优化心肌能量代谢疗缺血性心脏病高润霖

1、优化心肌能量代谢优化心肌能量代谢治疗缺血性心脏病治疗缺血性心脏病 中国医学科学院阜外心血管病医院中国医学科学院阜外心血管病医院 高润霖高润霖欧洲心脏病学会欧洲心脏病学会稳定性心绞痛治疗指南稳定性心绞痛治疗指南药物治疗药物治疗v 预防心肌梗死及死亡（预防心肌梗死及死亡（阻滞剂、降脂药、阿斯匹林类）阻滞剂、降脂药、阿斯匹林类）v 改善临床症状改善临床症状硝酸酯类硝酸酯类 阻滞剂阻滞剂钙拮抗剂钙拮抗剂代谢类药物：曲美他嗪代谢类药物：曲美他嗪(万爽力万爽力) 曲美他嗪是唯一指出的代谢类药物曲美他嗪是唯一指出的代谢类药物ref: guidelines, european heart journal (1

2、997)18,394-413我国心绞痛治疗方式（我国心绞痛治疗方式（atp）调查）调查8周前瞻性人群调查1999.9.12001.9.3 每位研究者入选10-30例连续的稳定性心绞痛患者入选在就诊前6月内已接受治疗 预计4周内可能不会改变治疗药物者8周内随访3次表表1. 923名稳定性心绞痛患者的基本特征名稳定性心绞痛患者的基本特征项目项目 特征特征例数例数 923 男男 631(68.4%) 女女 292(31.6%）年龄年龄 28-94(64.2 9.4)岁岁收缩压收缩压/舒张压舒张压 139.5 18.0/83.7 10.4mmhg心率心率 74.8 9.8次次/分分体重指数体重指数 2

3、4.48 4.79心绞痛分级心绞痛分级 2.04 0.92级级表表2. 923例冠心病患者的冠心病病史及伴随疾病情况例冠心病患者的冠心病病史及伴随疾病情况 病史病史 发生情况发生情况第一次治疗稳定性心绞痛距调查的时间第一次治疗稳定性心绞痛距调查的时间 4.3 5.2年年第一次诊断的依据第一次诊断的依据 胸痛胸痛 876例次例次(94.9%)静息心电图阳性静息心电图阳性 636例次例次(68.9%)运动心电图阳性运动心电图阳性 387例次例次(41.9%)心肌梗死病史心肌梗死病史 175例次例次(19.0%)冠状动脉造影结果阳性冠状动脉造影结果阳性 214例次例次(23.2%)急性冠状动脉综合症

4、住院急性冠状动脉综合症住院 358例次例次(38.8%)因心力衰竭住院因心力衰竭住院 121例次例次(13.1%)高血压高血压 550例次例次(59.6%)糖尿病糖尿病 187例次例次(20.3%)其他疾病其他疾病 144例次例次(15.6%)外周血管疾病外周血管疾病 22例次例次(2.4%)脑血管疾病脑血管疾病 127例次例次(13.8%)肾功能不全肾功能不全 32例次例次(3.5%)接受过接受过ptca 146例次例次(15.8%)冠状动脉旁路移植术冠状动脉旁路移植术 14例次例次(1.5%) 表表3. 923例冠心病患者的生活方式例冠心病患者的生活方式 项目项目 发生情况发生情况吸烟吸烟

5、 225人（人（24.4%） 吸烟时间吸烟时间 29.2 12.3年年 吸烟量吸烟量 18.5 8.8支支/天天已戒烟已戒烟 219人（人（23.7%） 曾吸烟时间曾吸烟时间 26.4 11.6年年 原吸烟量原吸烟量 18.4 8.8支支/天天定期锻炼身体定期锻炼身体 390人（人（42.3%）医生建议应锻炼身体医生建议应锻炼身体 787名（名（85.3%）医生建议应戒烟医生建议应戒烟 462名（名（50.1%）医生建议应改变饮食医生建议应改变饮食 773名（名（83.8%）记得医生的建议记得医生的建议 620名（名（71.2%）正在执行正式的康复计划正在执行正式的康复计划 612名（名（70

6、.3%）目前仍在工作目前仍在工作 730名（名（79.1%） 在家工作在家工作 520名（名（71.2%） 在外工作在外工作 210名名 (10.9%)体力工作体力工作 59名名 (6.4%)表表4. 923名冠心病病人的家族史名冠心病病人的家族史项目项目 例数例数(%)总例数总例数 923早发心血管疾病家族史早发心血管疾病家族史 245（26.5%） 猝死猝死 50 (5.4%) 卒中卒中 191 (20.7)心肌梗死或不稳定性心绞痛心肌梗死或不稳定性心绞痛 179 (19.4%)冠状动脉旁路移植术冠状动脉旁路移植术 5 (0.5%)经皮冠状动脉腔内成形术经皮冠状动脉腔内成形术 24 (2.

7、6%)外周血管疾病外周血管疾病 21 (2.3%)主动脉瘤主动脉瘤 2 (0.2%)其它疾病其它疾病 9 (1.0%)表表5. 923名冠心病患者的药物治疗情况名冠心病患者的药物治疗情况药物药物 使用人数（使用人数（%）血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 799（86.6%）长效硝酸盐类长效硝酸盐类 864(93.6%) 阻滞剂阻滞剂 626(67.8%)钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 515(55.8%)阿司匹林阿司匹林 799(86.6%)降脂药物降脂药物 595(64.5%)血管紧张素血管紧张素ii受体拮抗剂受体拮抗剂 77(8.3%) 其他其他 352(38.1%)长效硝酸盐类、长

8、效硝酸盐类、 阻滞剂和钙通道阻滞剂和钙通道 325（35.0%）阻滞剂三种抗心绞痛药物联合治疗阻滞剂三种抗心绞痛药物联合治疗表表6. 891名冠心病患者心绞痛分级及硝酸甘油消耗量的变化名冠心病患者心绞痛分级及硝酸甘油消耗量的变化 随访随访2 随访随访3(加用加用vasorel后）后）就诊人数就诊人数 891 718死亡人数死亡人数 3 1失访失访 29 18 每周心绞痛次数每周心绞痛次数 4.4 5.8 2.3 3.0心绞痛分级心绞痛分级 2.0 0.8 1.6 0.7 504 224 12 2 375 435 每周硝酸甘油平均消耗量每周硝酸甘油平均消耗量 6.0 7.9 3.2 5.0评价评

9、价 稳定稳定 加重加重 减轻减轻表表7. 曲美他嗪加用前后心绞痛分级及硝酸甘油消耗量的变化曲美他嗪加用前后心绞痛分级及硝酸甘油消耗量的变化 随访随访1 随访随访2 随访随访3药物联合治疗药物联合治疗 325 323 282运动诱发心绞痛运动诱发心绞痛 - 212(65.6%) 160 (53.7%)休息时心绞痛休息时心绞痛 80(24.8%) 42 (14.9%)每周心绞痛发作次数每周心绞痛发作次数 4.6 5.0 2.6 4.1每周硝酸甘油的消耗量每周硝酸甘油的消耗量 6.3 6.9 3.6 5.2心绞痛分级心绞痛分级 2.04 0.92 2.2 0.9 1.7 0.8*p0.001正常心肌

10、代谢特点正常心肌代谢特点lopaschuk gd, stanley wc. circulation. 1997;95:313-315.缺血时心肌代谢特点缺血时心肌代谢特点stanley wc, lopaschuk gd, hall jl, mccormack jg. cardiovasc res. 1997;33:243-257.olivier mf, opie lh. lancet. 1994;343:155-158.乙酰辅酶乙酰辅酶a酰基酰基脱氢酶脱氢酶3-羟酰基羟酰基脱氢酶脱氢酶长链长链3-3-酮基酰基酮基酰基辅酶辅酶a a硫激酶硫激酶 c-ch2-co-scoa ch-ch2-co-s

11、coa烯酰烯酰水合酶水合酶线粒体线粒体 ch=ch-co-scoaoh=o最新研究最新研究ref: gary d.lapaschuk.circulation research. 2000;86;580万爽力万爽力-第一个第一个3-kat抑制剂抑制剂kantor pf, lucien a, kozak r, lopaschuk gd. circulation res. 2000;86:580-588.万爽力：独特的代谢作用机制万爽力：独特的代谢作用机制el banani, bernard m, baetz d, et al. cardiovasc res. 2000;47:637-639.临床疗

12、效及安全性临床疗效及安全性单独治疗心绞痛单独治疗心绞痛联合治疗的研究联合治疗的研究治疗糖尿病并发心绞痛治疗糖尿病并发心绞痛严重的缺血状况严重的缺血状况万爽力临床应用万爽力临床应用v左心功能不全左心功能不全vptcaptcavcabgcabgv缺血性心肌病缺血性心肌病tems曲美他嗪欧洲多中心研究jmdetry.et.al万爽力与普萘洛尔比较万爽力与普萘洛尔比较治疗稳定性心绞痛治疗稳定性心绞痛trimetazidine european multicenter studyref: detry jm et al. br j clin pharmacol. 1994; 37:279-288单独治疗单

13、独治疗*符合入选标准继续符合入选标准继续研研 究究 设设 计计安慰剂安慰剂普萘洛尔（普萘洛尔（n=71）治疗期间治疗期间万爽力（万爽力（n=78）14天前天前*0天天30天天90天天etholteretholteretholteretholteretet：运动试验：运动试验单独治疗单独治疗v欧洲多中心、双盲、对照研究欧洲多中心、双盲、对照研究470480490500510ns运动时间运动时间(秒秒)370390410430450470nsd0 d90 d0 d90d0 d90 d0 d90 p0.001 p0.001 p0.001 p0.001运动试验结果运动试验结果安慰剂 万爽力 普萘洛尔参

14、考文献：detry jm et al. br j clin pharmacol. 1994;37:279-288.至至st段下降段下降1mm时间时间(秒秒)3000320034003600ns总作功总作功(kpm)350400450500nsd0 d90 d0 d90d0 d90 d0 d90p0.001 p0.001 p0.001p0.001至心绞痛发作时间至心绞痛发作时间(秒秒)单独治疗单独治疗04000800012000心率心率血压乘积血压乘积(bpm x mmhg)(bpm x mmhg)参考文献：detry jm et al. br j clin pharmacol. 1994;37

15、:279-288.d0 d90 d0 d90d0 d90 d0 d9006000120001800024000休息时休息时峰值运动时峰值运动时ns p0.001nsp0.001p0.001p0.001安慰剂安慰剂 万爽力万爽力 普萘洛尔普萘洛尔万爽力不改变休息及峰值运动时的血流动力学参数。万爽力不改变休息及峰值运动时的血流动力学参数。单独治疗单独治疗 万爽力与安慰剂万爽力与安慰剂 普萘洛尔与安慰剂普萘洛尔与安慰剂0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 2413119753101311975310 万爽力万爽

16、力普萘洛尔普萘洛尔p0.02p=nsholterholter监测结果（无痛性缺血）监测结果（无痛性缺血）单独治疗单独治疗万爽力显著减少每周心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗万爽力显著减少每周心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量，疗效与普萘洛尔相媲美。量，疗效与普萘洛尔相媲美。万爽力提供心肌细胞保护作用，显著减少冠心病人无万爽力提供心肌细胞保护作用，显著减少冠心病人无痛性缺血发作，尤以早上的峰值下降为主。痛性缺血发作，尤以早上的峰值下降为主。tems研究结论研究结论单独治疗单独治疗v 背景：背景：血流动力学联合治疗的问题血流动力学联合治疗的问题v 万爽力联合血流动力学药物治疗心绞痛万爽力联合血流动力学药物治

17、疗心绞痛联合用药研究联合用药研究1. dargie hj, ford i, fox km on behalf of the tibet study group. eur heart j. 1996;17:104-112.2. savonitto s, ardissino d, egstrup k et al on behalf of the image study group. j am coll cardiol. 1996;27-311-316.3. ferguson jd, ormerod o, lenox smith aj. int j clin pract. 2000;54(6):36

18、0-363.v心绞痛用其他药物控制不良时加用万爽力，可以减少心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量。如美托洛尔、普萘洛尔、地尔硫卓、硝苯地平未控制时。v联合用药显著增加运动耐量。v对普萘洛尔控制不良的心绞痛患者，加用万爽力，比加用消心痛更有效。ref: eur heart j supplements, vol. 1(suppl o) august 1999万爽力与普萘洛尔联合治疗万爽力与普萘洛尔联合治疗稳定性心绞痛稳定性心绞痛michaelides ap et al. clin drug invest. 1997;13:8-14研究设计：双盲、随机、多中心研究、观察研究设计：双盲、随机、多中心研究、观

19、察2个月。个月。联合联合 阻滞剂阻滞剂普萘洛尔普萘洛尔万爽力万爽力 20mg tid + 普萘洛尔普萘洛尔 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 10mg tid + 普萘洛尔普萘洛尔n=26n=23d-14 d0 d60et et et40mg tid012345临床结果临床结果参考文献：michaelides et al, clin drug invest. 1997;13:8-14d0 d60 d0 d60d0 d60 d0 d60-1012345每周心绞痛发作次数每周心绞痛发作次数每周硝酸甘油消耗量每周硝酸甘油消耗量p0.001p0.02普萘洛尔普萘洛尔 普萘洛尔普萘洛尔 普萘洛尔普萘洛尔 普萘洛

20、尔普萘洛尔 + +万爽力万爽力 硝酸酯硝酸酯p0.01p0.01p0.01p0.01联合联合 阻滞剂阻滞剂普萘洛尔普萘洛尔 普萘洛尔普萘洛尔 普萘洛尔普萘洛尔 普萘洛尔普萘洛尔 + +万爽力万爽力 硝酸酯硝酸酯0400800运动试验结果运动试验结果d0 d60 d0 d60d0 d90 d0 d900400800运动时间运动时间至至st下降下降1mm时间时间p0.001p0.005普萘洛尔普萘洛尔 普萘洛尔普萘洛尔 普萘洛尔普萘洛尔 普萘洛尔普萘洛尔 + +万爽力万爽力 硝酸酯硝酸酯p0.01nsp0.001ns普萘洛尔普萘洛尔 普萘洛尔普萘洛尔 普萘洛尔普萘洛尔 普萘洛尔普萘洛尔 + +万爽

21、力万爽力 硝酸酯硝酸酯联合联合 阻滞剂阻滞剂参考文献：michaelides et al, clin drug invest. 1997;13:8-14秒秒秒秒对于普萘洛尔不能完全控制症状的稳定性心绞痛对于普萘洛尔不能完全控制症状的稳定性心绞痛病人，加用曲美他嗪能显著缓解临床症状。病人，加用曲美他嗪能显著缓解临床症状。曲美他嗪曲美他嗪明显提高心绞痛发作阈值明显提高心绞痛发作阈值, 具有完全附加具有完全附加疗效。疗效。michaelides研究结论研究结论联合联合 阻滞剂阻滞剂参考文献：michaelides et al, clin drug invest. 1997;13:8-14万爽力与美多

22、心安联合治疗心绞痛疗效及安全性评价万爽力与美多心安联合治疗心绞痛疗效及安全性评价trimpol ii trimpol ii 研究研究研究设计：多中心、双盲、安慰剂对照。研究设计：多中心、双盲、安慰剂对照。美多心安美多心安 50mg bid 美多心安美多心安 50mg + 万爽力万爽力 20mg tid 美多心安美多心安 50mg + 安慰剂安慰剂 tid n=227参考文献：h. szwed et al. eur heart j. 2000; 21(suppl 363) :1921.w0w12et et et：运动试验：运动试验联合联合 阻滞阻滞剂剂运动试验结果运动试验结果0 01010202

23、0303040405050606070700 01010202030304040505060607070至至st段下降段下降1mm时间时间至心绞痛发作时间至心绞痛发作时间p = 0.02p0.01w12-w0w12-w0 w12-w0 w12-w0安慰剂安慰剂 万爽力万爽力 + + + +美多心安美多心安 美多心安美多心安w12-w0w12-w0 w12-w0 w12-w0安慰剂安慰剂 万爽力万爽力 + + + +美多心安美多心安 美多心安美多心安联合联合 阻滞剂阻滞剂参考文献：h. szwed et al. eur heart j. 2000; 21(suppl 363) :1921.秒秒秒

24、秒临床结果临床结果每周心绞痛发作次数改变率每周心绞痛发作次数改变率-17.17-17.17-40.17-40.17-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 0每周心绞痛每周心绞痛发作次数改变率发作次数改变率(%)(%)w12-w0w12-w0p = 0.02美多心安美多心安 美多心安美多心安 + + + +安慰剂安慰剂 万爽力万爽力联合联合 阻滞剂阻滞剂参考文献：h. szwed et al. eur heart j. 2000; 21(suppl 363) :1921. 曲美他嗪联合曲美他嗪联合 阻滞剂美多心安，较美多心安阻滞剂美多心安，较美多心安与安慰剂联合能显著提高

25、运动耐量与安慰剂联合能显著提高运动耐量 曲美他嗪联合曲美他嗪联合 阻滞剂美多心安，较美多心安与阻滞剂美多心安，较美多心安与安慰剂联合安慰剂联合显著减少临床心绞痛发作次数显著减少临床心绞痛发作次数 曲美他嗪联合曲美他嗪联合 阻滞剂具有完全附加疗效阻滞剂具有完全附加疗效 。 trimpol ii 研究结论研究结论联合联合 阻滞剂阻滞剂参考文献：h. szwed et al. eur heart j. 2000; 21(suppl 363) :1921.参考文献：中华心血管病杂志2000年10月第28卷第5期n=138稳定控制期稳定控制期 万爽力万爽力20mg，一天三次，一天三次w-1 w0 w12

26、et-1 et0 et12临床检查临床检查 临床检查临床检查 临床检查临床检查et：运动试验：运动试验 联合原有治疗联合原有治疗曲美他嗪中国多中心临床试验协作组曲美他嗪治疗前后心绞痛严重程度曲美他嗪治疗前后心绞痛严重程度 0 周周 12 周周每周心绞痛发作次数每周心绞痛发作次数 4.51 5.22 1.26 2.16*每周硝酸甘油的消耗每周硝酸甘油的消耗 3.86 5.44 1.52 3.66* *p0.001参考文献：中华心血管病杂志2000年10月第28卷第5期联合原有治疗联合原有治疗曲美他嗪治疗前后劳力性心绞痛分级曲美他嗪治疗前后劳力性心绞痛分级 分分 级级 平均值平均值 i ii ii

27、i iv 0 周周 49 48 22 2 1. 87* 12周周 78 41 12 1. 38*p0.001参考文献：中华心血管病杂志2000年10月第28卷第5期联合原有治疗联合原有治疗运动试验结果运动试验结果 用药前用药前 12 周周运动试验持续时间运动试验持续时间 488.27 546.40*总工作量总工作量 9.38 10.31*至心绞痛起病时间至心绞痛起病时间 87.79 440.23* 至至st段下降段下降1mm时间时间 303.54 370.48*p0.001 参考文献：中华心血管病杂志2000年10月第28卷第5期联合原有治疗联合原有治疗曲美他嗪曲美他嗪 20 mg 每天三次联

28、合单一抗心绞痛药物治疗稳每天三次联合单一抗心绞痛药物治疗稳定劳力性心绞痛病人定劳力性心绞痛病人, 能增加运动耐量能增加运动耐量, 减少心绞痛发作次减少心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量数及硝酸甘油消耗量, 并显著改善患者并显著改善患者 心绞痛分级水平。心绞痛分级水平。对血液动力学参数没有影响，不良反应发生率较低，耐受对血液动力学参数没有影响，不良反应发生率较低，耐受性好。性好。 参考文献：中华心血管病杂志2000年10月第28卷第5期联合原有治疗联合原有治疗糖尿病合并冠心病患者用曲美他嗪治疗的糖尿病合并冠心病患者用曲美他嗪治疗的抗缺血效果和耐受性抗缺血效果和耐受性trimpol-itrimpol-

29、i的亚组研究的亚组研究v背景：背景：糖尿病患者冠心病发病率比普通人群高糖尿病患者冠心病发病率比普通人群高2-42-4倍倍糖尿病患者心肌脂肪酸氧化增加，影响心脏收缩功能糖尿病患者心肌脂肪酸氧化增加，影响心脏收缩功能糖尿病患者糖尿病患者ptcaptca术的再狭窄率高术的再狭窄率高代谢药物能优化心肌代谢，减少缺血损伤，增加心脏收代谢药物能优化心肌代谢，减少缺血损伤，增加心脏收缩功能缩功能reference:1. lopaschuk, g.d.circ res.1996;79;940-948 2. szwed h, cardiovasc drugs ther.1999;13:217-222v设计设计:

30、 trimpol-i: trimpol-i为多中心为多中心, ,开放的研究开放的研究, , 其中其中有有5050例糖尿病合并冠心病患者例糖尿病合并冠心病患者, ,作为作为trimpol-itrimpol-i亚亚组研究组研究 参考文献：szwed h et al. ess, 1997;4:237-247n=700稳定控制期稳定控制期 万爽力万爽力20mg，一天三次，一天三次w-1 w0 w4et-1 et0 et4临床检查临床检查 临床检查临床检查 临床检查临床检查et：运动试验：运动试验糖尿病合并冠心病糖尿病合并冠心病运动试验结果运动试验结果0100200300400500600w-1w0w4

31、3.68.7138.8363.2 133.5440.2138.9*567891011w-1w0w48.432.38.672.49.392.5*运动持续时间运动持续时间 总作功总作功秒metreference: szwed h, cardiovasc drugs ther.1999;13:217-222糖尿病合并冠心病糖尿病合并冠心病运动试验结果运动试验结果0100200300400500w-1w0w4288.2137.9301.6129.4358.3145.8*0100200300400500w-1w0w4222.7179.3238.3171.6400.0153.0*p0.01至至st段下降段

32、下降1mm时间时间 至心绞痛发作时间至心绞痛发作时间 秒秒reference:： szwed h, cardiovasc drugs ther.1999;13:217-222糖尿病合并冠心病糖尿病合并冠心病trimpol i-sub study 结论结论 对糖尿病合并冠心病患者对糖尿病合并冠心病患者,传统的对血流动力学传统的对血流动力学有影响的抗心绞痛药物控制无效时合用代谢类药物有影响的抗心绞痛药物控制无效时合用代谢类药物曲美他嗪曲美他嗪, 能改善心绞痛症状和运动负荷试验的结果能改善心绞痛症状和运动负荷试验的结果, 且有极好的耐受性，可以和胰岛素合并用药，不影且有极好的耐受性，可以和胰岛素合并

33、用药，不影响血糖参数。响血糖参数。reference:： szwed h, cardiovasc drugs ther.1999;13:217-222糖尿病合并冠心病糖尿病合并冠心病v 冠心病左心室功能不全（冠心病左心室功能不全（chierchiachierchia，19981998）v 万爽力应用于万爽力应用于ptcaptca（kober, 1992kober, 1992）v 万爽力应用于万爽力应用于cabgcabg手术（手术（tunerirtunerir，19991999）v 万爽力治疗严重的缺血性心肌病万爽力治疗严重的缺血性心肌病 （belardinellibelardinelli，20012001）万爽力应用于严重的缺血性心脏病万爽力应用于严重的缺血性心脏病严重缺血状况严重缺血状况万爽力在万爽力在ptcaptca术中的心肌细胞保护作用术中的心