道阻且长,谈谈我们对干细胞治疗的认识

1、道阻且长，谈谈我们对干细胞治疗的认识正文江湖论剑， 听听不同的声音。 静下心来， 潜心研究， 我们将走的更远。知己知彼，方能百战不殆。干细胞，简言 之就是一类能够自我更新并分化形成多种组织细胞类型的 原始细胞。他们是机体的工兵细胞，当其他细胞和组织、器 官发生受损、炎症或体内稳态发生变化时，干细胞就可能成 为血液、骨、皮肤、肌肉等的种子细胞，进一步分化成机体 所需要的细胞。干细胞演绎神话我们固然很是欣喜，但神话 通常是以个案的形式出现，却赢得了行业和很多媒体的热力 吹捧。面对干细胞治疗的很多不确定性， 我们应当理性看待。 爱之深，责之切。 1. 江湖论剑：理性看待干细胞治疗，我们 才能走的更远

2、简述：当下全球约有数十万人参与干细胞研究 与开发， 其规模远远超出人类历史上三项最伟大的工程： “曼 哈顿原子能计划”、“阿婆罗登月计划”和“人类基因组计划”。 干细胞治疗让一些传统医疗手段束手无策的患者重新燃起 希望， 干细胞产业已经整装待发， 并且“绝望的病人已经等不 及了！”，似乎干细胞临床应用的“机会窗口”已经开启，干细 胞在向人们讲述一个美丽的神话 . 事实上，目前干细胞治疗 可以用“技术不成熟，疗效不确切”来概括，在个别病人身上 干细胞治疗似乎显现出了“令人惊讶”的效果，而在更多病人 则反映“没什么效果”，完全是“冰火两重天”的状况。 人类需要对干细胞治疗理性认识我们常常会遇到患者

3、这样提问： “干 细胞的疗效怎样？”“干细胞治疗有没有副作用？”这实际上 涉及到一个类似于药物疗效的提前判断问题，譬如感染性疾 病可以通过体外培养考察病原体对抗生素的敏感性进行预 测预后，通过肿瘤细胞培养加药敏试验也可以知道不同的肿 瘤对化疗药物的敏感性。临床上药物血清浓度太低不产生治 疗效应，浓度太高则产生难以耐受的毒性，在这两个浓度之 间限定一个合理治疗区域， 该浓度区域常称为“药物治疗窗”。 那么，临床上有没有一个把握干细胞移植最佳干预效果的“治 疗窗”问题呢？从定义上来看从来源角度看漫长的体外过程 带来质量不确定作用机理不明确移植后体内命运不清有效 性不确定缺乏风险控制预案长期植入后果

4、不确定简述：许多 实验室发布自己在干细胞领域的研究成果，而事实上多数发 表在顶级刊物上研究成果却难以重现，排除试剂、装备、操 作等方面的因素，干细胞做为研究主体，其来源的差异对研 究结果的判断影响不容忽视。干细胞供者遗传背景复杂难以 追溯不同组织来源干细胞生物学特性似是而非不同种类干 细胞缺乏明确界定且可相互转化干细胞为动态活物缺乏一 致性供临床用干细胞种类（组织来源）的选择考虑3.江湖论剑：中国多久能造出干细胞新药？简述：探索干细胞临床应 用犹如开启潘多拉魔盒，虽然不知道是福还是祸，好奇心还 是驱使人们充满遐想和期待，预示着“干细胞疗法的春天”要 来了？目前美、英、法、韩、印等国家药品监督管

5、理部门已 批准了 20 多个干细胞制品分别进入 I、II、 III 期临床研究。 2010 年 5 月 4 日美国 FDA 授权人骨髓间充质干细胞 Prochymal 作为孤儿药用于 1 型糖尿病的临床治疗；韩国 2011 年 7 月 1 日批准了国际上首例干细胞药物自体骨 髓间充质干细胞 Hearticellgram-AMI 上市，用于心梗和心衰 治疗； 2011 年 11 月 10 日美国 FDA 核发给纽约血液中心 (NYBC) 的脐带血造血祖细胞 HEMACORD 生物制品许可 (BLA125397) ，用于异基因造血干细胞移植，治疗遗传性或 获得性造血系统疾病患者，成为 FDA 批准

6、第一个的干细胞 产品； 2012 年 1 月 19 日韩国又批准了全球首个的异基因干 细胞药物脐带血来源间充质干细胞 CartiStem 上市，用 于植入治疗关节软骨缺损。 MEDIPOST 专家在总结成功经 验时自豪地说： 韩国 KFDA 在细胞治疗领域的管理水平不亚 于欧盟 EMEA 和美国 FDA 。图：国际已获批(干)细胞药 物一览表干细胞研究处于重大科学技术革命性突破前夜，我 国的相关法规和标准严重滞后已成为干细胞产业“机遇窗口” 开启的羁绊，混乱局面长此以往规范的难度将继续加大，甚 至会造成倒退。干细胞临床应用恰如将一群小老鼠关入黑箱， 干细胞植入体内后我们不知道它们去了哪里，做了

7、些什么？ 只能静静观察身体出现的相关反应， 以及不相关的“安慰剂效 应”等。干细胞的“黑箱”过程触及生命本质问题，挑战了传统的医疗技术和药物开发一些基本思想体系，但人们有能力从 伦理学、安全性、有效性、质量可控性和技术经济可行性几 个方面入手，在将干细胞植入受者体内前对其进行筛选、观 察、操作、模拟以及控制， 从而突破制约干细胞治疗“机会窗 口”开启的技术瓶颈。 4. 江湖论剑：间充质干细胞输入身体后 去哪儿了？简述：不少临床研究或临床试验的结果显示，间 充质干细胞（MSC ）能治疗多种疾病，尤其是一些疑难杂症， 但是疗效各有差异，甚至治疗无效的案例也属常见。面对不 断积累的失败的临床治疗案例

8、，研究者开始冷静反思：具有 治疗功能的间充质干细胞为何会临床治疗无效？对于这个 问题，不同的研究者有不同的思考和解释。本文主要从间充 质干细胞输入机体后的分布和代谢方面给于阐述。首先，应 该意识到间充质干细胞 （ MSC ）和化学药物具有明显的差异： 包括但不限于化学药物是死的，而MSC是有生命的；化学药物有明确的半衰期，MSC暂时没发现；化学药物有明确的单一靶位点， MSC通过多途径发挥作用；化学 药物在体内都是被动运输， MSC 具有主动趋化迁移的功能 特性；化学药物的均一性非常好，MSC的均一性很差，细胞周期的步伐并不十分一致。这些差异给临床治疗带来什 么样的思考？在临床研究或应用上，研

9、究者习惯性基于化学 药物的思维来对待细胞是否合适？大量的实验数据证明间 充质干细胞输入体内后，并没有长期停留在体内，而且随着时间的延长而被机体清除。这也解释了间充质干细胞的作用 机制不在于分化为组织特异性的成熟细胞。动物实验显示： 免疫系统健全的机体，其清除输入体内 MSC 的速率越快； 免疫缺陷的机体，其清除输入体内 MSC 的速度越慢。输入 体内 MSC 的清除还与输入途径有密切关系， 组织局部注射、 外周静脉注射、动脉注射，均对 MSC 在体内的存留时间产 生较大的影响。下面的内容将给予详细论述。 5. 江湖论剑： 具有免疫抑制能力的 MSC 为何败在治疗 GVHD 的 3 期临床 试验

10、？简述：导致造血干细胞移植（包括骨髓移植）失败的 最主要原因是患者出现了移植物抗宿主病（GVHD ）1, 2 。3 级急性 GVHD 患者的 5 年生存率为 25% ，而 4 级急性 GVHD 患者仅为 5%3 。间充质干细胞（ MSC ）的出现，曾 经给难治性 GVHD 带来了温暖的曙光， 因为具有很强的免疫 抑制能力， 能抑制多种免疫细胞的激活， 减少免疫排斥反应， 而且 MSC 具有很低的免疫原性，即使异体使用也不引起免 疫排斥反应（但也会被机体通过其他方式清除） 。先是动物 实验证明 MSC 能促进造血干细胞的植入和存活，而且还能 减少 GVHD 的发生 4-7 ；随后的临床研究进一步

11、确认了 MSC 能有效治疗难治性 GVHD8-12 。2009 年 Prochymal （骨髓 MSC ）治疗难治性 GVHD 的 3 期临床试验的失败， 是 MSC 临床应用的一个灾难性事件， 几乎否定了 MSC 的临 床疗效13 。4 年后的 2013 年，一篇综述分析了 Prochymal（骨髓MSC ） 3期临床试验失败的4个可能原因，即：MSC 捐赠者的个体差异、表观遗传学重编程、免疫原性和冻存程 序14。再 4 年后的 2017 年，由于不完全同意这篇综述的观 点，本文章提出了 Prochymal （骨髓 MSC ）治疗失败的 2 大重要因素，即 MSC 的质量和治疗方案。简述：我

12、们的身 体由许多细胞构成，这些细胞在发育期间获得特异性，使其 在每个器官中可以实现精确的功能，我们称其为分化细胞。 一般认为这些体细胞一生都属于分化细胞，不会转变为其他 类型的细胞。但后来发现终末分化细胞也会失去原有特性， 并获得一个新的身份。这就是细胞重编程。在细胞分化之树 上，有树干（干细胞） ，主枝（祖细胞）和小杈（各种功能 细胞）。细胞转身之路：第一条路是：从小杈爬回树干，再 爬到别的小杈，这个是 iPS 细胞技术。第二条路是：直接跳 到另一条主枝上， 这个是间接谱系转换技术。 相比爬回树干， 抄近道不仅省时间，而且降低了意外率。说白了很简单！就 是：一种终末分化的细胞，经过一系列变化

13、，如果返回到了 干细胞状态，这个过程叫 iPS ，如果返回到了祖细胞等中间 过渡细胞阶段，这个叫谱系转换，如果直接转换分化成了另 一种终末分化细胞， 这是转分化。 简述：业内人士一般认为， 干细胞移植是指清髓或半清髓放化疗后的造血干细胞输注， 而干细胞治疗是指未经任何预处理的细胞输注。清髓给干细 胞腾出了龛位，而未预处理后直接输注的干细胞，即使是自体来源的，它们能往哪里去？能存活吗？这是很多人关心的 问题。即使是清髓后的干细胞输注， 也并非能够顺利的植入， 人们往往以为造血干细胞移植是反复难治性耐药性白血病 患者的救命法宝，却往往忽视了造血干细胞移植相关的死亡 率也高达 40% ，我们可以做到

14、 6 个 HLA 位点相合的造血干 细胞移植，但不能做到 100% 的植入成功。更何况，现在热 捧的干细胞治疗，没有做配型，没有配血型，没有配性别， 只检测了病原微生物，就直接回输了。间充质干细胞治疗肝 硬化， 造血干细胞 /间充质干细胞治疗糖尿病足， 这两种技术 在业内已经被公认为有效率较高的技术，到底输注后的细胞 在体内存活了多久？这实际上是个严肃的话题，直接影响到 我们干细胞从业者对治疗方案的选择，对疗效的预判，对副 作用的预防和将来的努力方向。简述：在 I 型糖尿病中，机 体免疫系统对胰岛 B细胞一一位于胰腺的朗格汉斯区域能够 产生胰岛素的细胞进行了无情的破坏，因为它错误地将 它们认为

15、是外来入侵者。从此，这些胰岛B细胞完全失去了产生胰岛素的功能，造成体内胰岛素绝对缺乏，就会引起血 糖水平持续升高，于是糖尿病出现了。免疫介导的胰岛B细胞损伤是 1 型糖尿病的核心致病环节，基于改善胰岛功能的 细胞治疗成为国际研究新热点。 2003 年，巴西圣保罗大学 最早开展非清髓自体造血干细胞移植治疗糖尿病的临床研 究，随后波兰、哈佛大学等多国机构在此领域迈出实质性步伐。目前，国际上开展干细胞向人胰岛细胞分化的研究，主 要有美国 Melton （ Cell ， 2014 ）及加拿大 Kiffer 团队 （NatureBiotechnology ， 2014 ）。我国自“十五”规划以来， 持续投入大量经费进行细胞治疗 1 型糖尿病方面的研究。但 目前细胞治疗仍面临欠规范化、疗效不稳定等问题，制约了 其临床推广。截止今天，以“stemcells ”“和iabetes ”联合作为关键词搜索，我们发现在 ClinicalT 上注册的干细 胞相关临床试验共 181