较低的国家，具有成本效益的逐步筛查法可能更加合理，建议首先根据流行病学、遗传学和环境风险因素进行分类，有高危风险的人群再根据h.pylori状态和血清学标志物如pgi、pgii和胃泌素进一步分层25。pg是胃蛋白酶的无活性前体，包括pg和pg。多项研究26-28表明pgr与胃粘膜的萎缩程度显著相关，联合pgi可以作为诊断萎缩性胃炎的非侵入性检测指标。zoalfaghari29以伊朗1

13、32例胃病患者为研究对象，发现萎缩性胃炎患者的血清pgi、pgr水平较非萎缩性胃炎者明显下降，本研究采用elisa检测慢性萎缩性胃炎患者血清pgi、pgii含量及pgr，发现血清pg对于诊断萎缩性胃炎萎缩程度及有无肠化没有明显价值。mg7-ag是鼠源性抗人胃癌单克隆抗体mg7识别的一种糖蛋白抗原，对胃癌有较高的敏感性和特异度。2016年，来自我国湖北省宜昌市的一篇临床研究纳入了35例浅表性胃炎患者、20例萎缩性胃炎患者和18例胃癌患者，比较各组患者血清mg7-ag的水平，结果表明，mg7-ag的表达水平从浅表性胃炎、萎缩性胃炎到胃癌呈上升趋势30。刘华一等31的一项研究显示，pg与mg7-ag

14、 两项血清标志物联合检测胃癌前病变的灵敏度为 92.3%，特异性为90.0%。本研究结果显示，血清mg7-ag对于诊断萎缩性胃炎萎缩程度及有无肠化可能没有明显的诊断价值。但本研究仍有一定的局限性。首先，本研究以天津地区患者为研究对象，因此具有地域特色，不能代表全国范围内慢性萎缩性胃炎患者的情况。第二，本研究样本量小，尤其是对照组例数少，由于不同个体间存在差异，实验结果会存在一定误差。第三，限于条件，本研究未能对正常对照组进行血清学的检测，未能对病例组和对照组的pg及mg7-ag水平进行比较。最后，因为所有病例的收集都是在门诊通过问卷调查的形式，在问答的过程中可能存在回忆偏倚和应答偏倚。因此，本

15、研究的结果尚需更大范围更大样本量的研究证实。综上所述，通过对慢性萎缩性胃炎病因的研究，能够帮助我们寻找预防慢性萎缩性胃炎的有效方法，包括改变不良的饮食习惯，有针对性地清除幽门螺杆菌，有胃癌家族史的人群要定期检查，从而降低我国胃癌的发病率。1、 本次研究采用病例对照研究方法，对天津市慢性萎缩性胃炎的相关危险因素进行调查，结果显示，慢性萎缩性胃炎的发生发展可能是多种危险因素综合作用的结果。幽门螺杆菌感染及胃癌家族史可能是慢性萎缩性胃炎的危险因素，并且高盐饮食可能会增加慢性萎缩性胃炎患者发生肠上皮化生的风险。而其他因素如不规律饮食、心理压力大、吸烟、饮酒及教育程度与慢性萎缩性胃炎在本研究中未发现有明

16、确关联。因此，我们应该采取综合性的防治措施以减少与慢性萎缩性胃炎相关的危险因素的暴露，如适时根除幽门螺杆菌，具有胃癌家族史的人群定期检查及改变不良的饮食习惯，减少食盐的摄入量等，这对于减少慢性萎缩性胃炎的发病风险、预防胃癌及胃癌前病变的发生发展具有非常重要的意义。参考文献1 yoon h, kim n. diagnosis and management of high risk group for gastric cancerj. gut liver, 2015, 9(1): 5-17.2 刘志永, 陈静伟, 徐心. 血清opn、tps和mg7-ag联合检测对胃癌诊断的研究j. 吉林医学, 2

17、016, (11): 2663-2666.3 张文鸿, 王晓梅, 陈玉华, et al. 慢性萎缩性胃炎患者血清中mg7-ag、pg表达水平及其临床意义j. 中国初级卫生保健, 2015, (04): 135-136.4 amieva m, peek r m, jr. pathobiology of helicobacter pylori-induced gastric cancerj. gastroenterology, 2016, 150(1): 64-78.6 adamu m a, weck m n, rothenbacher d, et al. incidence and risk f

18、actors for the development of chronic atrophic gastritis: five year follow-up of a population-based cohort studyj. int j cancer, 2011, 128(7): 1652-1658.7 范尧夫, 吴燕敏, 刘皓, et al. 中国华东地区人群胃癌癌前病变发病相关危险因素分析j. 胃肠病学和肝病学杂志, 2014, (02): 143-146.8 黄淼. 幽门螺杆菌在慢性胃病患者中感染的流行病学调查及影响其根除的相关因素j. 中国卫生工程学, 2017, (04): 48

19、0-482.9 khatoon j, prasad k n, prakash rai r, et al. association of heterogenicity of helicobacter pylori cag pathogenicity island with peptic ulcer diseases and gastric cancerj. br j biomed sci, 2017, 74(3): 121-126. 11 雷星, 金犇, 杨薇粒, et al. 中国内陆地区恶性肿瘤家族史与胃癌发病风险的meta分析j. 山西医科大学学报, 2015, (09): 899-904

20、.12 hemminki k, sundquist j, ji j. familial risk for gastric carcinoma: an updated study from swedenj. br j cancer, 2007, 96(8): 1272-1277.13 朱婷婷, 张荣秋, 窦迎春, et al. 胃癌家族史与慢性胃炎幽门螺杆菌感染和胃黏膜病理变化的关系j. 胃肠病学, 2018, (01): 42-44.14 王仲略, 周刚, 沈慧琳. 慢性萎缩性胃炎患者的危险因素与临床治疗效果j. 中华医院感染学杂志, 2015, (08): 1817-1819.15 范汉成.

21、 慢性萎缩性胃炎患者的危险因素与临床治疗效果j. 吉林医学, 2016, (12): 2941-2942. 17 shikata k, kiyohara y, kubo m, et al. a prospective study of dietary salt intake and gastric cancer incidence in a defined japanese population: the hisayama studyj. int j cancer, 2006, 119(1): 196-201.18 柯丽, 张迪, 陈瑜, et al. 中国西北地区胃粘膜肠上皮化生危险因素调查

22、j. 现代生物医学进展, 2016, (34): 6639-6643.19 gaddy j a, radin j n, loh j t, et al. high dietary salt intake exacerbates helicobacter pylori-induced gastric carcinogenesisj. infect immun, 2013, 81(6): 2258-2267.20 王建国. 影响慢性胃炎发展为胃癌的相关因素分析j. 海南医学, 2015, (18): 2694-2696.21 张艳, 张盛忠. 过量饮酒与慢性萎缩性胃炎的相关性浅析j. 中国医药指南,

23、 2014, (28): 127-128.22 gao l, weck m n, stegmaier c, et al. alcohol consumption and chronic atrophic gastritis: population-based study among 9,444 older adults from germanyj. int j cancer, 2009, 125(12): 2918-2922.23 韦信安. 慢性萎缩性胃炎的危险因素分析及其临床治疗j. 临床合理用药杂志, 2017, (36): 145-146.24 lin j t. screening of

24、 gastric cancer: who, when, and howj. clin gastroenterol hepatol, 2014, 12(1): 135-138. 28 bornschein j, selgrad m, wex t, et al. serological assessment of gastric mucosal atrophy in gastric cancerj. bmc gastroenterol, 2012, 12: 10.29 zoalfaghari a, aletaha n, roushan n, et al. accuracy of pepsinoge

25、ns for early diagnosis of atrophic gastritis and gastric cancer in iranian populationj. med j islam repub iran, 2014, 28: 150.30 李琪毅, 杨鹏春, 戴迟兵. 双重染色内镜联合检测mg7-ag抗原对胃癌早期诊断的意义j. 中国肿瘤临床与康复, 2016, (10): 1157-1159.31 刘华一, 王秀娟, 张莎, et al. 胃蛋白酶原与胃癌单克隆抗体联合检测在胃癌前病变诊断中的应用j. 世界华人消化杂志, 2015, (34): 5521-5526.综述血清

26、pg和mg7-ag对萎缩性胃炎筛查价值的研究进展在全世界范围内，胃癌的发病率居第五位，死亡率居第二位1。亚洲是胃癌发生的主要地区，其中日本、中国和韩国的发病率最高2。早期胃癌患者缺乏特异性的临床症状，一旦确诊大多已进展为中晚期，而进展期胃癌的预后很差，5年生存率仅有29%3。胃癌的发生是一个多阶段的过程，癌前病变如慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生和异型增生，发展为胃癌的风险明显增加。因此确定胃癌高危人群、早期诊断胃癌和胃癌前病变是降低死亡率、提高生存率、改善患者生活质量的有效途径4。胃镜及活检是诊断胃癌及胃癌前病变的“金标准”，但费用高，耐受性差，不适合大规模胃癌筛查5。随着研究的不断深入，血清肿瘤

27、标志物的检测越来越受到国内外学者的重视，其简单方便，非侵入性，在影像学或临床症状明显之前即可发现微小变化，其水平的改变还会因疾病的进展而改变，所以在胃癌高危人群筛查、早期诊断、监测和预后的评估方面都发挥着重要作用6。血清胃蛋白酶原、mg7-ag水平是反映胃粘膜状态的可靠的、非侵入性的组织学指标，在萎缩性胃炎及胃癌筛查中具有应用价值，现将有关进展简述如下。一胃蛋白酶原的研究进展1.1 pg的结构与特征pg是胃蛋白酶的无活性前体，根据生化特征和免疫活性的不同，可分为pg和 pg。pgi由胃底腺的主细胞和颈黏液细胞分泌，当胃粘膜萎缩时，如自身免疫性疾病或hp感染，pgi下降并低于30ug/l，相反，

28、当发生浅表性胃炎时，血液中的pgi水平升高。所以，pgi血液水平的变化可以表明胃粘膜的健康状况。而pgii由泌酸腺、胃窦幽门腺和近端十二指肠 brunner腺分泌，主要进入消化道和血液循环。pgii很少或没有生物学活性，但在酸性环境下pgii可以转变为有活性的胃蛋白酶，阻止蛋白水解。血清pgii水平可以反映胃粘膜的形态和功能，当hp感染、病毒或寄生虫感染、胆汁反流及酗酒时pgii水平升高。pgii高于10 ug/l与炎症有关。pgr联合pgi用来诊断萎缩性胃炎7。1.2 pg在cag筛查中的应用多项研究7-9表明pgr与胃粘膜的萎缩程度显著相关，联合pgi可以作为诊断萎缩性胃炎的非侵入性检测指

29、标。zoalfaghari10以伊朗132例胃病患者为研究对象，发现萎缩性胃炎的pgi、pgr水平较对照组（浅表性胃炎和无胃炎）明显下降，并应用roc曲线表明以pgi40g/l为界值，诊断萎缩性胃炎的灵敏度和特异度分别为90%、67%,阴性预测值为92%，诊断准确性为69%；以pgr8作为界值时，灵敏度和特异度均为71%，阴性预测值为86%，诊断准确性为71%。kim11在韩国首尔前瞻性研究了95例做胃镜的病人，结果发现萎缩性胃炎的pgr水平较无萎缩性胃炎者明显下降，以pgr4.9为界值，诊断胃窦部萎缩性胃炎的灵敏度和特异度分别为68.2%和60.3%。kitamura12研究了4483例胃炎

30、病人，发现以pgr4.5为界，诊断萎缩性胃炎的灵敏度、特异度均大于80%。2016年一篇关于血清学标志物与cag的荟萃分析中，共纳入了27项研究（包括了8654例参与者）,结果显示pg联合g-17、hp的igg抗体诊断胃角部萎缩性胃炎的灵敏度为70.2%，特异度为93.9%，诊断胃窦部萎缩性胃炎的灵敏度为51.6% ，特异度为84.1%13。2017年，另一项纳入20个研究（包括4241例参与者）的荟萃分析显示，pg联合g-17、hp的igg抗体诊断萎缩性胃炎的灵敏度为74.7%，特异度为95.6%，阴性预测值为91%14。1.3 pg在胃癌筛查中的应用 hamashima 15对日本497例

31、胃癌和497例正常人研究发现，pgr3.0为界, 筛查胃癌的灵敏度和特异度分别为86.9% 、39.8%。当联合pgi70g/l,hp的igg抗体10u/ml时， 灵敏度和特异度分别为97.2%和 21.1%。李欣16研究发现胃癌组血清pgi、pgr显著低于对照组、慢性萎缩性胃炎组和其他消化道肿瘤组，并且胃癌组pfii含量显著高于对照组。二胃癌相关抗原mg7-ag(monoclonal gastric cancer 7 antigen,mg7-ag)2.1 mg7-ag的结构与特征mg7-ag属于糖蛋白的分泌性抗原，是鼠源性抗人胃癌单抗 mg7识别的一种肿瘤标志物,主要存在于胃癌与肠癌17，m

32、g7-ag在正常人血液中亦有表达，但含量较低18。有研究19表明，mg7ag作为胃癌肿瘤标志物有较高的灵敏度和特异度，是目前诊断胃癌的首选标志物。2.2 mg7-ag在胃癌癌前病变中的表达有研究发现20-22癌前病变组血清中mg7-ag的表达含量显著高于健康对照组及胃良性病变组，提示胃黏膜上皮细胞在癌变过程中出现了mg7-ag的表达，定期检测血清mg7-ag 含量的变化，有可能提高早期胃癌及癌前病变的检出率。另有研究表明23慢性萎缩性胃炎患者萎缩严重程度与mg7-ag水平呈正相关。刘华一24对天津65例胃癌前病变患者、37例胃良性病变及30例健康人群研究发现，pg与mg7-ag 两项血清标志物

33、联合检测胃癌前病变的灵敏度为 92.3%，高于单项检测的灵敏度，特异性为90.0%，可以作为胃癌前病变筛查的良好指标。2.3 mg7-ag与胃癌国内研究表明22,25-27胃癌组患者血清mg7-ag水平和阳性率明显高于正常对照组、浅表性胃炎组、胃溃疡组和萎缩性胃炎组，提示血清 mg7ag水平的变化对于胃癌检测诊断具有重要意义。zeng19对652 例病人进行meta分析发现，mg7-ag诊断胃癌的灵敏度为73%，特异度为91%，说明mg7-ag是诊断胃癌的一个良好指标。国内研究表明20,28胃癌组低分化及淋巴转移患者血清mg7-ag水平高于中高分化及非淋巴转移患者。王康康等29对120例胃粘膜

34、病变患者（其中胃癌40例）进行了mg7-ag和pg的联合检测，结果发现胃癌患者血清 pg+pgr、mg7-ag二者联合检测阳性率为89.87%，胃癌前病变组的检出率为 57.77%，较单独检测 pg+pgr 或 mg7-ag的阳性率高，说明是一种较好的联合检测方式，可应用于临床，有望提高胃癌诊断水平。综上所述，通过检测肿瘤标志物胃蛋白酶原、mg7-ag对胃癌和胃癌前病变的早期诊断、早期治疗及预后改善具有十分重要的意义，值得进一步临床推广应用。综述参考文献1 venerito m, link a, rokkas t, et al. gastric cancer - clinical and ep

35、idemiological aspectsj. helicobacter, 2016, 21 suppl 1: 39-44.2 李道娟, 梁迪, 靳晶, 等. 上消化道恶性肿瘤流行病学趋势j. 肿瘤预防与治疗, 2018, (01): 62-68.3 jim m a, pinheiro p s, carreira h, et al. stomach cancer survival in the united states by race and stage (2001-2009): findings from the concord-2 studyj, 2017, 123 suppl 24:

36、4994-5013.4 yoon h, kim n. diagnosis and management of high risk group for gastric cancerj. gut liver, 2015, 9(1): 5-17.5 choi i j. endoscopic gastric cancer screening and surveillance in high-risk groupsj. clin endosc, 2014, 47(6): 497-503.6 chen t, sun l, he c, et al. serum opn expression for iden

37、tification of gastric cancer and atrophic gastritis and its influencing factorsj. plos one, 2014, 9(12): e114005.7 loor a, dumitrascu d l. helicobacter pylori infection, gastric cancer and gastropanelj. rom j intern med, 2016, 54(3): 151-156.8 loong t h, soon n c, nik mahmud n r k, et al. serum peps

38、inogen and gastrin-17 as potential biomarkers for pre-malignant lesions in the gastric corpusj. biomed rep, 2017, 7(5): 460-468.9 bornschein j, selgrad m, wex t, et al. serological assessment of gastric mucosal atrophy in gastric cancerj. bmc gastroenterol, 2012, 12: 10.10 zoalfaghari a, aletaha n,

39、roushan n, et al. accuracy of pepsinogens for early diagnosis of atrophic gastritis and gastric cancer in iranian populationj. med j islam repub iran, 2014, 28: 150.11 kim e h, kang h, park c h, et al. the optimal serum pepsinogen cut-off value for predicting histologically confirmed atrophic gastri

40、tisj. dig liver dis, 2015, 47(8): 663-668.12 kitamura y, yoshihara m, ito m, et al. diagnosis of helicobacter pylori-induced gastritis by serum pepsinogen levelsj. j gastroenterol hepatol, 2015, 30(10): 1473-1477.13 syrjanen k. a panel of serum biomarkers (gastropanel(r) in non-invasive diagnosis of

41、 atrophic gastritis. systematic review and meta-analysisj. anticancer res, 2016, 36(10): 5133-5144.14 zagari r m, rabitti s, greenwood d c, et al. systematic review with meta-analysis: diagnostic performance of the combination of pepsinogen, gastrin-17 and anti-helicobacter pylori antibodies serum assays for the diagnosis of atrophic gastritisj, 2017, 46(7): 657-667.15 hamashima c, sasazuki s, inoue m, et al. receiver operating characteristic analysis of prediction for gastric cancer development using serum pepsinogen and helicobacter pylori antibody testsj. bmc cancer, 2017, 17(1): 183.