Ⅳ期临床试验的设计

1、期期临临床床试验试验的的设计设计吴吴楠楠 中中国药国药科大科大学学期期临临床床试验试验 临床试验的分期：临床试验的分期：第一期：第一期： 临床药理学毒理学研究临床药理学毒理学研究第二期：第二期： 疗效的初步临床研究疗效的初步临床研究第三期：第三期： 进一步的疗效评价进一步的疗效评价第四期：上市后的监测第四期：上市后的监测 考察常规临床应用中对广泛人群的安全性和疗效 解决药品注册前因样本量小和时间所限未能考察的问题药物长期效果和毒性、药物次要作用、具体的给药方案、药物相互作用、联合用药或辅助治疗的影响等 期期临临床床试验试验的的设计设计 相相关关法法规规 案例及案例及设计设计要点要点 “ “注射

2、用注射用头孢噻肟钠头孢噻肟钠舒巴坦舒巴坦钠钠” ”的的期期临临床床试验试验 谢 谢 ！一、国内法规对期临床试验的要求1、药药品注品注册册管理管理办办法法 申请新药注册，应当进行临床试验（监测期） iv期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 药物临床试验的受试例数应当符合： 临床试验目的 相关统计学的要求 规定的最低临床试验病例数 一、国内法规对期临床试验的要求2、药药品注品注册册管理管理办办法法附件附件2 2：化：化学药学药品注品注册册分分类类及申及申报资报资料要求料要求 属注册分

3、类1和2的，应当进行临床试验 i期为20至30例，ii期为100例，iii期为300例，iv期为2000例 一、国内法规对期临床试验的要求3 3、gcpgcp药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定 试验前试验前：进行药物临床试验必须有充分的科学依据 实验实验中中：研究者、申办者、监查员的职责，记录与报告，数据管理与统计分析，试验用药品的管理 试验试验后后：分析总结和报告，资料的保存一、国内法规对期临床试验的要求4、其他指其他指导导原原则则： -内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则 关于复方抗生素研发及评价的几点考虑 (1)符合组方中抗生素单药的适应症范围； (2)使用组方中的抗

4、生素单药治疗72小时无效； (3)入选病例均须进行微生物学检查，经检查证明为对该抗生素单药耐药且对本复方敏感的细菌所造成感染的病例二、国外法规对期临床试验的要求1、ichich的的gcpgcp 以美国、日本和欧盟为首的17个国家 中国现行gcp是在1997版ich-gcp的基础上起草颁布 内容：机构评审委员会/独立的伦理委员会、研究者、申办者、临床试验方案和方案的修改、研究者手册、临床试验必需文件二、国外法规对期临床试验的要求1、ichich的的gcpgcp 细节上有所不同：细节上有所不同： eg. 对申办者的要求： 质量保证和质量控制：书面 试验管理、数据处理与记录保存：独立的数据监察委员会

5、 eg. 对监察员的要求： 详细列出了20多条，包括核实源文件和其他试验记录、确定研究者是否保持有基本文件确定研究者是否保持有基本文件 系统性：系统性： 其他指导原则的补充其他指导原则的补充临床试验报告的结构和内容指导原则临床安全性数据管理指导原则：快速报告的定义和标准二、国外法规对期临床试验的要求2、美美国国fdafda的相的相关关法法规规 上市前：严格的审批制度凭确凿的安全性和疗效的相关证据来批准新产品注册申请 上市后： 科学的召回制度 fda与企业之间的紧密合作 得力的不良反应监测二、国外法规对期临床试验的要求3、fdafda与与sfdasfda的比的比较较 同：我国在食品药品监督机构的

6、建立与制度建设上的许多方面确实借鉴了fda的经验，所以gcp同多异少 异： fda成立100多年,sfda成立10年 我国注重事前监督，美国更加注重事后监督 我国的欠缺主要在制度层面 试验的要点实验方案的基本框架：实验方案的基本框架：试验目的随机化分组方法及设盲的水平受试者的入选标准，排除标准和剔除标准根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，拟进行临床和实验室检查的项目疗效评定标准不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；统计分析计划 案例及常见问题时间药品公司不良反应0

7、4年9月止痛药万络默克可能引发心脏病cox-2抑制剂bextra辉瑞可能增加患中风和心脏病的几率 06年2月抗凝药exanta阿斯利康导致严重的肝脏损伤06年5月加替沙星美国百时美施贵宝导致血糖紊乱07年1月甲磺酸培高利特制剂增加心脏瓣膜损害07年8月消炎止痛药prexige诺华导致肝脏受损07年8月含盐酸氯丁替诺的中枢镇咳药勃林格殷格翰公司使心脏q-t间期延长，并可能导致心律失常 n=2500*84% 服用万络药物组 不含有效成分其他药片组 近年来在上市后监测中由于不良反应撤市的药物（举例）：近年来在上市后监测中由于不良反应撤市的药物（举例）：案例及常见问题加替沙星治加替沙星治疗细疗细菌性感

8、染的多中心菌性感染的多中心期期临临床床试验试验病例数病例数：试验共入选病例1477 例试验结果试验结果：加替沙星治疗社区获得性呼吸道感染和尿路感染临床疗效满意、耐受性良好,但对药物相关糖代谢紊乱应予重视。药物相关血糖升高发生率为3.2%试验的要点一、目的目的：2期和3期：将试验药物用于特定病人，评价产品的安全性与有效性。 4期：在广泛人群中（包括在2期3期中没有包括的特殊人群患者），进一步地评价药品的安全性与有效性，包括发现少见的不良反应、对用药剂量的调整等。试验的要点二、试验的设计试验的设计2期和3期：随机、对照、双盲4期：大样本、多中心、非随机、开放性试验的要点三、入选和排除标准入选和排除

9、标准2期和3期：入选和排除标准比较严格，以保证试验可行性和符合伦理要求。4期：合理的放宽标准，把特殊人群也纳入考察范围 eg.试验期间合并使用其他药物； 儿童及老年患者；试验的要点三、入选和排除标准入选和排除标准要求：要求：尽量放宽标准只要不能确定治疗是否对患者有利可以参照期和期临床试验的标准有的试验入选和排除的标准仍然很复杂 根据实际需要来综合考虑试验的要点四、安全性评价指标四、安全性评价指标血常规、尿常规、肝功能检测广泛人群（1、扩大病例数；2、扩大人群范围：老年人、儿童、肝肾功能不全的病人）资料来源：a、文献报道的不良反应； b、动物试验、2期及3期临床试验中所观察到的不良反应； c、参

10、考同类药物的不良反应。 设计重点观察指标，与临床医生讨论试验的要点五、疗效评价指标五、疗效评价指标针对临床适应症 eg. 高血压：下降幅度评价、24h平均血压、 24h平均脉压、谷峰比 eg. 肿瘤：症状和体征的变化、肿瘤大小、免疫学指标、生物化学指标、分子生物学指标、组织学指标等 试验的要点六、病例数及统计学要求六、病例数及统计学要求 i期为20至30例，ii期为100例，iii期为300例，iv期为2000例 既充分考虑满足统计学的要求，又要满足国家规定。“ “注射用注射用头孢噻肟钠头孢噻肟钠舒巴坦舒巴坦钠钠” ”的的期期临临床床试验试验1目的目的 主要目的：评价“注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠

11、（2:1）”在广泛使用条件下治疗急性细菌性感染使用的安全性安全性。 次要目的：进一步评价“注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠（2:1）”在广泛使用条件下治疗急性细菌性感染使用的有效性有效性并为不同人群给药方给药方案的调整案的调整提供依据。“ “注射用注射用头孢噻肟钠头孢噻肟钠舒巴坦舒巴坦钠钠” ”的的期期临临床床试验试验2. 试验设计 采用前瞻性、非随机、非对照、开放、多中心试验方法“ “注射用注射用头孢噻肟钠头孢噻肟钠舒巴坦舒巴坦钠钠” ”的的期期临临床床试验试验3. 病例数和统计分析数据集 病例数： 2000例 统计分析数据集 fas集-所有随机化入组的患者集合 pps集-无重要偏离方案 ss集-安

12、全性分析集 细菌学fas集-fas集中有细菌学证据证明者 细菌学pps集-pp集中有细菌学证据证明者 子集： 年龄65岁的老年组 年龄12-18岁的青少年组 肝肾功能不足病例患者入选标准放宽：不再要求“细菌培养阳性率” 80%获得更多安全性数据“ “注射用注射用头孢噻肟钠头孢噻肟钠舒巴坦舒巴坦钠钠” ”的的期期临临床床试验试验4. 入选和排除标准入选标准 受试者症状、体征和实验室检查符合中、重度细菌性感染，需进行全身抗菌药物治疗者； 年龄在12-65周岁，性别不限，青少年体重35kg； 受试者已签署知情同意书； 在细菌培养阳性的病例中需对头孢噻肟钠耐药而对头孢噻肟钠舒巴坦钠敏感。临床诊断临床诊

13、断年龄性别年龄性别知情同意知情同意指导原则指导原则“ “注射用注射用头孢噻肟钠头孢噻肟钠舒巴坦舒巴坦钠钠” ”的的期期临临床床试验试验4. 入选和排除标准排除标准 妊娠期、哺乳期妇女以及不愿在试验期间采取有效措施预防妊娠的生育期妇女。 对本研究试验药成分头孢噻肟和/或舒巴坦钠，或其它头孢菌素、内酰胺酶抑制剂类药物及青霉素过敏者，有食物过敏史或高度过敏体质者。 心功能不全者，晚期肿瘤患者或血液疾病患者。妊娠和哺乳妊娠和哺乳过敏反应过敏反应特殊人群特殊人群“ “注射用注射用头孢噻肟钠头孢噻肟钠舒巴坦舒巴坦钠钠” ”的的期期临临床床试验试验5. 疗效评价指标 临床疗效判断症状、体征、实验室 及病原菌

14、检查 细菌学疗效判断标准“ “注射用注射用头孢噻肟钠头孢噻肟钠舒巴坦舒巴坦钠钠” ”的的期期临临床床试验试验 临床疗效判断： 呼吸道感染病情严重程度评定标准 （咳嗽、 咽痛、痰液形状等） 泌尿系统感染病情严重程度评定标准 （精神状态、尿频、尿镜检等） 其他适应症 细菌学疗效判断标准： 各种致病菌感染的有效率和细菌清除率、纸片敏感试验结果分析、临床分离致病菌mic结果分析“ “注射用注射用头孢噻肟钠头孢噻肟钠舒巴坦舒巴坦钠钠” ”的的期期临临床床试验试验6安全性评价指标头孢噻肟出现的不良反应主要有：过敏凝血功能下降，溶血，血尿伪膜性肠道炎 肾毒性（较低）呼吸系统：哮喘，呼吸困难 神经系统（少见）：癫痫发作等心肌缺血（少见） 饮酒有醉酒样症状 叮嘱反应注射液原液进行皮试，