临床多重耐药菌感染

1、临床多重耐药菌感染邵逸夫医院现在抗生素管理难度很大，细菌耐药状况不一样，因为我们现在本身就比 较耐药。另外，我也不隐瞒我自已的观点，我一直反对卫生部讲的35种，50种抗生素。当时讨论时候我比较明确的观点，老百姓生病以后，你有这个药， 你说我不能用这个药，这是有问题的。当然，如果错了坚决不能做，有些想法 而已。接下来讨论多重耐药菌的问题，我们治疗非常困难。什么叫多重耐药菌？ 指的是对三种以上不同类型的抗菌药物耐药的细菌。有时我们临床拿到一张报 告，什么都耐，不知道怎么来用，如果说同一种细菌，它的抑菌环越大越好。 当然，不同的抗生素，不能比。现在很多的所谓非发酵菌，绿脓、不动菌，按前面的定义来定多

2、重耐药， 几乎100%多重耐药。对发酵菌，有另外的定义来定：至少3类药耐药，才叫多重耐药。如果说要去统计，不同的耐药状况，不同的抗生素，要严格按定义 来做。针对主要非发酵菌：多重耐药菌：对以下3类抗菌药物耐药：抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶， 头孢吡肟）、抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南，美罗培南）、含有B-内酰胺酶 抑制剂的复合制剂、氟喹诺酮类、氨基糖苷类。大家如果关注耐药，有多重耐药（MDR ）;广泛耐药（XDR）;全耐药（PDR）。 全耐药怎么办？全耐药应根据体外的（药敏情况）联合来做。如果分离出全耐 药，很多（菌）都需要高剂量、联合用药（来治疗）。这个跟我（们讲）DDD控制是矛盾的。很多人

3、也说，DDD怎么控制？至少，在我们目前耐药情况下控 制是有点难的。所以，有说所有病人都不能超过一个 DDD，哪就说错话了。DDD 怎么控制？你首先要保证病人安全，保证病人疗效好，再考虑 DDD的问题。 如果病人死人再去考虑 DDD，哪怎么行呢？所以，有的情况，该联合还是要联 合，该高剂量还是要高剂量。因为，耐药水平很高，用的剂量低，等于就没有 起作用。这个是很重要的一点。什么样叫多重耐药？广泛耐药？全耐药？所谓广泛耐药，有1-2种敏感。这1-2种是什么药？就是现拿不到的替加 环素，还有一个拿不到的多粘菌素。所以我们呼吁国家尽快生产多粘菌素，有 些是我们确实没有办法，本身耐药水平那么高，不感染当

4、然没问题。要感染要 治疗，就成问题。如果说全耐药，对绿脓，7大类都耐药。对不动（杆菌）来说，因为替加环 素还是有效，对不动会耐药，是对 10大类药都耐药。对全耐（药菌），一般的 （医生）就不能来处理了，要求专职做感染的医生来做这些研究，怎么来对付 的问题。包括很多医院说，肺克，以前泰能、美平一用就行，现在泰能、美平 都耐药了，就要用新的，联合来解决问题。肠杆菌科系的细菌阴性杆菌，仍然是最多的，主要是大肠和肺克，临床关 注的主要是超广谱（B内酰胺）酶（ESBLs）,高产头孢菌素酶（AmpC酶），以 前关注这二个就够了，现在还要关注碳青霉烯酶KPC,就是碳青霉烯系列也耐药的菌，浙江几家大的医院都有

5、（这些菌）。如果是超广谱酶的，就是产超广谱酶与不产超广谱酶的（相比），（产超广 谱酶）它的死亡率肯定高。对这样的病人，起始的有效治疗是很重要的。我们 还是习惯用头孢菌素，但头孢菌素对产（产超广谱酶）ESBLs是无效的。碳青霉烯系列，对产（产超广谱酶）ESBLs （菌）,目前是最有效的。复合制剂对产ESBLs菌，要给相对高的剂量。因为，它 MIC相对偏高。 仍然有10%-15%的菌株，比较耐药，复合制剂不行的，要依赖于碳青霉烯类。所以，国外资料已证明，如果产 ESBLs，重的感染，就是选碳青霉烯类。 14天的死亡率和30天的死亡率，都明显地比其他低。碳青霉烯类 12.9%（8/62）;头孢类 2

6、6.9%（7/26）;氨基糖苷类 26.9%（7/26）;常有医生提问：什么时候用碳青霉烯类，什么时候不用碳青霉烯系列？- 要根据你对你的病人的评估，耐药性的评估，对病情轻重的评估。这才能决定。有次会诊，我对ICU主任说：你这个病人为什么刚来的时候不用碳青霉烯 类？这个病人年龄80多岁，又是化脓性胆道感染，又是确定产ESBLs菌，为什 么要等到手术以后才用碳青霉烯类？他回答说：现在是治疗用药，前面是手术 前是围术期用药。这本身就是感染，化脓性胆管炎就是感染。怎么来评估的问题，是临床医生很重要的问题。下面这病例（肠道门诊）：发热、呕吐腹泻2天，年龄70岁，血常规2万 2,中性93.7% , CR

7、P： 258 （我规定肠道门诊流程，做血常规一定要做 CRP,不能单做血常规）（它可以告诉你病情轻还是重）。258告诉你很重的病，PCT20.8 ng/ml，说明这个病人（病情）一定很重了。（编者注：PCT降钙素原。检索百度：得“ PCT （降钙素原）测定及临 床意义”（ n/editor/display.html?id=42473s3341443g3g）。1、全身感染/脓毒症的诊断健康人PCT水平v 0.05 ng/ml ;10 ng/ml > PCT>2ng/ml- 在排除其他已知病因的情况，可以确诊为全 身感染（脓毒症）；PCT >10 ng/ml-基本可以确诊为重度脓

8、毒症或脓毒症休克2、下呼吸道感染的鉴别诊断PCTv 0.1 n g/ml-排除细菌感染；强烈不推荐使用抗生素0.25 ng/ml >PCT>0.1 ng/ml-提示细菌感染可能性较小，不推荐使用抗 生素0.5 ng/ml >PCT».25ng/ml-存在细菌感染的可能，建议开始抗生素治疗 PCT».5 ng/ml-提示细菌感染，强烈推荐进行抗生素治疗（宜宾市第二人民医院检验科提供）（上述病人）进来时医生诊断：“细菌感染性腹泻，败血症”。用罗氏芬，2 克,q12h。如果说“细菌感染性腹泻，继发败血症”罗氏芬，2克可以了。这个病人关键问题我去查房：不同意这个诊

9、断，科室里医生都同意这个诊断。为什么？ 因为：大便常规中没有白细胞，细菌感染性腹泻，是不存在的。所以，这个病 人“腹泻是症状，不是诊断”。诊断是什么？只要所有能产生肠毒素的细菌引起 败血症，都有可以腹泻。这个病人，我考虑的是产毒素的大肠杆菌引起的败血 症。这个腹泻是症状。关键问题：用三代头孢还是不用，评估它是不是产ESBLs。 我估计是ESBLs,加上肌酐很高，建议用泰能，0.5,q8h 。一般查房，他们同 意我观点，改掉，不同意我朝我看看。否则，我说了，他们不做。这个病人晚 上又去看了，改了，很不愿意。过了2天，去病房，他们异样地看我，两次血培养，都是产ESBLs菌大肠杆菌，如果用罗氏芬用下

10、去，这个病人就死掉。讲这个，并不是说增加碳青霉烯类用量，是说要评估好。如果这个病人， 用了解3天，血培养出来ESBLs是阴性的，你再把它降下来，保证了病人安全， 又适当控制碳青霉烯类使用率。如果太依赖碳青霉烯类，又会产生另外一个问题，就是产耐碳青霉烯类的 KPC菌问题。浙江是我最早报第一例（2007年初），现在浙江已经广泛地流行。从全国看，也是很大的问题，碳青霉烯列耐药的“肺克”，2011年，已经到了 10%，浙江更高，15%。全国出现了流行，对碳青霉烯类是一个挑战。碳青霉烯类耐药后有没有其他药可治疗？除了对所有的B内酰胺类抗菌药 之外，往往对氨基糖苷类、喹诺酮类都耐药。现在对碳青霉烯类耐药菌

11、的治疗选择如果碳青霉烯类耐药比较低的，还可以用高剂量的碳青霉烯类。但是，一 般来说：不行。多粘菌素，我们拿不到；替加环素，现在是一个选择。磷霉素，少部分人可用。其他的，都不靠谱（联合用药：利福平，酶抑制剂）如果说没有替加环素怎么办？8例患者分离产KPC酶菌株前后的抗菌药物使用。少量的病人，采用另外 办法。马斯平+奥格门汀（阿莫西林克拉维酸）+SMZ ;有时“马斯平+奥格门 汀（阿莫西林克拉维酸）+磷霉素+SMZ ”。你看这个，怎么控制DDD ?!控制 不了。奥格门汀一主要用它克拉维酸。酶抑制剂等，有时候能治疗好。替加环 素没有进医保，就用这个进医保的试试。（国外资料）产KPC酶的耐碳青霉烯类菌

12、，第一选择：替加环素，多粘 菌素。所以，替加环素上市后，尽管是在药店里卖，用量还不少，确实有部分 病菌要用它。大家都在药店买没关系，如果有的在医院买到，有的在药店买到， 就要有意见，“人家医院有，你们为什么不给我进来？ ”我们有个病人要用替加 环素，“你要我到药店买，这个有问题”。我说：“你付钱后，叫药店送给你”。 他说：我去买，好不好，你又不给负责？有比较少的病人地会这样抱怨。多粘菌素，一直我们没有，买来的药也是假药，有的病人确实需要这个药。 有个病人从台湾买来，我说：第一点，效果不好，不能告我；你要告我，我不 给用。第二，出了不良反应，你也不能告我。签个知情，实际上签知情，也没 用，要告你

13、还是要告你。只是有个心理安慰。事实上，多粘菌素也不能单一：多粘菌素治疗耐碳青霉烯类抗生素肺克菌 感染过程中出现敏感性下降。（如下图2，用的过程中很快敏感性下降）。有了多 粘菌素，很多病人也应该联合用药。很多人不理解，为什么要联合？联合DDD增加了？我先把病人解决好，这是第一位的。这是替加环素，按现在的用药剂量，它的峰浓度是 1mg/L，按常规剂量， 剂量是偏低的。有的病人需要加大剂量。加大剂量又是有点问题：要加（大剂 量），要使病人充分理解你。否则的话，出了不良反应，要告你。要知情：第一， （上面说）联合用药，加大剂量；第二，要么替加环素，加大剂量。这样解决， 才行。国外文献，MIC 0.75

14、,单用替加环素，都治好；MIC超过1,病例（MIC）:1 ； 1.5 ； 3，单用替加环素都死亡）它本身峰浓度不是太高，尤其是败血症的， 所以要加大剂量。（对）肺部（而言），本身肺浓度比血浓度要高，不加（剂量） 也可以。不动杆菌，每家医院都感头痛，-没有药附PPT内容；（它）是不发酵革兰氏阴性杆菌，至少可分 45个基因组，其 中至少17个已命名。不动杆菌，看普通的药，耐药率很高。辉瑞的舒普深，现在量也很大，因 为舒巴坦在，占了不动（杆菌）的便宜。多粘菌素对不动（杆菌）也不太好，很快的耐药（下图）这是我们做的，多粘菌素敏感的，替加环素 MIC也比较高。其他药几乎 没有敏感的（图上半部）。多粘菌素

15、一耐药，替加环素 MIC也降下来，其他药 也有敏感的（图下半部）。这就是我提出来的多粘菌素也不能单独应用的道理。替加环素台湾的研究：从全世界看敏感性还常高的。当然，我们现在是定 MIC >2是敏感的菌。但应看到，有些 MIC现在是2 了，对这一部分替加环素 可能疗效有影响。所以，对替加环素，最好还是用 MIC （值来参考）。你看MIC 0.75以下的，就大胆用。如果是0.75、1以上的怎么办？可以替加环素作为 （基 础）,（来）一个联合用药，这样才可比较好的解决临床问题。这是国内最大的鲍曼不动杆菌的替加环素药敏（情况），敏感率82.7% , 有一部分中介、耐药的，（对）这一部分（菌）就要

16、联合用药解决问题。（PPT）耐药鲍曼不动杆菌命名：相互交流的基础：鲍曼不动杆菌根据耐药性来选药：多重耐药（3类耐药：头孢菌素，垂直传播（抗假单胞菌活性），酶抑制 剂复合物，氟喹诺酮类，氨基糖苷类）广泛耐药：1-2种敏感（粘菌素和替加环素）全耐药：往往要联合。铜绿假单胞菌活性绿脓是人体和环境很重要的病原体，呼吸机相关的死亡率60%，败血症死亡率只有10%，为什么（低）？败血症往往是内源性的，不是很耐药。而呼吸 机相关的都有是医源化的，很耐药的。铜绿假单胞菌感染的高死亡率 % :肺炎：16% ;免疫抑制总数：30% ;呼 吸相死亡率：38-60% ;烧伤感染死亡率：60% ;医院获得性泌尿系感染：

17、12% ; AIDS死亡总数：50% ;血流感染：10% ;手术伤口感染：8% ;抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物：有很多药可选择，附表内容：氨基糖苷类：庆大，阿米卡星，妥布；喹诺酮类：环丙，左氧；抗铜绿头孢类：头孢哌酮舒巴坦；头孢他啶；头孢吡肟；头孢匹罗；抗铜绿青霉素类：哌拉西林，替卡西林，哌拉西林舒巴坦；替卡西林/克拉维酸；抗铜绿碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南，帕尼培南，多利培南；多肽类抗生素：多粘菌素E、B;单环酰胺类：氨曲南；近期绿脓的耐药性没有增加，在抗绿脓杆菌的药物中，没有很敏感的药，即敏感超过80%的几乎没有。绿脓杆的治疗有二点：1 ,明确告诉，要联合用药，联合氨基糖苷类还是联合喹诺

18、酮类，都是可 选择的，联合明于优于单用抗菌治疗2 ,用的药往往要高剂量，比如，丁胺卡那，要求 20mg/kg，我们不敢用那么大。往往用到0.6/（天）。如果你医院绿脓感染多了，联合用药，DDD肯定高。为什么绿脓要用相对高的剂量？：看MIC，比如，泰能、美平，肠杆菌科的MIC往往较低，泰能、美平，0.5,q6-8h，肯定够了。如果说绿脓，一定要 1.0，q8h甚至1.0,q6h。这道理 就是因为敏感性不一样。接下简单介绍替加环素是一新甘氨酰环类药，是四环素的衍生物，但不归四环素类。主要作用，抑制细菌蛋白合成。所以它是抑菌剂，组织浓度比较高的地方， 较果比较好。替加环素不受常见的耐药机制的影响重要

19、一点，它是新的一类药，和其他药少有相互作用。碳青霉烯类耐药， 它是否耐药？没有直接关系。不像B -内酰胺类，一个耐药，其他都耐药。*抗生素作用靶位改变：如青霉素结合蛋白的修饰，B -内酰胺类抗生素耐药 相关；（包括碳青霉烯类）*抗生素酶的降解：与B-内酰胺类抗生素耐药相关；*DNA螺旋酶突变：与喹诺酮类耐药相关；替加环素有效对抗多种耐药机制对常见致病菌（包括耐药菌）抗菌活性强。替加环素药代动力学特性一分布胆囊浓度很高；结肠浓度2.3倍；肺泡:78倍；肺组织8.6倍；（我们算下: 如血峰浓度1微克/毫升，肺组织浓度可达8微克/毫升，如果MIC在2的时候， 它就有效了。如果（MIC ）到4、8，就

20、危险，因为它的浓度刚达到。要考虑到 这些问题。替加环素药代动力学特性一代谢、排泄。主要代谢：近一半经胆汁，1/3经尿排泄。有一个观点，我一直不太同意： 尿液浓度低的药物，泌尿系感染不能用。我认为，要治疗输液管、膀胱、肾， 要靠它的组织的浓度，小便里的细菌，一泡尿就给拉出去。我的观点和很多人 不一样，主要看它组织浓度。当然，也要靠它的后效应。目前，美国FDA批准用于复杂的腹腔感染，为什么主要用于腹腔感染?因为腹腔中主要是肠杆科系的（细菌）。替加环素有一短板，对绿脓它作用不好。看到绿脓就不要用。除了绿脓以 外，它对阳性菌、阴性菌，都是很好的。尤其是对MRSA，效果更好。权威指南推荐替加环素治疗复杂

21、的腹腔感染（clAI）；IDSA指南：40版热病；南非指南；2011年欧洲专家对IDSA指南的评论与补充。都有推荐替加环素推荐用于不同类型继发性腹膜炎的初始经验治疗（1 ）。社区获得性局限性腹膜炎；（可能致病菌）：肠杆菌科；肠球菌；厌氧菌； 社区获得性弥漫性腹膜炎（在我国不大会用）这些主要是肠杆菌系的感染。在我国，（替加环素）主要的用于三型的的腹膜炎初始经验治疗什么是三型腹膜炎？-院内感染的腹膜炎，经过常规处理疗效不好的，仍 然很重的病人。往往有耐药，这时，往往用替加环素。替加环素用于多重耐药性的目标性治疗（1）MRSA :（替加环素，利奈烷胺，达托霉素，万古霉素，复方新诺明）VRE :替加环

22、素，利奈烷胺产ESBL （大肠埃希菌，克雷佰氏菌属）：亚胺培南，美罗培南，达托霉素, 厄他培南，替加环素，酰胺基青霉素，磷霉素 -很好，一般不会用它（替加环素）主要用在哪里？-主要用在肠杆菌科，产碳青霉烯酶（如 KPC）,不动杆菌的。替加环素用于多重耐药性的目标性治疗（2）替加环素治疗复杂的腹腔感染（clAI）三大优势：广谱，强效，安全性良好它的适应证：只有腹腔感染，它在肺部感染，颅内感染用不用？有人认为四环素类颅内的浓度比较低，（我个人认为四环素颅内浓度是高）。除了腹腔感染，其他部位感染用不用？美 国现在是没有关系的。新药临床试验少，适应证自然少。如果说肺部感染，体表感染，没有药可用，根据它

23、的体外敏感情况，达到有效浓度，现在大家也在 用。总的来讲，现在耐药率很高，解决这个耐药问题，院感的控制是最重要的 减少这些耐药菌感染，就不需要用这些药了。一旦出现感染，本身这些菌的耐 药水平比较高，往往需要高剂量，或者联合用药，或者通过这些新的药来解决 有了新的药会有帮助，但一定要科学地用好，才能延长它的使用寿命。毒性方面：按常规剂量，不会有什么毒性提问：1 .克拉维酸钾的量的问题：我们医院给临床规定，如按指南现在用的量是远超规定（每日不超2.0），你怎么看？答：不会超过的：因我的方案，奥格门汀最多用到：一天1.2 , q6h,4支，克 拉维酸只有0.8 （1支1.2 ,=阿莫西林1克，克拉维

24、酸0.2，没有超过；2 . MIC和PK/PD抗菌治疗临床应用如何？答:这是努力方向，现在很多医院药敏不报 MIC，只报敏感、耐药.我跟检 验人员说，你们要想办法报MIC。现在没有报怎第办？只能根据流行病学调查， 我每年拿一些菌株，看它的 MIC分布怎样。根据 MIC90，再设定给药方案. 我要我手下人，如果说你考虑产ELBS菌感染，如果用舒普深，不能用3.0,q12h ; 要用3.0,q8h，这个就是根据PK/PD理论来的。刚刚提到替加环素，如果（MIC） 在1以上的，就二个方法：1）联合用药，2 ）增加剂量，就要根据PK/PD。现 在少量的能做，但希望这样做。3 .根据美国实验室卫生学评判

25、，有些起细菌MIC8以上的，根据PK/PD也可以调整用药，为什么没有药了？-你讲的是耐药，如果说耐药水平不是 太高，可以通过提高剂量，达到治疗效果，但一个药不能无限止的加大剂量， 无限止的加大剂量后，病人的毒性反映出来，你这个 MIC水平，我这个药能不 能用，很重要的一点，我这个药最高剂量到多少，如果说最高剂量也满足不了 该细菌的要求，就要换掉了。4 .组织浓度怎么检测？组织浓度现在一般以肺组织浓度为检测指标，肺组织每克有多少量，换算。5 .你作为抗生素专家，临床专家，主要目标是如何治愈病人，这是第一条。但你又是院长，又要抓抗生素管理，临床药师天天去查抗生素的，你怎么平衡 这个关系？-答：你讲

26、这个问题很好。现在的抗生素，不是用得太少，一定是用得太多。 太多多在哪里？不必要使用的使用了，不必要长疗程的长疗程了。这个是一个 问题，是最大问题。我个人的观点，医政处的主要领导都知道我的观点，我是 个憋得尿憋不住话的人，在讨论 30种、50种，包括各种指标的时候，我讲了 一句很不客气的话，如果各医院都 30种、50种，各种指标都有一致的话，哪 就全国都一个GDP就行了，不要这个7%，哪个8%，一样的道理，就这个意 思。对一个具体的病人来说，要不要把这个病治疗好，感染控制好，该用的还 是要用，该高剂还是要高剂量，这是一个医院水平的表现。我们要想办法减少 抗生素使用，要查就要查那些不必要的使用。

27、比如说，甲状腺的手术，我们医 院也有60%-70%的围术期使用，现在基本上只有 5%。还有很大的一块，使用 疗程太长，比如说肝脓肿，这个脓肿都要用到3公分，4公分，才停掉。现在我查房，都不行，所有病人体温基本正常，血常规、CRP炎症指标基本都正常，你这脓肿就是10公分，也停掉。手下一个人很聪明，就凭你这句，就设计，一 组用抗生素照样用到3公分，4公分；另一组就按照我说的，包括 80多岁的老 太太，左肝，还有11公分的，我都有给它停掉。停掉后，做什么？每天量量体 温，定期做血常规、CRP,根本没有问题。结果比较，按我说的方法哪一组， 可以减少抗生素使用半个月，感染复发率没有提高，国外的*杂志给我

28、发表了。要减少不必要的使用。对一个具体的病人，该用高剂量，该用联合，都是合理 的。如果你浙江每个病人都合理了，哪指标超一点又怎么样！你这里重的病人 多，耐药的多，外面的病人都送到你这里来，那超一点就超一点，又怎么样？6 .产KPC酶，又ELBS阴性的或者阳性的，在选药上有什么倾向性？答：没有倾向性。第一句话，产 KPC酶的几乎100%产ELBS酶，为什么 报告上阴性？因为给覆盖掉了。第二句话，现在产 KPC酶的选药，要么多粘菌 素，要么替加环素，ELBS没有影响。还有，你即使马斯平+奥格门汀，克拉维 酸照样给ELBS抑制了。如果你这病人产 KPC酶又产ELBS,不影响选药。7 .达托霉素适应证

29、国内好象用心内膜炎，但国外资料还用皮肤感染答：达托霉素，国内已有，刚开始的适应证，右心内膜炎的病人，这种病 人第一次讨论在世博会的英国馆，我临床工作二十多年，不长也不短，没有碰 到这种病例。心内膜炎大部分在二尖瓣、主动脉瓣，当时翁心华教授说，也很 少碰到这种病例，所以给改掉了。一般血流感染去用，对皮肤感染不大会用， 为什么？我们有斯沃，有替加环素，它在皮肤软组织浓度不是很高，达托霉素 现在主要用于血流感染，难治性的血流感染还是有一定作用。为什么这个药很 多医院都没有。二个原因，像斯沃，有些人认为血流感染不是很好，我用了还 是较好的，这是一。第二，它较贵，又没进医保，所以很多人都没有它。上海 华山，翁心华教授与他交流，难治性血流感染心内膜炎，还是用它，还是比较 好的，皮肤感染不会用它。8 .头霉素用得比较多，头霉素与三代头孢比，有没有对酶有更强的诱导作 用？答：-头霉素，在下面肯定用得太多，头霉素对酶的诱导性，稍比头孢强点。 头霉素一定要掌握在合并有厌氧菌感染，才来使用比较好点，比如妇科手术、 腹部手术，这个比较好。很大量用头霉素，不太好。那西力欣可用，为什么要 用头霉素呢？如果要用西力欣+灭的灵，那用头霉素还可以考虑。酶的诱导性稍 为比头孢强点。问；如果以这个为理由，去和临床交流，（请临床）少用点头霉素，常规的 多用点二、三代头孢，这样的理由成立吗