单室模型——血管外给药

1、血管外给药途径包括血管外给药途径包括: : 口服、肌内注射或皮下注射，透皮给药，口服、肌内注射或皮下注射，透皮给药，粘膜给药等。粘膜给药等。 与血管内给药相比，血管外给药特点：与血管内给药相比，血管外给药特点： 给药后，药物在体内存在一个吸收过程给药后，药物在体内存在一个吸收过程 药物逐渐进入血液循环，不像静脉给药时，药物逐渐进入血液循环，不像静脉给药时，药物直接进入血液循环。药物直接进入血液循环。1.1.模型的建立模型的建立一、血药浓度一、血药浓度xax0kafxk单室模型血管外给药示意图2.2.血药浓度与时间的关系血药浓度与时间的关系aaaxkdtdx （2-3-1）kxxkdtdxaa

2、（2-3-2）aaoaxkxxs （2-3-3）xkxkxsaa （2-3-4）由上式解出由上式解出 kaxksxa 代入（代入（2-3-3）式）式)(aoaksksxkx )(tkktaoaaeekkxkx （2-3-5）)(tkktaoaaeekkfxkx )()(tkktaoaaeekkvfxkc 例十：已知某单室模型药物口服的生物利用例十：已知某单室模型药物口服的生物利用度为度为70%，ka=0.8h-1,v=10l,k=0.07h-1,如如口服剂量为口服剂量为200mg，试求服药后，试求服药后3小时的血小时的血药浓度是多少？如该药物在体内的最低有效药浓度是多少？如该药物在体内的最低有

3、效血药浓度为血药浓度为8g/ml，问第二次服药在什么，问第二次服药在什么时间比较合适？时间比较合适？解解：（：（1）将题中已知条件代入）将题中已知条件代入)/(03.11)/(03.11)091. 0810. 0(3 . 7112)(10)07. 08 . 0(2007 . 08 . 038 . 0307. 0mlglmgeec ttee8 . 007. 0 te8 . 0 )(10)07. 08 . 0(2007 . 08 . 088 . 007. 0ttee 1123 . 783 . 7112810)07. 08 . 0(2007 . 08 . 0807. 007. 007. 0 ttte

4、ee上式取对数，得上式取对数，得52. 0ln07. 0 t则：则：)(30. 907. 052. 0lnht 从（从（2-3-7）式可以看出，单室模型血管外途）式可以看出，单室模型血管外途径给药径给药 ，药物按一级速度吸收进入体内时，药物按一级速度吸收进入体内时，血药浓血药浓 度度-时间关系为单峰曲线，如下时间关系为单峰曲线，如下图所示。图所示。)()(tkktaoaaeekkvfxkc （1 1）达峰时间（）达峰时间（tmaxtmax）和达峰浓度（）和达峰浓度（cmaxcmax）在上面曲线中，一般将在上面曲线中，一般将 峰左边称为峰左边称为吸收相吸收相，此时吸收速度大于消除速此时吸收速度大

5、于消除速度度，曲线呈，曲线呈上升状态上升状态，主要体现药物的吸收情，主要体现药物的吸收情况；况； 峰右边称为吸收后相（即峰右边称为吸收后相（即消除相消除相），），此时的吸此时的吸收速度一般小于消除速度。收速度一般小于消除速度。3 3、达峰时间、峰浓度与曲线下面积、达峰时间、峰浓度与曲线下面积因此曲线在一定程度上反映了药物的消除情况。因此曲线在一定程度上反映了药物的消除情况。在到达峰顶的一瞬间，在到达峰顶的一瞬间，吸收速度恰好等于消除速吸收速度恰好等于消除速度度，其峰值就是峰浓度，其峰值就是峰浓度(cmax)，这个时间称为，这个时间称为达峰时达峰时 (tmax)。这两个参数可通过建立数学关这两个

6、参数可通过建立数学关系式进行估算。系式进行估算。)()(tkktaoaaeekkvfxkc tkaoaktaoaaekkvfxkekkvfxkc )()(（2-3-8）ktaoatkaoaekkvkfxkekkvfxkdtdca )()(2(tmax)(cmax)maxmax)()(2ktaoatkaoaekkvkfxkekkvfxka maxmaxtkktaaeekk （2-3-9）两边取对数两边取对数kkkktaalg303. 2max （2-3-10）tmax由由ka和和k决定决定)()(tkktaoaaeekkvfxkc 从上式看出：从上式看出：对于某一给定的药物，对于某一给定的药物，

7、kaka ，到，到 达最大达最大血药浓度的时间血药浓度的时间 。将。将t tmaxmax代替（代替（2-3-72-3-7）式）式中的中的t t，可以得最大血药浓度：，可以得最大血药浓度：)()(maxmaxtkktaoamaxaeekkvfxkc （2-3-11）)()(maxmaxtkktaoamaxaeekkvfxkc 代入（代入（2-3-11）得）得maxmaxtkktaaeekk maxmaxktatkekkea cmax与x0成正比maxmax)()(ktoktaaaoamaxevfxekkkkkvfxkc （2-3-12）书上列了一些药物的达峰时间，一起来看下书上列了一些药物的达峰

8、时间，一起来看下p202(2)血药浓度时间曲线下面积血药浓度时间曲线下面积 auc auc是血药浓度是血药浓度- -时间曲线的又一个重要时间曲线的又一个重要 参数，参数，求算方法与求算方法与静脉注射静脉注射给药时相同，对式（给药时相同，对式（2-3-82-3-8）从时间为零至无穷大间作定积分：从时间为零至无穷大间作定积分：tkaoaktaoaaekkvfxkekkvfxkc )()(kvfxdteekkvfxkcdtauckatktaoa000)()( (2-3-13)kcttccaucnniiiii 1011)(2(2-3-14)例十一例十一 已知大鼠口服蒿苯脂的已知大鼠口服蒿苯脂的 ka=

9、1.905h-1,k=0.182h-1,v=4.25l,f=0.80, 如口服剂量为如口服剂量为150mg,试计算试计算tmax、cmax及及auc。)(36.1182.0905.1lg182.0905.1303.2lg303.2maxhkkkktaa 解解：)/(04.22)/(02204. 0425015080. 036. 1182. 00maxmaxmlgmlmgeevfxckt )/(14.155100025. 4182. 0100015080. 00hmlgkvfxauc 4 4、残数法求、残数法求k k和和kaka残数法残数法是药物动力学中把一条曲线分解成若是药物动力学中把一条曲线

10、分解成若干指数成分的一种常用方法，该法又称羽毛干指数成分的一种常用方法，该法又称羽毛法、削去法或剩余法等。法、削去法或剩余法等。在单室模型或双室模型中应用均较普遍。总之在单室模型或双室模型中应用均较普遍。总之，凡是血药浓度曲线由凡是血药浓度曲线由多项指数式多项指数式表示时，均表示时，均可用残数法可用残数法逐个逐个求出各指数项的参数。求出各指数项的参数。在此结合单室模型血管外给药途径介绍如下：在此结合单室模型血管外给药途径介绍如下：由（由（2-3-7）假设假设ka k ,若若t充分大时，充分大时，e-kat 0，则上，则上式简化为：式简化为：)()(tkktaoaaeekkvfxkc （即（即此

11、时吸收已不再存在），两端取对数，得：此时吸收已不再存在），两端取对数，得：ktaoaekkvfxkc)(2-3-15)(lg303. 2lgkkvfxktkcaoa（2-3-16）以血药浓度对时间作图得二项指数曲线，其以血药浓度对时间作图得二项指数曲线，其尾端为一条直线，尾端为一条直线， 直线的斜率为直线的斜率为 该直线外推至零时间的截距为该直线外推至零时间的截距为)(lgkkvfxkaoa303. 2k从直线的斜率能求出从直线的斜率能求出k k值。值。若若f f、v v已知，从截距中可继续求出已知，从截距中可继续求出kaka。一般情况下，一般情况下，f f、v v是未知的，此时可应用是未知的

12、，此时可应用残残数法数法求出吸收速度常数求出吸收速度常数kaka。方法如下：。方法如下：)()(tkktaoaaeekkvfxkc tkaoaktaoaaekkvfxkcekkvfxk)()(移项)(lg303. 2)(lgkkvfxktkcekkvfxkaoaaktaoa取对数设rktaoaccekkvfxk)(转化为式中，式中，cr为残数浓度，以为残数浓度，以lgcr对对t作图，得作图，得到到第二条直线，称为第二条直线，称为“残数线残数线”直线的斜率为直线的斜率为截距为截距为 看图看图)(lg303. 2lgkkvfxktkcaoaar（2-3-17）)(lgkkvfxkaoa303.2a

13、k)(lg303.2lgkkvfxktkcaoa（2-3-16）分析一下分析一下cr值，根锯值，根锯(2-3-15）式，可以看出）式，可以看出 为为t时间后段直线相（即外椎时间后段直线相（即外椎线）上的数值，而线）上的数值，而c为为t时间实测的血药浓度时间实测的血药浓度值，它们的差值即为残数值残数法的名称值，它们的差值即为残数值残数法的名称由此而来。由此而来。ktaoaekkvfxk)(ktaoaekkvfxkc)(设rktaoaccekkvfxk)(残数法操作步骤：残数法操作步骤：1.作作lgc-t图图2.用消除相（曲线尾端）几个点作直线求用消除相（曲线尾端）几个点作直线求k3.将直线外推得

14、外推线，求吸收项各时间（实测浓度）将直线外推得外推线，求吸收项各时间（实测浓度）c1、c2、c3在外线相应处的外推浓度在外线相应处的外推浓度c1外外、c2外外、c3外外4.外推浓度外推浓度-实测浓度实测浓度=残数浓度（残数浓度（cr）5.作作lg cr-t图得残数线，从残数线的斜率求出图得残数线，从残数线的斜率求出ka例十二例十二 口服某单室模型药物口服某单室模型药物100mg的溶液的溶液剂后，测得各时间点的血药浓度如下，试求剂后，测得各时间点的血药浓度如下，试求该药的该药的k、t1/2及及ka、t1/2(a)值。值。时间时间(h)0.51.02.04.08.012.018.024.036.0

15、48.072.0血药血药浓度浓度（g/ml）5.369.9517.1825.7829.7826.6319.4013.265.882.560.49时间时间（h）血药浓度血药浓度c（g/ml）尾端直线相外推线的浓度尾端直线相外推线的浓度c（g/ml）残数浓度残数浓度cr（g/ml）0.55.3665.4860.121.09.9563.2853.332.017.1859.1041.924.025.7851.5525.778.029.7839.229.4412.026.6329.843.2118.019.4024.013.2636.05.8848.02.5672.00.49解：根据各时间的血药浓度数据

16、如下表：解：根据各时间的血药浓度数据如下表：在半对数坐标上，以血药浓度在半对数坐标上，以血药浓度c对时间对时间t作图，尾端作图，尾端为一直线，斜率为为一直线，斜率为-0.02968，所以，所以-k/2.303=-0.02968k=-0.02968(-2.303)=0.0683(h-1)由此得到由此得到 t1/2=0.693/k=0.693/0.0683=10.15(h)然后将尾段直线外推并与纵轴相交，可以得到前段然后将尾段直线外推并与纵轴相交，可以得到前段时间时间(1.0,2.0,12.0h)的外推浓度的外推浓度c(表中第表中第3列列)，将外推浓度将外推浓度c减去相应时间的血药浓度减去相应时间

17、的血药浓度c，得到残，得到残数浓度数浓度cr (表中第表中第4列列)。以残数浓度。以残数浓度cr的对数对时的对数对时间间t作图得残数线，残数线斜率为作图得残数线，残数线斜率为-0.1103。故故-ka/2.303=-0.1103,ka=-01103(-2.303)=0.254(h-1)吸收相半衰期吸收相半衰期t1/2(a)=0.693/ka=0.693/0.254=2.728(h)残数法操作步骤：残数法操作步骤：1.作作lgc-t图图2.用消除相（用消除相（曲线尾端曲线尾端）几个点作直线求）几个点作直线求k3.将直线外推得外推线，求吸收项各时间（实测浓度）将直线外推得外推线，求吸收项各时间（实

18、测浓度）c1、c2、c3在外线相应处的外推浓度在外线相应处的外推浓度c1外外、c2外外、c3外外4.外推浓度外推浓度-实测浓度实测浓度=残数浓度（残数浓度（cr）5.作作lg cr-t图得残数线，从残数线的斜率求出图得残数线，从残数线的斜率求出ka（起始的起始的几个浓度几个浓度）应用残数法的条件：应用残数法的条件：必须在吸收相内多次取样，一般不少于必须在吸收相内多次取样，一般不少于3点点kak取样时间取样时间t充分长充分长5、wagner-nelson法求法求ka5、wagner-nelson法求法求ka对时间t微分kxdtdxekxdtdxdtdxa代入代入dtdxdtdxdtdxea（2-

19、3-18）kvcdtdcvdtdxa自时间自时间0 0至至t t积分得积分得ct为为t时血药浓度时血药浓度 为时间为时间0-t的血药浓度的血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积tcdt0自时间自时间0 0至至积分得积分得 为完全被吸收的药量为完全被吸收的药量 为血药浓度为血药浓度-时间曲线下的总面积时间曲线下的总面积)(ax0cdttttacdtkvvcx0)(（2-3-19）0)(cdtkvxa（2-3-20）00)()(cdtkcdtkcxxttata（2-3-21）分别将上式右侧式子分别将上式右侧式子进行整理，进行整理，最终目标：最终目标：整理成只含整理成只含kaka的式子的式子aatk

20、ktaoataatkktaoatatktktaoattkktaoatkkttaoatkkkkeekkvfxkcdtkkkkekekkvfxkkkekekkvfxkkdteekkvfxkkdteekkvfxkkcdtkaaaaa1)(11)()()()()()(000000aatkaaaoaaatkatkaoaaatkkttkktaoattkkkekkkkkvfxkkkkekkekkvfxkkkkkeeeekkvfxkcdtkcaaaaa)()()1()()(0)1(0tkottaevfxcdtkc00vfxcdtktkataaexx 1)()(vfxvefxcdtkcdtkctktta/)1(

21、000000)()(cdtkcdtkcxxttatatkataaexx)()(1两边乘两边乘100取对数，得取对数，得tkxxaata303.2100lg)()(1100lg（2-3-22）)()(1ataxxwagner-nelson法操作步骤：法操作步骤：cn为最后一点的血药浓度tcdt0tcdt0tcdtk00cdtkcaucauccdtntn000tn为最后一点取样时间以以lgclgc-t-t作图得曲线，从后半段直线的斜率求作图得曲线，从后半段直线的斜率求k k应用方程应用方程 ，求出，求出吸收分数吸收分数以以 对对t作图，从直作图，从直线斜率求线斜率求ka00)()(cdtkcdtk

22、cxxttata)()(ataxx)()(1100lgataxx例十三例十三 单剂量口服某药物，测得各时间的单剂量口服某药物，测得各时间的血药浓度，如下表所示，用血药浓度，如下表所示，用wagner-nelson求吸收速率常数。求吸收速率常数。t(h)c(g/ml)00100128.2414.120.9829.2273.91246.3151.403.5649.8755.47357.33103.227.1564.4842.42463.48163.6211.3474.8233.18566.29228.5115.8482.1326.66765.90360.7025.0090.9018.821058.

23、60574.4537.9496.5413.791543.51802.7255.6399.1411.472031.14899.3568.5699.7010.97503.911515.10105.00108.912.741000.121615.85111.98112.200.00tcdt0tcdtk0ttcdtkc0)()(1100ataxx解解:(1)lgc-t作图得曲线，从后端直线斜率求出作图得曲线，从后端直线斜率求出k值值斜率斜率=-0.03k=-2.303(-0.03)=0.06931(h-1)(2)作作c-t图，用梯形法求图，用梯形法求 ， 和和 以及以及 ,有关数据列于上表中有关数据列

24、于上表中(3)以以 对对t作图，对作图，对前面吸收相五组数据前面吸收相五组数据进行进行回归，得回归方程：回归，得回归方程：所以所以 ka=-0.1108 2.303=0.2553 (h-1)tcdt0tcdtk0ttcdtkc0)()(1100ataxx)()(1100lgataxx970.11108.0)()(1100lgtxxata（了解）（了解）6 6、滞后时间、滞后时间（lag time）)()()()(00ttkttkaoaaeekkvfxkc(1)图解法：图解法：0lg303.2lgctkc0lg303.2lgatkcarccrlglg则则0000lg303.2lg303.2atk

25、ctka整理并简化得：整理并简化得：kkcata)lg(lg303.2000如已知如已知k,ka,c0,a0,则则t0可求出。可求出。二二. .尿药排泄数据尿药排泄数据1. 速度法（求速度法（求k）与静脉注射给药一样，血管外给药后假与静脉注射给药一样，血管外给药后假定药物有相当多的部分以原形从尿中排出，定药物有相当多的部分以原形从尿中排出，并且药物经肾排泄过程符合一级速度过程，并且药物经肾排泄过程符合一级速度过程，即尿中药物排泄速度与当时体内的药量成正即尿中药物排泄速度与当时体内的药量成正比，则有下列微分方程成立：比，则有下列微分方程成立：式中式中x x为体内药量。将血管外途径给药体内药量为体

26、内药量。将血管外途径给药体内药量公式代入上式，得：公式代入上式，得：xkdtdxeu与静脉注射与静脉注射速度法公式速度法公式相同相同)(0tkktaaeeuaeekkfxkkxkdtdx当当t时时,e-kat 0，则上式简化为：，则上式简化为：两边取对数两边取对数ktaaeuekkfxkkdtdx0kkfxkktkdtdxaaeu0lg303.2lg与静脉注射尿药排泄数据处理一样，以与静脉注射尿药排泄数据处理一样，以xu/ t代替代替dxu/dt，以，以tc代替代替t，即以，即以 作图，从直线斜率作图，从直线斜率可以求出可以求出k值。值。tdtxttxucudlg代替例十四例十四 口服某抗生素

27、剂量口服某抗生素剂量250mg，实验，实验数据如下表。求消除速率常数数据如下表。求消除速率常数k，消除半衰，消除半衰期期t1/2以及尿药排泄百分数。以及尿药排泄百分数。t(h)tc(h)t(h)xu(mg)xu/t010.5144.021.5155.032.515.65.664.5316.865.62108.0414.43.61512.5510.52.102419.594.50.90解：解：对后四点回归处理得回归方程：对后四点回归处理得回归方程：作图得：对以cuttx)lg()(69. 51217. 0693. 01217. 0303. 2)05287. 0(9838. 005287. 0)l

28、g(2/11hthkttxcu%3 .27%10025025.68%)(25.681271. 090. 0)5 . 4.6 . 554()()()()(05 .195 .1905 .195 .190xxmgktxxxxxuuuuu排泄药量2、亏量法、亏量法ktaaeuekkfxkkdtdx0)(0aaeukskssfxkkx拉式变换拉式变换)(10aatkaktaaeukkkkekkekkfxkkxa（2-3-23）解得解得kfxkxeu0)(1aatkaktaauukkkkekkekkxxa)(10aatkaktaaeukkkkekkekkfxkkxa代入)(tkkteauuuakeekkk

29、xxx（2-3-24）整理得整理得亏量亏量ktaeuuuekkkxxx值。从直线的斜率即可求出作图，对以ktxxuu)lg(kkkxtkxxaeuuulg303.2)lg(（2-3-25）如要继续求出如要继续求出kaka，可在（，可在（2-3-242-3-24）式的半对）式的半对数图中，利用残数法作残数线，从残数线的数图中，利用残数法作残数线，从残数线的斜率即可求出斜率即可求出kaka值。值。)(tkkteauuuakeekkkxxx但需往意，利用血管外给药后的尿药数据以但需往意，利用血管外给药后的尿药数据以残数法求残数法求kaka时，必须在时，必须在吸收相内收集足够的吸收相内收集足够的尿样尿样，这只有在药物吸收较慢时才有可能。，这只有在药物吸收较慢时才有可能。由于多数药物吸收较快，在吸收相内不易获由于多数药物吸收较快，在吸收相内不易获得较多的尿药数据，因此难以精确求出得较多的尿药数据，因此难以精确求出 ，采用此法只能提供初步的资料。，采用此法只能提供初步的资料。3、wagner-nelson法法 运用该法可根据尿