论溶出度试验条件的选择对药物体内外相关性响

1、日本国立医薬品食品衛生研究所薬品部进修日本国立医薬品食品衛生研究所薬品部进修& & 深入地了解了日本国家药品审评部门进行深入地了解了日本国家药品审评部门进行技术审评的核心内容技术审评的核心内容& & 通过设立科学、合理的技术门槛来促进制通过设立科学、合理的技术门槛来促进制药企业在技术上的进步和发展药企业在技术上的进步和发展& & 从而实现从国家的角度来对药品的质量进从而实现从国家的角度来对药品的质量进行把关行把关& & 进而提高了药品的内在品质！进而提高了药品的内在品质！工作的一条主线工作的一条主线薬品品質再評価工程薬品品質再評価

2、工程 亦即溶出度的深入研究和严亦即溶出度的深入研究和严格要求，进而提高在各种人群体格要求，进而提高在各种人群体内的生物利用度内的生物利用度薬品部的结构薬品部的结构 共十人、分成三个科室：共十人、分成三个科室：一室：溶出度研究、仿制药审核；一室：溶出度研究、仿制药审核；二室：稳定性考核研究；二室：稳定性考核研究；三室：质量标准的起草、新药复核三室：质量标准的起草、新药复核 搭建企业沟通、交流的桥梁搭建企业沟通、交流的桥梁该项工程的实施背景该项工程的实施背景 日本八十年代末和九十年代初日本八十年代末和九十年代初（1）如何使市场上不同厂家生产的同）如何使市场上不同厂家生产的同一品种药品对于任何患者均

3、具有相同的一品种药品对于任何患者均具有相同的生物等效性？生物等效性？（2）如何促进药品制剂工艺的提高与）如何促进药品制剂工艺的提高与改良，从而完善药品内在品质、提高疗改良，从而完善药品内在品质、提高疗效？效？（3）如何能够更有效、便捷地去保证）如何能够更有效、便捷地去保证众多的仿制药品具有与原发厂家产品相众多的仿制药品具有与原发厂家产品相同品质、相同临床疗效？同品质、相同临床疗效？（4）如何使后期大批量生产的药品与）如何使后期大批量生产的药品与临床试验时的药品具有相同品质、相同临床试验时的药品具有相同品质、相同生物利用度？生物利用度？目目 前前 国国 内内 现现 状状l 国产药品与进口药品差距

4、何在？国产药品与进口药品差距何在？l 为何病人服用后会有不同疗效？为何病人服用后会有不同疗效？l 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？后也会有不同疗效？目目 的：的： 保证口服固体制剂对于不同患者均能具有保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度；使不同企业生产的同一药较高的生物利用度；使不同企业生产的同一药品均能具有相同的生物等效性品均能具有相同的生物等效性;手手 段：段： 对体外溶出度试验进行全面、细致、深入对体外溶出度试验进行全面、细致、深入的研究；更为科学、有效地

5、利用体外溶出度试的研究；更为科学、有效地利用体外溶出度试验来评价和提高体内生物利用度。验来评价和提高体内生物利用度。结结 果：果： 通过对溶出度试验的严格要求，大大推动通过对溶出度试验的严格要求，大大推动了制药企业对制剂工艺的充分、详尽研究；提了制药企业对制剂工艺的充分、详尽研究；提升了药品的内在品质和临床疗效！升了药品的内在品质和临床疗效！ 这里所指的溶出度是指广义的这里所指的溶出度是指广义的溶出度、包括了释放度。溶出度、包括了释放度。 剂型既有速释制剂，也包括缓剂型既有速释制剂，也包括缓释、控释制剂。释、控释制剂。消化道tablet头部头部到达作用部位心脏崩解溶 液溶出进入血液循环人体内消

6、化道各器官的变化范围人体内消化道各器官的变化范围 消化道各器官消化道各器官变化范围变化范围胃胃 ph1.2 - 7.6 表面张力表面张力 (dyne/cm2)35 - 50 胃液体积胃液体积 (ml)5 - 200十二指肠十二指肠 ph3.1 - 6.7 收缩压收缩压 (mmhg)3 - 30小肠小肠 ph5.2 - 6.0胆汁酸胆汁酸(mm)0 - 17 液体流速液体流速 (ml/min)0 - 2胃酸随年龄变化统计表胃酸随年龄变化统计表（日本学者（日本学者2001年发表的统计数据）年发表的统计数据）02040608010203040506070年年 龄龄胃酸缺乏者的比例胃酸缺乏者的比例 (

7、%)19841989-19941995-1999药品疗效的优劣主要表现为：药品疗效的优劣主要表现为：1 一个高品质药品，患有该疾病的任何人群一个高品质药品，患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。2 一个低品质药品，可能只会对患有该疾病一个低品质药品，可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。年老体弱者），即有效性低。 这样就会出现：由多个厂家生产的同一药品这样就会出现：由

8、多个厂家生产的同一药品对于不同病人，生物不等效。对于不同病人，生物不等效。 a 药厂疗效差b 药厂疗效好为什么两者会有差异为什么两者会有差异?为什么两者的为什么两者的血药浓度会不一致血药浓度会不一致? 从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。的多寡，是与生物利用度紧密相关的。 优质药品，可在任何体内环境下都有一定的崩解、优质药品，可在任何体内环境下都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正劣质药品，可能只在一种体内环境下

9、（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。体外溶出度试验体外溶出度试验体内消化道体内消化道固体制剂固体制剂固体制剂固体制剂 生物利用度与体外溶出度试验的相生物利用度与体外溶出度试验的相关性，这一点已被人们所知！关性，这一点已被人们所知！如何科学有效地建立起两者相关性？如何科学有效地建立起两者相关性？如何科学地确定溶出度试验条件、参数？如何科学地确定溶出度试验条件、参数？如何提高生物等效性试验的成功率？如何提高生物等效性试验的成功率？关键关键是体外溶

10、出度试验与体内生物利用度的典型相关体外溶出度试验与体内生物利用度的典型相关性性0204060801000204060time (min)% dissolved0.00.20.40.60.80246time (h)concentration (ug/ml)tablet atablet b 地高辛片地高辛片体外溶出度试验体外溶出度试验所得溶出量与体内血药浓度的所得溶出量与体内血药浓度的cmax的关系的关系片剂0.00.51.01.52.02.53.03.5020406080100% dissolved at 2 hrcmax (ng/ml)0.00.51.01.52.02.53.03.502040

11、6080100% dissolved at 2 hrcmax (ng/ml)v 溶出度试验装置是模拟人体消化道器官，溶出度试验装置是模拟人体消化道器官，v 转篮和桨板以及转速是模拟胃部和小肠的蠕动。转篮和桨板以及转速是模拟胃部和小肠的蠕动。v 消化道内的体液，日本规定采用以下四种溶出消化道内的体液，日本规定采用以下四种溶出介质来表达（介质来表达（详见发表的文章详见发表的文章）：）： (1) ph = 1.2 的溶液；的溶液； (2) ph = 4.0 醋酸盐缓冲液；醋酸盐缓冲液； (3) ph = 6.8 磷酸盐缓冲液。磷酸盐缓冲液。 (4) 水水 一个优质药品，在采用一定的溶出装置一个优质药

12、品，在采用一定的溶出装置和转速的条件下（这些参数也需进行详尽的和转速的条件下（这些参数也需进行详尽的研究和论证），在以上四种溶出介质中均应研究和论证），在以上四种溶出介质中均应有一定的溶出，这样就可保证该药品用于人有一定的溶出，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，均有一定的溶体时，可在各种体内环境下，均有一定的溶出或释放，即对于任何体质的患者均有一定出或释放，即对于任何体质的患者均有一定的疗效。的疗效。ph = 1.0ph = 4.0ph = 7.00204060801000204060801000204060801000204060time (min)0.00.20.40.60

13、.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246time (h)ab溶出度溶出度体内血药浓度体内血药浓度abab 如果某制剂，仅在如果某制剂，仅在ph 1.2条件下溶出较条件下溶出较好，在好，在ph 6.8条件下溶出较差，结果也许只条件下溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。胃酸缺乏的患者可能就会很差了。 同样，不同厂家的同一制剂在进行生物同样，不同厂家的同一制剂在进行生物等效性评价时亦如此：对于有胃酸患者，吸等效性评价时亦如此：对于有胃酸患者，吸收均良好，生物等效；而对胃酸缺乏患者

14、便收均良好，生物等效；而对胃酸缺乏患者便会差异明显，生物不等效了。会差异明显，生物不等效了。ph 7溶出度溶出度ph 10204060801000204060.0204060801000204060time (min)02460510152025time (h)02460510152025胃酸正常患者胃酸正常患者预测体内血药浓度预测体内血药浓度实测体内血药浓度实测体内血药浓度胃酸缺乏患者胃酸缺乏患者不同厂家生产的不同厂家生产的甲硝唑片甲硝唑片体外溶出度与体内学药浓度的相关性体外溶出度与体内学药浓度的相关性a药厂产品药厂产品b药厂产品药厂产品01234567010203040time (h)01

15、234567010203040time (h)年年 轻轻 人人老老 年年 人人ph 1.2两不同药厂生产的两不同药厂生产的地西泮片地西泮片体外溶出度试验与体内血药浓度的相关性体外溶出度试验与体内血药浓度的相关性020406080010% dissolvedph 4.60204060time (min)ab胃酸缺乏者胃酸缺乏者胃酸正常者胃酸正常者0501001502002503003500246time (min)concentration (ng/ml)0246time (min)time (min)ab “一定的溶出装置和转速条件一定的溶出装置和转速条件” “装置和转速装置和转速”是模拟人体

16、胃肠道的蠕是模拟人体胃肠道的蠕动程度。其个体差异较大。动程度。其个体差异较大。 如果仅能在剧烈条件下（如桨板法、如果仅能在剧烈条件下（如桨板法、100转）溶出，那么它也许仅能保证在身体转）溶出，那么它也许仅能保证在身体机能强壮者的体内释放和被吸收，而在身体机能强壮者的体内释放和被吸收，而在身体机能虚弱者体内，便无法释放和被吸收。机能虚弱者体内，便无法释放和被吸收。 体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性桨板法桨板法 100转转桨板法桨板法 50转转0500100015000246810time (h)conc (ng/ml)0204060801000246

17、81012time (h)% dissolveda药厂产品药厂产品b药厂产品药厂产品020406080100024681012time (h)% dissolved身体机能良好者体内身体机能良好者体内02004006008000246810time (h)conc. (ng/ml)身体机能虚弱者体内身体机能虚弱者体内相相 关关不相关不相关相相 关关100 转0204060801000102030time (min)% dissolvedab50 转0204060801000102030time (min)% dissolvedab0.00.51.01.52.02.502468time (h)c

18、oncentration (ug/ml)capsule acapsule b具体实例：具体实例：两两吲哚美辛胶囊吲哚美辛胶囊溶出度溶出度与生物利用度的相关性与生物利用度的相关性不相关不相关相相 关关在身体机能虚弱者体内在身体机能虚弱者体内02461000246中年妇女中年妇女0.6a药厂产品药厂产品 b药厂产品药厂产品05002460.20.400246time (h)老年患者老年患者02460246年轻小伙年轻小伙不同制剂的溶出度试验曲线与不同制剂的溶出度试验曲线与 不同患者体内生物利用度的关系不同患者体内生物利用度的关系溶溶出出度度试试 验验不同不同患者患者体内体内生物生物利用利用度度桨板

19、法、桨板法、50转转桨板法、桨板法、75转转桨板法、桨板法、100转转彼此间就不相关了！彼此间就不相关了！l 由此可见，溶出度试验条件设定得当，则可由此可见，溶出度试验条件设定得当，则可有效建立起与体内的相关性，进而推断出体内有效建立起与体内的相关性，进而推断出体内是否生物等效；是否生物等效；l 如设定得宽松（如桨板法、如设定得宽松（如桨板法、100转；或只进转；或只进行一种介质的研究），则虽可得到较好的、一行一种介质的研究），则虽可得到较好的、一致的溶出曲线，但对于某些体质虚弱者、或是致的溶出曲线，但对于某些体质虚弱者、或是某些胃酸缺乏者，则可能生物利用度就很差，某些胃酸缺乏者，则可能生物利

20、用度就很差，亦即建立不起与体内的相关性，也无法评价生亦即建立不起与体内的相关性，也无法评价生物等效性！物等效性！ 以前，我们通常认为某药品体内外不相关以前，我们通常认为某药品体内外不相关时，溶出度试验对生物等效性试验的评价十时，溶出度试验对生物等效性试验的评价十分有限，就起不到什么作用！分有限，就起不到什么作用！两个不同药厂生产的两个不同药厂生产的吲哚美辛吲哚美辛胶囊胶囊ph 6.8 介质中，桨板法、介质中，桨板法、 100转转血血 药药 浓浓 度度02040608010003060time (min)% dissolvedab0.00.51.01.52.02.502468time (h)co

21、ncentration (ug/ml)capsule acapsule b不相关不相关造成以上不相关的原因造成以上不相关的原因 也许是溶出度试验条件选择不当所致。也许是溶出度试验条件选择不当所致。也许在低转速、或是在其他介质中，差异就会显示出来了！也许在低转速、或是在其他介质中，差异就会显示出来了！两个不同药厂生产的两个不同药厂生产的氟芬那酸胶囊氟芬那酸胶囊ph 6.8 介质中，桨板法、介质中，桨板法、 100转转血血 药药 浓浓 度度不相关不相关造成以上不相关的原因：造成以上不相关的原因： 也许是生物等效性试验的受试者体内环境正常；对于也许是生物等效性试验的受试者体内环境正常；对于体内环境非

22、正常者，尤其是胃酸缺乏者，差异就会显示出体内环境非正常者，尤其是胃酸缺乏者，差异就会显示出来了！来了！020406080100060120180time (h)% dissolvedcd024681002468time (h)concentration (ug/ml)capsule ccapsule d 体外溶出度试验对生物等效性体外溶出度试验对生物等效性的评价是具有十分重要意义的！的评价是具有十分重要意义的！ 关键是如何进行体外溶出度试验关键是如何进行体外溶出度试验和确定试验条件、试验参数。和确定试验条件、试验参数。均能够具有相同均能够具有相同的溶出曲线的溶出曲线生物等效生物等效大多数药物极

23、少数药物极少数药物生物不等效生物不等效体外溶出度试验，在各种溶体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度出介质中，在严格的溶出度条件下（如低转速）条件下（如低转速）生物等效性试验生物等效性试验这样就大大提高了生物等效性试验的成功率！这样就大大提高了生物等效性试验的成功率！“薬品品質再評価薬品品質再評価”工程工程针对的药物类针对的药物类型型 该理论主要应用于该理论主要应用于 、 类药物类药物 这些类型的药物目前又多是较为热门的这些类型的药物目前又多是较为热门的药物：如心血管类、抗高血压、高血脂类。药物：如心血管类、抗高血压、高血脂类。 日本初步拟定了近日本初步拟定了近800个品种，自个品种

24、，自1998年起至今，已实施了年起至今，已实施了500个左右。个左右。该项该项工程工程的操作流程的操作流程1. 溶出度试验参数的选择：溶出度试验参数的选择： 原则上规定原则上规定 在以上均为在以上均为900ml的四种溶出介质中，桨板法、的四种溶出介质中，桨板法、50转。转。 但可根据实际情况，适当改变介质的但可根据实际情况，适当改变介质的ph值（如肠溶制剂）、转速或添加表面活值（如肠溶制剂）、转速或添加表面活性剂（吐温性剂（吐温-80，浓度由，浓度由0.01%、0.1%、0.5%到到1.0%递增）递增）（绝对不允许添加有机溶剂）（绝对不允许添加有机溶剂）2. 普通制剂测定时间点分别为普通制剂测

25、定时间点分别为5、10、15、30、45、60、90、120分钟，此后每隔分钟，此后每隔1小时直至小时直至6小小时止。时止。 缓释制剂测定时间点则分别为缓释制剂测定时间点则分别为15、30、45、60、90、120分钟，分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时（但在小时（但在ph值值1.2的介质中，仅需的介质中，仅需2小时即小时即可）。可）。 连续两点的溶出率达连续两点的溶出率达90%以上则可提前结束。以上则可提前结束。3. 一年一年34次，一次次，一次2030个品种，在网站个品种，在网站上公布，并同时下发通知至各企业。上公布，并同时下发通知至各企业。3.1 生产以上药品的原创厂家先行测

26、定本厂生产以上药品的原创厂家先行测定本厂产品的溶出曲线，报送专家小组；经协商沟产品的溶出曲线，报送专家小组；经协商沟通后予以公布通后予以公布“标准四条溶出曲线标准四条溶出曲线” 。3.2 仿制厂家根据该仿制厂家根据该“曲线曲线”，测定本厂品，测定本厂品种，并将资料报送，种，并将资料报送，一致一致则通过；如不一致则通过；如不一致将给一定的时间进行制剂工艺的改进。将给一定的时间进行制剂工艺的改进。缓释制剂要求更加严格缓释制剂要求更加严格 形状、片重、比重、制剂的释放机理、形状、片重、比重、制剂的释放机理、制剂的释放特性等均要求与原创药一致。制剂的释放特性等均要求与原创药一致。 原因：人体内消化道环

27、境、原因：人体内消化道环境、ph值各异，值各异，缓释制剂的生物利用度就有可能随着药物在缓释制剂的生物利用度就有可能随着药物在消化道内移动速度、放出机理的不同而产生消化道内移动速度、放出机理的不同而产生生物不等效的现象！生物不等效的现象！3.3 专家小组将委派地方药品检验机构进行专家小组将委派地方药品检验机构进行抽查抽查，以核实溶出度试验数据的真实性。，以核实溶出度试验数据的真实性。3.4 如仿制药厂能够做出更好的溶出曲线，如仿制药厂能够做出更好的溶出曲线，专家小组将会根据实际情况，考虑是否替换专家小组将会根据实际情况，考虑是否替换原创厂家的标准制剂，将该仿制药厂的产品原创厂家的标准制剂，将该仿

28、制药厂的产品定为参比制剂；或同时一并列入目录中。定为参比制剂；或同时一并列入目录中。 如在一定时期内达不到要求的，将取消如在一定时期内达不到要求的，将取消该厂生产该品种的文号！该厂生产该品种的文号！3.5 良好的产品应满足于市场上销售的、所有通过良好的产品应满足于市场上销售的、所有通过校正的溶出仪，即测定结果不受仪器误差的影响，校正的溶出仪，即测定结果不受仪器误差的影响，样品耐受性应良好。如出现差异，则说明该制剂工样品耐受性应良好。如出现差异，则说明该制剂工艺仍不成熟，仍需改进。艺仍不成熟，仍需改进。3.6 申报仿制药品时，要能先达到公布出来的四条申报仿制药品时，要能先达到公布出来的四条曲线才

29、可申报！曲线才可申报！这样就设立一个科学的、合理的高技术这样就设立一个科学的、合理的高技术“门槛门槛”！医療用医薬品品質情報集的公布医療用医薬品品質情報集的公布 将公布有效成分、制剂类型、制剂规格、将公布有效成分、制剂类型、制剂规格、参比制剂的生产厂家、溶出试验参数、四条参比制剂的生产厂家、溶出试验参数、四条标准溶出曲线、该制剂的溶出度试验质量标标准溶出曲线、该制剂的溶出度试验质量标准、该原料药的物理化学性质（主要有解离准、该原料药的物理化学性质（主要有解离常数常数pka、在四种溶出介质中的溶解度以及在四种溶出介质中的溶解度以及在各条件下的溶液稳定性等）。在各条件下的溶液稳定性等）。卡马西平片

30、的四条溶出曲线卡马西平片的四条溶出曲线桨板法、桨板法、75转、在四种介质中转、在四种介质中，5分钟和分钟和30分钟时分别取样测定，限度分别为不得分钟时分别取样测定，限度分别为不得过过60%和不得少于和不得少于70%。我国药典我国药典桨板法、桨板法、150转、转、0.1mol/l盐酸盐酸1000ml、60min、65尼群地平片的四条溶出曲线尼群地平片的四条溶出曲线桨板法、桨板法、100转、在四种介质中（其中均含转、在四种介质中（其中均含0.15的吐温的吐温-80），45分钟，限度均为分钟，限度均为70%中国药典：二法、转速中国药典：二法、转速100转、转、0.1mol/l盐酸盐酸溶液乙醇溶液乙醇

31、(70:30) 900ml，60分钟，分钟，60%。 法莫替丁片的四条溶出曲线（详细阐述）法莫替丁片的四条溶出曲线（详细阐述）“错落有致错落有致”与与“溶解度溶解度”相一相一致致公布标准批号的意义公布标准批号的意义茶茶 碱碱 缓缓 释释 片片桨板法、桨板法、50转、在四种介质中转、在四种介质中硝硝 苯苯 地地 平平 缓缓 释释 片片美国药剂教科书中经常提到的三维图谱美国药剂教科书中经常提到的三维图谱ph=1.2ph=4.0051015304560020406080100亦即亦即fda要求新药研发时的三种不同制剂处方要求新药研发时的三种不同制剂处方质量标准中确定哪一个溶出介质？质量标准中确定哪一

32、个溶出介质？出发点：出发点： (1)1)在体内释放、吸收的主要部位的在体内释放、吸收的主要部位的ph值；值； (2) (2)最能反映工艺变化、偏差的某一介质；最能反映工艺变化、偏差的某一介质； (3) (3)最难溶的、即四条曲线中最低的介质最难溶的、即四条曲线中最低的介质 u 确定参比制剂、明确溶出曲线的意义确定参比制剂、明确溶出曲线的意义 只有只有“一定弧度的一定弧度的”曲线，在人体内才有科学、合理的曲线，在人体内才有科学、合理的生物利用度，才能保证具有良好的内在品质！生物利用度，才能保证具有良好的内在品质！ 仿制药与原创药的溶出度数据比较仿制药与原创药的溶出度数据比较（通常采用（通常采用f

33、2相似因相似因子法子法）；）； 以及同一厂家不同批号样品间的比较以及同一厂家不同批号样品间的比较（通常可考虑采用（通常可考虑采用威布尔威布尔(weibull)分布模型，计算出分布模型，计算出t50、td、t80、m等溶出等溶出参数进行方差分析参数进行方差分析）；）； 均应严格遵守相关规定。均应严格遵守相关规定。不同不同“弧度弧度”的溶出曲线在人体内有不同的生物利用的溶出曲线在人体内有不同的生物利用度度a、b、c既可表示为不同厂家生产的同一产品，既可表示为不同厂家生产的同一产品， 也可表示为同一厂家生产的不同批号产品也可表示为同一厂家生产的不同批号产品u 企业生产时，如何发现由批间差异？以企业生

34、产时，如何发现由批间差异？以及该差异所带来的体内生物利用度的不同？及该差异所带来的体内生物利用度的不同？ 在某溶出度试验条件下，批间差异明显，反在某溶出度试验条件下，批间差异明显，反映生产工艺的差异，反映到体内的差异。映生产工艺的差异，反映到体内的差异。 着重监控该条件下的溶出曲线，严格控制产着重监控该条件下的溶出曲线，严格控制产品内在品质，制造出品质稳定的产品来！品内在品质，制造出品质稳定的产品来！生物利用度的不同人体研究生产批号的不同和不同厂家生产的不同在胃肠道溶出的不同溶出度试验溶出度试验生物等效性研究可以反映可以反映体外溶出度试验对体内生物等效性的评价美国、欧盟 : 只有体内外相关，

35、溶出度试验才能被应用日日 本本: : 无论相关与否，溶出度试验均可被采用无论相关与否，溶出度试验均可被采用 体外一致、体内不一定一致！体外一致、体内不一定一致！ 但体外不一致时，体内多数情但体外不一致时，体内多数情况下是不一致的！况下是不一致的！ 这种充分非必要条件的意义是这种充分非必要条件的意义是非常重要的！非常重要的！体内外相关性还可以这样来理解体内外相关性还可以这样来理解 如在ph=7条件下溶出曲线不同，则选用胃酸缺乏患者。 如各溶出曲线均不同，则选用各类人群，或选用该药适用的主要人群（如非那雄胺，专用于老年男性患者）。 各溶出曲线均相同，则选用正常人群。日本在进行仿制药生物等效性试验日

36、本在进行仿制药生物等效性试验研究时选用受试者的规定研究时选用受试者的规定所以，严谨的生物等效性研究，应有针对所以，严谨的生物等效性研究，应有针对性选用某一类人群（如胃酸缺乏患者）性选用某一类人群（如胃酸缺乏患者）可能就会体现在：可能就会体现在：在某些患者体内生物利用度的不同在某些患者体内生物利用度的不同体外溶出度在某一条件下的不同体外溶出度在某一条件下的不同使用该药品的患使用该药品的患者是特定人群吗者是特定人群吗? ?溶溶 出出 度度 试试 验验是是普通受普通受试者试者是是胃酸缺乏受试者胃酸缺乏受试者否否体 内 研 究针对性受试者针对性受试者否否是是 在低转度和所有介质中，在低转度和所有介质中

37、，溶出曲线均一致吗溶出曲线均一致吗? ?否否在中性介质条件下在中性介质条件下溶出曲线一致吗？溶出曲线一致吗？ 体内研究所采用的一般均为年轻、健康体内研究所采用的一般均为年轻、健康男性，是人体的最佳状态。男性，是人体的最佳状态。 只有通过体外溶出度的严格要求，才能只有通过体外溶出度的严格要求，才能尽可能地增加在年老患者、在体质虚弱患者尽可能地增加在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率！体内生物利用度高的概率！对溶出度试验严格要求的意义对溶出度试验严格要求的意义() 越越是是能具有能具有“较高较高的、一定的的、一定的”溶出曲溶出曲线，线，在在各种人群体内的生物利用度各种人群体内的生物利用

38、度就越高。就越高。 要达到这一点，当然要达到这一点，当然对制剂工艺的要求对制剂工艺的要求也就越深入；反之，制剂工艺粗制滥造也就越深入；反之，制剂工艺粗制滥造也可也可符合规定，也就造成了生物利用度低符合规定，也就造成了生物利用度低 。对溶出度试验严格要求的意义对溶出度试验严格要求的意义()疗疗 效效 的的 优优 劣劣体内生物利用度的差异体内生物利用度的差异体外溶出曲线的不同体外溶出曲线的不同制制剂剂工工艺艺的的优优劣劣关键、核心关键、核心该工程的意义和带来的影响该工程的意义和带来的影响 极大地促进了日本制药行业对制剂工艺的极大地促进了日本制药行业对制剂工艺的全面深入研究全面深入研究 许多企业均以

39、有多少个品种被列入参比制许多企业均以有多少个品种被列入参比制剂、收载于橙皮书而引以为豪，剂、收载于橙皮书而引以为豪， 该项工程的实施对中小企业带来了很大的该项工程的实施对中小企业带来了很大的冲击和触动。冲击和触动。 消除了日本药学业内人士对仿制药品质的消除了日本药学业内人士对仿制药品质的偏见。偏见。 定价原则定价原则 参比制剂厂家定价可略高。参比制剂厂家定价可略高。 自动溶出仪的市场需求非常旺盛。自动溶出仪的市场需求非常旺盛。 企业内控标准严格按照四条溶出曲线要求企业内控标准严格按照四条溶出曲线要求 制剂专业人才供不应求，是企业的制剂专业人才供不应求，是企业的“顶梁柱顶梁柱”；也拉动了药用辅料

40、、制药机械设备等行业的发展。也拉动了药用辅料、制药机械设备等行业的发展。 从国家的角度，大力提倡市场应以技术从国家的角度，大力提倡市场应以技术取胜，一方面在鼓励仿制、降低药价、降低取胜，一方面在鼓励仿制、降低药价、降低国民医疗费用的的同时，又不降低药品品质，国民医疗费用的的同时，又不降低药品品质，从而使广大民众得以受益，获得了高品质的从而使广大民众得以受益，获得了高品质的药品，这也自然而然地形成了一个长期的良药品，这也自然而然地形成了一个长期的良性循环！另外，随着步入老年化社会，更具性循环！另外，随着步入老年化社会，更具有应用价值！有应用价值！ “撬动撬动”了整个日了整个日本制药行业和相关产本

41、制药行业和相关产业的全面发展业的全面发展!对固体制剂溶对固体制剂溶出度的深入研出度的深入研究和严格要求究和严格要求犹如犹如“四两拨千斤四两拨千斤”目目 前前 国国 内内 现现 状状l 国产药品与进口药品差距何在？国产药品与进口药品差距何在？l 为何病人服用后会有不同疗效？为何病人服用后会有不同疗效？l 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？后也会有不同疗效？第一阶段第一阶段 研发阶段研发阶段与参比制剂的比较现状与参比制剂的比较现状(1) 如选用国外制剂作为参比制剂来评价和如选用国外制

42、剂作为参比制剂来评价和拟定溶出度试验参数，则势必对制剂研发工拟定溶出度试验参数，则势必对制剂研发工艺的技术含量要求很高。所以，为规避这些，艺的技术含量要求很高。所以，为规避这些，目前研制单位往往选用国内某药厂产品作为目前研制单位往往选用国内某药厂产品作为参比制剂。参比制剂。(2) 即使选用国外制剂作为参比制剂，但在即使选用国外制剂作为参比制剂，但在比较溶出度试验时，一般研发单位也都会选比较溶出度试验时，一般研发单位也都会选用较为剧烈的溶出参数，这样所得的溶出曲用较为剧烈的溶出参数，这样所得的溶出曲线线“当然较为容易一致当然较为容易一致”了，两者便分不出了，两者便分不出差异来。差异来。(3) 体

43、外溶出度比较，通常也只比较一种溶体外溶出度比较，通常也只比较一种溶出介质，比较四种介质的研发企业几乎没有！出介质，比较四种介质的研发企业几乎没有！发表的文章也极少！发表的文章也极少！（非那雄胺申报（非那雄胺申报60家，已上市家，已上市25家）家）片面地理解溶出度试验，进入误区！片面地理解溶出度试验，进入误区！v 单纯考虑溶出度试验，认为是孤立存在的！单纯考虑溶出度试验，认为是孤立存在的！v 试验条件的确定原则是试验条件的确定原则是“溶出度跟着制剂溶出度跟着制剂走走”，即，即“片子压好了，一定要找到一个溶出片子压好了，一定要找到一个溶出条件把主成分溶出来条件把主成分溶出来”。v 而非是而非是“制

44、剂跟着溶出度试验走制剂跟着溶出度试验走”，即，即“为能符合一个严格的溶出度试验条件，深入为能符合一个严格的溶出度试验条件，深入地研究制剂工艺地研究制剂工艺”。缓、控缓、控 释释 制制 剂剂v 要让它要让它“缓缓”不难，关键是怎样不难，关键是怎样“缓缓”！v 选择什么样的溶出度试验参数最能与体内相关？选择什么样的溶出度试验参数最能与体内相关？0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%100%100%0 01 12 23 34 4时间(h)时间(h)释放度(%)释放度(%)v 目前，有些仿制药的研发和学术期刊发表的有目前，有

45、些仿制药的研发和学术期刊发表的有关溶出度的文章。关溶出度的文章。(“那格列奈那格列奈”的例子的例子,已上市已上市15家家)v再举再举“辛伐他汀辛伐他汀”的例子，已上市的例子，已上市40家）家）国家药品标准国家药品标准ws1-(x-066)-2003z：以以0.01mol/l磷酸二氢钾溶液（磷酸二氢钾溶液（ph=4.5）-正丙醇正丙醇(2:1)900ml为为溶出介质、桨板法、溶出介质、桨板法、50转、转、30分钟限度为分钟限度为80%。jp和和usp : 以含以含0.5%sds的的0.01mol/l磷酸二氢钠磷酸二氢钠溶液（溶液（ph=7.0）900ml为溶出介质、桨板法、为溶出介质、桨板法、5

46、0转、转、30分钟限度为分钟限度为80%。v 形成了形成了“什么人都能压片子、什么人都可灌胶什么人都能压片子、什么人都可灌胶囊囊”的一种现象！的一种现象！v 导致了目前我国制剂工艺的粗制滥造和低水平导致了目前我国制剂工艺的粗制滥造和低水平重复！（但重复！（但“低水平重复低水平重复”没有未来，只能赚小没有未来，只能赚小钱）钱）v 造成了造成了“国内制剂专业人才无用武之地的尴尬国内制剂专业人才无用武之地的尴尬局面局面”！（相关专业毕业生的调查）！（相关专业毕业生的调查） gmp已经结束！已经结束！ “gmp”很大程度上讲，是对硬件的要求，与很大程度上讲，是对硬件的要求，与“溶出度试验，桨板法是溶出

47、度试验，桨板法是50转能溶出，还是转能溶出，还是100转转能溶出；是在一种介质能溶出？还是在多种介质中能溶出；是在一种介质能溶出？还是在多种介质中均能溶出均能溶出”，完全是两个概念！，完全是两个概念！ “溶出溶出”是专业知识、专业技术的比拼，是属是专业知识、专业技术的比拼，是属于纯于纯“软件软件”范畴的。范畴的。“gmp”是属于纯是属于纯“硬件硬件”范畴的！范畴的！ “后后gmp时代时代”我们做些什么？我们做些什么？第二阶段第二阶段 生物等效性试验生物等效性试验 v 由于没有强制性要求，参比制剂一般均选用国内由于没有强制性要求，参比制剂一般均选用国内某一厂家生产的已上市产品，易于某一厂家生产的

48、已上市产品，易于“生物等效生物等效”！（肯定能成功！）（肯定能成功！）v 受试者均选用健康、体质非常良好的年轻男性，受试者均选用健康、体质非常良好的年轻男性，更易于与参比制剂更易于与参比制剂“一致一致”，没有针对性选取！，没有针对性选取！v 所使用的试验品生产规模？是大批量生产的？还所使用的试验品生产规模？是大批量生产的？还是实验室是实验室“手工制作手工制作”的？的？v 现实情况不允许失败！现实情况不允许失败！上上 市市 了！了！ 销销 售售 了！了！ v 几十个厂家生产！几十个厂家生产！ 溶出度试验参数各异。反映出生产溶出度试验参数各异。反映出生产工艺的优劣和制剂水平的差异！工艺的优劣和制剂

49、水平的差异！v 无法客观比较相互品质，只好降价！一降再降！无法客观比较相互品质，只好降价！一降再降！v 片面压缩生产和人力成本（大批量生产），为流通环片面压缩生产和人力成本（大批量生产），为流通环节腾出节腾出“空间空间”！v 药品招标官员也无从下手，不知药品招标官员也无从下手，不知“孰优孰劣孰优孰劣”！v 大胆地进行大胆地进行“低限投料低限投料”！造造 成成 的的 现现 状状 ！ v 由于制剂工艺勿需深入研究，也能由于制剂工艺勿需深入研究，也能“符符合规定合规定”，也能，也能“合法销售合法销售”，企业勿需制，企业勿需制剂专业人才，粗制滥造！剂专业人才，粗制滥造！v 理论与实践的理论与实践的“脱

50、节脱节”！ （外国的反例；真正意义的（外国的反例；真正意义的“研发研发”指什么）指什么） 打击了深入研究制剂工艺企业的积极性。打击了深入研究制剂工艺企业的积极性。v “诞生诞生”的新辅料很少！的新辅料很少！v 企业通过企业通过“gmp”认证所带来的后果：大量仿认证所带来的后果：大量仿制、迅速上马、即刻销售！（制、迅速上马、即刻销售！（gmp与溶出度、硬件与溶出度、硬件与软件的关系！）与软件的关系！）上药典时或标准转正时上药典时或标准转正时 v 由于是由各个药检所负责起草！由于是由各个药检所负责起草！v 一般原则：照顾绝大多数企业目前生产的产品合一般原则：照顾绝大多数企业目前生产的产品合格，拟定

51、出较为宽松的溶出度试验条件来！格，拟定出较为宽松的溶出度试验条件来！ 如诺氟沙星胶囊溶解度如诺氟沙星胶囊溶解度 “不合格都难不合格都难”,市场抽查合格率高！市场抽查合格率高！ （吃药是吃（吃药是吃“生物利用度生物利用度”，不是吃，不是吃“含量含量” ） 目前，国内对溶出度的要求，通常仅设定一个目前，国内对溶出度的要求，通常仅设定一个溶出介质、一个时间点的溶出量限度要求。这对于溶出介质、一个时间点的溶出量限度要求。这对于药品内在品质的控制和反映是远远不够的！药品内在品质的控制和反映是远远不够的！ 对溶出曲线的一致性要求和深入性要求，充分对溶出曲线的一致性要求和深入性要求，充分体现了对制剂工艺要求

52、的体现了对制剂工艺要求的“含金量含金量”！第三阶段第三阶段 临床现状！临床现状！ v 一些国产药品有效性低，尤其是对老年人一些国产药品有效性低，尤其是对老年人和体质虚弱者；而进口药品的品质始终如一。和体质虚弱者；而进口药品的品质始终如一。 （还是非那雄胺的例子和医生的建议（还是非那雄胺的例子和医生的建议 ）v 国产药的品质，随时间、随批号的变化！国产药的品质，随时间、随批号的变化！v 价格相差极为悬殊，几倍、十几倍，甚至价格相差极为悬殊，几倍、十几倍，甚至几十倍！几十倍！药品为特殊商品，疗效决定一切！药品为特殊商品，疗效决定一切！v 国内药厂生存空间越发狭小，纷纷转向做国内药厂生存空间越发狭小

53、，纷纷转向做“原原料药出口料药出口”，制剂完全让给了国外药厂，进口量越，制剂完全让给了国外药厂，进口量越来越大，销售越来越好！来越大，销售越来越好！v 出现了销售平稳增长、利润增幅骤降的尴尬局面！出现了销售平稳增长、利润增幅骤降的尴尬局面！v 医生却发表了类似的多篇溶出度研究论文，真正医生却发表了类似的多篇溶出度研究论文，真正做制剂工艺研究者发表的却极少！做制剂工艺研究者发表的却极少！摘自中国药房摘自中国药房2003年第年第14卷第卷第11期期文献：文献：6种尼莫地平片剂的溶出度比较种尼莫地平片剂的溶出度比较作者：范金红等作者：范金红等 辽宁省人民医院药剂科辽宁省人民医院药剂科溶出介质溶出介质进口尼莫通片进口尼莫通片国产国产6家药厂家药厂14.25%乙醇乙醇94.050750.1mol/l盐酸液盐酸液568.811.5磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液(ph7.4)50.3%10.4%12.3% 如何如何“客观地客观地”、“有效地有效地”保证如此之多的保证如此之多的仿制药品均能具有较高的内在品质，具有与原创药仿制药品均能具有较高的内在品质，具有与原创药相同的生物等效性，是迫在眉睫需要解决的！相同的生物等效性，是迫在眉睫需要解决的！ 目前我国制剂生产能力已经过剩，如何使我国目前我国制剂生产能力已经过剩，如何使