急性冠脉综合征(ACS)的抗凝治疗低分子肝素(LMWH)的临床地位

1、clexane e n o x a p a r i n s o d i u m最初的止血最初的止血内源性凝血途径内源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径受损组织受损组织释放组织因子释放组织因子tf + vii ca2+4. 分泌纤维蛋白分泌纤维蛋白 + 血细胞血细胞 1. 黏附黏附 2. 活化活化 3. 聚集聚集 xa v, ca2+ pf3凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白共同通路共同通路ca2+lmwhufhkey表面损伤表面损伤xiixiixviii ca2+ pf3xx只有分子量只有分子量 18个糖单位（个糖单位（ 5,400 道尔顿）的链道尔顿）的

2、链才能与才能与 at iii 和凝血酶结合，发挥抗和凝血酶结合，发挥抗 ii a 作用。作用。抗抗xa活性活性抗抗iia活性活性普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素1112 - 4:药效学特点对比：药效学特点对比： 生物利用度生物利用度皮下注射吸收皮下注射吸收半衰期半衰期排除排除低低 : 25-30 %缓慢缓慢短短 (iv 或或 sc) : - 小时小时混合混合 : 内皮和肾脏内皮和肾脏 剂量依赖剂量依赖高高 : 92 %迅速而完全迅速而完全延长延长 (sc) :3 - 4 小时小时肾脏为主肾脏为主 非剂量依赖非剂量依赖(固定剂量固定剂量/kg)无需调整无需调整(1) samama m., a

3、car j., traitements antithrombotiques. masson ed 1993皮下途径的低分子肝素的药代动力学特性极佳，皮下途径的低分子肝素的药代动力学特性极佳，其半衰期较长，疗效可预见性强。无需像普通肝其半衰期较长，疗效可预见性强。无需像普通肝素以素以appt调整剂量。调整剂量。(1) warkentin t.e. et al., thrombocytmies induites par lhparine chez les patients traits par hparine non fractionne ou par hbpm, the new england

4、journal of medicine. 1995 ; 332(20) : 1330-1335发生血小板减少症发生血小板减少症 :即发和迟发即发和迟发监测监测aptt及根据及根据aptt调整剂量调整剂量 极少发生迟发血小板减少症极少发生迟发血小板减少症 (1)无需监测无需监测aptt药效学特点对比药效学特点对比 (续）：续）： 低分子肝素低分子肝素2:1 - 4:1长长固定固定高高无需无需低低小小抗抗 xa:iia 活性比值活性比值血浆半衰期血浆半衰期清除率清除率生物利用度生物利用度需需 aptt 监测监测对对 pf4 的敏感性的敏感性对血小板抑制作用对血小板抑制作用普通肝素普通肝素1:1短短

5、不固定不固定低低需要需要高高大大antman 1998l由于与血浆蛋白的结合和通过网由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统来清除，生物利用度差状内皮系统来清除，生物利用度差 (除大剂量除大剂量)l不能抑制结合于血栓的凝血酶不能抑制结合于血栓的凝血酶l抗凝效果不确定，剂量响应差抗凝效果不确定，剂量响应差l有天然抑制剂有天然抑制剂 (pf4)l需需 aptt 监测监测l疗效反跳，停药后缺血事件增加疗效反跳，停药后缺血事件增加l血小板减少症血小板减少症braunwald atlas. vol viii figure 10-18疗效方面：疗效方面： 比小剂量肝素抗凝效果更好比小剂量肝素抗凝效果更好 可

6、以预计的临床效果可以预计的临床效果 固定剂量固定剂量 良好的药代动力学（半衰期长，可每日一至两次给药）良好的药代动力学（半衰期长，可每日一至两次给药） 抗因子抗因子 xa作用较抗凝血酶作用强。作用较抗凝血酶作用强。安全性方面：安全性方面： 出血的风险减少出血的风险减少 血小板减少症发生减少血小板减少症发生减少 由于对血小板聚集的影响减少，对由于对血小板聚集的影响减少，对 最初的止血影响减少。最初的止血影响减少。通用名通用名ardeparincertoparindalteparinenoxaparinnadroparinparnaparin*reviparintinzaparin制造制造 工艺工

7、艺过氧化解聚 (高温)异戊基亚硝酸解聚硝酸解聚硝酸解聚肝素苯甲基酯肝素苯甲基酯碱性解聚碱性解聚硝酸解聚硝酸解聚过氧化氢和硝酸解聚酶法解聚 (肝素酶)商品名商品名normiflosandoparinmonoembolexfragmin法安明法安明clexane克赛克赛fraxiparine速避凝速避凝fluxum栓复欣栓复欣clivarin诺易平诺易平logiparininnohep盐盐钠钠钠钠钠钠钙钙钠钠钠钠钠公司公司wyeth-ayerstsandoz法玛西亚普强法玛西亚普强安万特安万特赛诺菲赛诺菲opocrinknollnovo-nordiskleo* 来源为牛来源为牛+猪肝素；其他均为猪

8、肝素猪肝素；其他均为猪肝素r.j. linhardt, d. loganathan, a. al-hakim et al oligosaccharide mapping of low molecular weight heparins: structure and activity differences. j. med. chem; 1990; 33; 1639-1645产品产品(通用名通用名)平均分子量平均分子量 （道尔顿）（道尔顿）梯度法梯度法ardeparin6460dalteparin 法安明法安明6100enoxaparin 克赛克赛4170nadroparin 速避凝速避凝447

9、0parnaparin 栓复欣栓复欣6610tinzaparin6100 分子量分子量中位数中位数 xa /iia 比值比值 克赛（依诺肝素）克赛（依诺肝素） 4800 3.3 法安明（达肝素）法安明（达肝素） 5000 2.0 速避凝（那屈肝素）速避凝（那屈肝素） 4500 3.0 tinzaparin 4500 1.8 clivarine 3900 anti-xa iu/mg 104 122 94 90 130 anti-iia iu/mg 32 60 31 50 40 3.3 克赛克赛 1000 iu速避凝速避凝 1000 iu法安明法安明 1000 iucollignon et al

10、thromb haemost 1995;73(4):630-40 eriksson et al thromb haemost 1995;73(3):398-40100.20.40.60.81.21.41.6tinzaparin auc (iu/ml)1000 iu1.0anti-xa抗抗-xa活性活性(iu/mg)抗抗-iia活性活性(iu/mg)抗抗-xa / iia比值比值nadroparin速避凝速避凝enoxaparin克赛克赛ufh普通肝素普通肝素tinzaparindalteparin法安明法安明0408012016020000.511.522.533.54抗抗xa/iia活性比值

11、活性比值国际单位国际单位 /mgj. fareed, j.m. walenga, d. hoppensteadt et al. biochemical and pharmacologic inequivalence of low molecular weight heparins. ann n.y. acad. sci. 1989; 556:333-353f. collignon, a. frydman, h. caplain et al. thromb haemost 1995; 73 (4): 630-64000.511.522.533.544.55enoxaparin克赛克赛nadrop

12、arin速避凝速避凝dalteparin法安明法安明小时小时 p0.001p0.01enoxaparin克赛克赛nadroparin速避凝速避凝dalteparin法安明法安明小时小时00.511.522.533.544.5p 0.001p 11 个月个月非介入组非介入组 (n=1235)介入组介入组 (n=1222)wallentin et al, lancet 2000: 356 :93603303002702402101801501209060300死亡概率死亡概率.04.03.02.010.00非介入组非介入组 (n=1235)介入组介入组 (n=1222)介入组介入组 非介入组非介入

13、组 相对危险性相对危险性 (95 % ci)p2.2 %4.0 %0.56 (0.35 - 0.89)0.018初步结果初步结果: 96 % 随访随访 11 个月个月wallentin et al, lancet 2000: 356 :9mi, myocardial infarctionasa, acetylsalicylic acid ufh, unfractionated hepariniv, intravenouscohen m, et al. n engl j med 1997;337:447-52goodman sg, et al. j am coll cardiol 2000 (i

14、n press)cad, coronary artery disease; ecg, electrocardiogram; mi, myocardial infarction; ptca, percutaneous transluminal coronary angioplasty; cabg, coronary artery bypass grafting; qmi, q-wave myocardial infarctioncohen m, et al. n engl j med 1997;337:447-52cohen m, et al. n engl j med 1997;337:447

15、-52goodman sg, et al. j am coll cardiol 2000 (in press)cohen m, et al. n engl j med 1997;337:447-52goodman sg, et al. j am coll cardiol 2000 (in press)cohen m, et al. n engl j med 1997;337:447-52goodman sg, et al. j am coll cardiol 2000 (in press)cohen m, et al. n engl j med 1997;337:447-52ufh, unfr

16、actionated heparincabg, coronary artery bypass graftingptca, percutaneous transluminal coronary angioplasty some patients underwent both ptca and cabgcohen m, et al. n engl j med 1997;337:447-52goodman sg, et al. j am coll cardiol 2000 (in press)cohen m, et al. n engl j med 1997;337:447-52ufh, unfra

17、ctionated heparinns, non-significantcohen m, et al. n engl j med 1997;337:447-52普通肝素普通肝素克赛克赛治疗药物治疗药物事件累积发生率事件累积发生率 (%)02468101214月月0510152025303540p=0.022p=0.016hazard ratio; some patients underwent both ptca and cabgufh, unfractionated heparincabg, coronary artery bypass graftingptca, percutaneous

18、transluminal coronary angioplastygoodman sg, et al. j am coll cardiol 2000 (in press) 入选标准入选标准 进入随机化过程前进入随机化过程前24小时内发小时内发作静息心肌缺血时间作静息心肌缺血时间 5 min 冠心病史冠心病史 (冠状动脉造影异常冠状动脉造影异常, 既往既往 mi, cabg, ptca病史病史) st-段变化或心肌酶指标阳性段变化或心肌酶指标阳性 无论药物治疗效果如何，计划无论药物治疗效果如何，计划24小时内进行血管重建术小时内进行血管重建术 可以治疗的心绞痛病因可以治疗的心绞痛病因 演变中的演

19、变中的 q-波心肌梗塞波心肌梗塞 2个月内进行过个月内进行过cabg, 6个月个月内进行过内进行过ptca 入选前入选前iv ufh 24 h 血小板减少症病史血小板减少症病史 禁忌使用抗凝治疗禁忌使用抗凝治疗mi, myocardial infarction; cabg, coronary artery bypass grafting; ptca, percutaneous transluminal; coronary angioplasty; ufh, unfractionated heparin; hit, heparin-induced thrombocytopenia 排除标准排除标

20、准antman em, et al. circulation 1999;100:1593-1601ufh, unfractionated heparin; mi, myocardial infarction; cabg, coronary artery bypass grafting; ptca, percutaneous transluminal coronary angioplasty; asa, acetylsalicylic acid; ecg, electrocardiogram特征特征普通肝素普通肝素克赛克赛(n=1957)(n=1953)antman em, et al. cir

21、culation 1999;100:1593-1601普通肝素普通肝素克赛克赛7.3%5.5%相对风险降低：相对风险降低： 23.8%p=0.029triple endpoint, death/myocardial infarction/urgent revascularization ufh, unfractionated heparinantman em, et al. circulation 1999;100:1593-160102468101214161820048121620242832364043 01234567890816 24 32 40 48 56 64 72% ptste

22、ssma = timi-11b essence meta-analysis(antman et al; circulation 1999; 100:1602-1608) bbbbbb肝素肝素(%)13.415.618.7天天timi 11bessence合计合计timi 11bessence合计合计timi 11bessence合计合计39103171708139103171708139103171708181443克赛克赛 (%)10.612.715.6相对危险相对危险0.79(0.69-0.91)0.79(0.69-0.90)0.80(0.71-0.91)克赛克赛 占优占优相对危险相对危险

23、普通肝素占优普通肝素占优病人数病人数% 210.001p21200.00050.00050.50.6 0.7 0.8 0.9 12bbbbbbbb 5.36.58.6timi 11bessence合计合计timi 11bessence合计合计timi 11bessence合计合计391031717081391031717081391031717081814434.15.27.1克赛克赛 占优占优普通肝素占优普通肝素占优0.50.6 0.7 0.8 0.9 120.77(0.62-0.95)0.79(0.65-0.96)0.82(0.69-0.97% 230.02p21180.020.02肝素肝

24、素(%)天天克赛克赛 (%)病人数病人数相对危险相对危险相对危险相对危险antman em et al. circulation 1999;100:1602-8antman em et al. circulation 1999;100:1602-8 只有循证医学的证据才是最可信的，全球超过五千万的只有循证医学的证据才是最可信的，全球超过五千万的患者接受过克赛（依诺肝素）的治疗。患者接受过克赛（依诺肝素）的治疗。icf - international cardiology forumelliott m. antman, md et. al; am heart j 2000; 139:461-47

25、5icf recommendationsit is recommended that the standard for medical management of ua/nqwmi be revised to replace uh with a lmwh as the antithrombin of choice.建议将低分子肝素取代普通肝素，作为不稳定性心绞痛和非建议将低分子肝素取代普通肝素，作为不稳定性心绞痛和非q波心梗波心梗的标准治疗中抗凝血酶治疗的选择。的标准治疗中抗凝血酶治疗的选择。although all lmwhs share the advantages of ease of

26、administration, predictable pharmacokinetic response, and lack of need of drug monitoring, enoxaparin is the only lmwh demonstrated to be superior to uh in patients with ua/nqmi.虽然所有的低分子肝素共有使用方便、可预见的药代动力学响应，以虽然所有的低分子肝素共有使用方便、可预见的药代动力学响应，以及无需实验室监测的优点，但及无需实验室监测的优点，但依诺肝素依诺肝素是唯一证实在治疗不稳定性心是唯一证实在治疗不稳定性心绞痛

27、和非绞痛和非q波心梗优越于普通肝素的低分子肝素。波心梗优越于普通肝素的低分子肝素。低分子肝素低分子肝素 - 克赛克赛？口服？口服gp iibiiia直接抗凝血酶药物直接抗凝血酶药物普通肝素普通肝素静脉静脉 gp iibiiia阿司匹林阿司匹林克赛克赛 - 治疗急性冠状动脉综合征的新标准治疗急性冠状动脉综合征的新标准噻氯吡啶噻氯吡啶？氯吡格雷？氯吡格雷理想的联合治疗理想的联合治疗beta 阻滞剂阻滞剂深静脉血栓：预防深静脉血栓：预防 / 治疗治疗不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛介入治疗的辅助抗凝介入治疗的辅助抗凝非非q波心梗波心梗心梗后的长期预防心梗后的长期预防低分子肝素由于其优点，取代普通肝素应用

28、于许低分子肝素由于其优点，取代普通肝素应用于许多治疗领域：多治疗领域：但是这类药物并未在与纤溶药物联用治疗急性但是这类药物并未在与纤溶药物联用治疗急性st段抬高心梗中进行过系统性研究。段抬高心梗中进行过系统性研究。hart-ii临床终点：临床终点：90分钟冠脉再通评分分钟冠脉再通评分 (equivalence)5-7天的再梗天的再梗安全性安全性急性心梗胸痛发作急性心梗胸痛发作 18 岁岁没有使用纤溶剂的禁忌证没有使用纤溶剂的禁忌证 5-7 天重复冠脉造影天重复冠脉造影 90 分钟冠脉造影分钟冠脉造影 asa 和和 rtpa, 100 mg (90 regimen)普通肝素普通肝素5,000 u

29、 静推静推 (4,000 67kg)15 u/kg 静注静注 77 小时小时按按 aptt 调整剂量调整剂量 (正常的正常的 2 - 2.5倍倍) 克赛克赛30 mg 静推静推15 分钟时，分钟时，1 mg/kg sc ，每，每12小时，小时，持续持续72小时小时n = 400(blinded core lab)hart-ii : 病人基本特征病人基本特征普通肝素普通肝素克赛克赛平均年龄平均年龄 (yrs)61.059.5男性男性 (%)74.078.0平均体重平均体重 (kg)78.081.1胸痛胸痛-用药时间用药时间 (hrs)3.33.2吸烟吸烟 (%)49.048.5心梗史心梗史 (%

30、)13.511.0lad 心梗心梗 (%)32.837.7hart-ii : equivalence analysis,90分钟时梗塞动脉的开通程度分钟时梗塞动脉的开通程度908070608575.16585. 974. 480. 181. 369. 0开通程度，开通程度，%普通肝素普通肝素克赛克赛hart-ii : 1周内的再闭塞周内的再闭塞5.99.8048123.19.104812普通肝素普通肝素克赛克赛普通肝素普通肝素克赛克赛timi 2, 3 0, 1timi 3 0, 1%hart-ii : 安全性，和其他临床观察资料安全性，和其他临床观察资料普通肝素普通肝素克赛克赛 出血出血颅内出血颅内出血2 (1.0%)2 (1.0%)大的出血大的出血 (timi