第七章肿瘤遗传学

1、medical genetics department, whu主讲：罗大极主讲：罗大极 副教授副教授医学遗传学医学遗传学系系medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji 各种各种电离辐射和紫外线照射电离辐射和紫外线照射可以引起白血病和皮肤癌；可以引起白血病和皮肤癌；多环芳烃化合物如多环芳烃化合物如3，4苯并芘可以引起肺癌，苯并芘可以引起肺癌，黄曲霉素黄曲霉素可可以诱发肝癌

2、；以诱发肝癌；亚硝盐亚硝盐可以引起各种消化道肿瘤等。可以引起各种消化道肿瘤等。medical genetics department, whudr. luo daji 肿瘤肿瘤(tumor): 泛指由一群生长失去调控的细胞形泛指由一群生长失去调控的细胞形成的新生物成的新生物(neoplasm)。肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤。肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤;恶性肿瘤中约恶性肿瘤中约85%是癌。是癌。medical genetics department, whudr. luo daji 尽管人们都接触各种致癌因子，却不是都诱发肿瘤，这尽管人们都接触各种致癌因子，却不是都诱发肿瘤，这表明肿瘤还存在表明肿瘤还

3、存在个体的易感性个体的易感性，而易感性在很大程度是遗传，而易感性在很大程度是遗传物质的结构或功能的改变才能使正常细胞转变为癌细胞，但物质的结构或功能的改变才能使正常细胞转变为癌细胞，但对不同肿瘤，环境因素对遗传因素的影响各异。对不同肿瘤，环境因素对遗传因素的影响各异。medical genetics department, whudr. luo daji 本章节重点本章节重点v肿瘤染色体理论肿瘤染色体理论v癌基因、抑癌基因的概念癌基因、抑癌基因的概念(rb基因基因)v抑癌基因的作用抑癌基因的作用v肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说二次突变学说二次突变学说medical genetics de

4、partment, whudr. luo daji 癌家族综合症癌家族综合症是指一个家族有多个成员患有恶性肿瘤，是指一个家族有多个成员患有恶性肿瘤，其原因可以是遗传性的，也可以是由环境中的各种致癌因其原因可以是遗传性的，也可以是由环境中的各种致癌因素引起的。素引起的。第一节 癌家族综合症 癌家族癌家族(cancer family)是指一个家系中恶性肿瘤的发病是指一个家系中恶性肿瘤的发病率高率高(约约20)，发病年龄较早，通常按常染色体显性方式，发病年龄较早，通常按常染色体显性方式遗传，以及某些肿瘤遗传，以及某些肿瘤(如腺癌如腺癌)发病率很高等。发病率很高等。 家族性癌家族性癌 (familia

5、l carcinoma)是指一个家族内多个成是指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤，例如，员患同一类型的肿瘤，例如，12-25的结肠癌患者有肠癌的结肠癌患者有肠癌家族史。许多常见肿瘤（如乳腺癌、肠癌、胃癌等）通常家族史。许多常见肿瘤（如乳腺癌、肠癌、胃癌等）通常是散发的，但一部分患者有明显的家族史。此外，患者的是散发的，但一部分患者有明显的家族史。此外，患者的一级亲属中发病率通常高于一般人群一级亲属中发病率通常高于一般人群34倍。这类癌的遗倍。这类癌的遗传方式虽然还不很清楚，但表明一些肿瘤家族聚集现象，传方式虽然还不很清楚，但表明一些肿瘤家族聚集现象，或家族成员对这些肿瘤的易感性增高。或家族成

6、员对这些肿瘤的易感性增高。medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji 肿瘤肿瘤(tumor)泛指机体细胞在不同致癌因素长期作用下，泛指机体细胞在不同致癌因素长期作用下，在基因水平上失去了对其生长的正常调控而致的克隆性异在基因水平上失去了对其生长的正常调控而致的克隆性异常，所形成的新生物常，所形成的新生物(neoplasm)。肿瘤细胞是累积了不同基因突变的体细胞，这些突变肿瘤细胞是累积了不同基因突变的体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集

7、合共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合肿瘤。肿瘤。 肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤，恶性肿瘤又称为癌症肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤，恶性肿瘤又称为癌症(cancer)，其包括来源于外胚层组织的癌，其包括来源于外胚层组织的癌(cancinoma)，间叶，间叶组织的肉瘤组织的肉瘤(sarcoma)；此外，还有来源于免疫系统的淋巴瘤；此外，还有来源于免疫系统的淋巴瘤和起源于骨髓造血细胞的白血病。和起源于骨髓造血细胞的白血病。第二节 染色体异常与肿瘤medical genetics department, whudr. luo daji v肿瘤染色体理论的提出肿瘤染色体理论的提出1902，遗传的

8、染色体理论，遗传的染色体理论1941，肿瘤的染色体理论，肿瘤的染色体理论boveri肿瘤细胞来源于正常细胞肿瘤细胞来源于正常细胞肿瘤细胞是具有染色体异常的肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的细胞有缺陷的细胞染色体畸变是引起正常细胞向染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因恶性转化的主要原因medical genetics department, whudr. luo daji 单克隆起源单克隆起源 & 多克隆性多克隆性干系干系(stem line) & 众数众数(modal number) 干系干系(stem line) & 旁系旁系(side line) v肿瘤的染

9、色体异常肿瘤的染色体异常medical genetics department, whudr. luo daji v肿瘤的染色体异常肿瘤的染色体异常medical genetics department, whudr. luo daji v肿瘤的染色体异常肿瘤的染色体异常medical genetics department, whudr. luo daji 1960年，年，nowell cmlmarker chromosomevph染色体及其意义染色体及其意义medical genetics department, whudr. luo daji 1973年年, rowley t(9;22）

10、1960年年, nowell cmlvph染色体染色体ot(9;22)(22pter22q11:9q349qter)首次证实首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的关了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的关系，为系，为boveri的的肿瘤染色体理论肿瘤染色体理论提供了实验证据。提供了实验证据。medical genetics department, whudr. luo daji vburkitt淋巴瘤淋巴瘤(bl)染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤medical genetics department, whudr. luo daji 癌基因癌基因(oncogene)是指能引起细胞恶性转化的基因

11、。是指能引起细胞恶性转化的基因。v1910, rous, rous sarcoma virus (rsv) 1910年，年，d.rous用鸡肉瘤的无细胞提取液接种到健康鸡身上用鸡肉瘤的无细胞提取液接种到健康鸡身上结果诱发了新的肉瘤，他证明转化因子是一种逆转录病毒，命名结果诱发了新的肉瘤，他证明转化因子是一种逆转录病毒，命名为为rous sarcoma virus（rsv）。这是第一次实验证实病毒可以）。这是第一次实验证实病毒可以致癌。致癌。第三节 癌基因v1970, baltimore & temin, rna病毒的逆转录酶病毒的逆转录酶v1970, martin, v-src (vi

12、ral oncogene, v-onc)v1971, dresberg, v-src in rsvltr gagpolenvv-srcltrv1963, dulbecco, 病毒可使正常细胞恶变为癌细胞病毒可使正常细胞恶变为癌细胞medical genetics department, whudr. luo daji renato dulbecco for their discoveries concerning the interaction between tumour viruses and the genetic material of the cell medical genetic

13、s department, whudr. luo daji ltr gagpolenvv-srcltr正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因, 称为细胞癌基因称为细胞癌基因(c-onc )。medical genetics department, whudr. luo daji 癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并

14、出现恶性转化。导致细胞无限增殖并出现恶性转化。 v原癌基因原癌基因(proto oncogene)为正常细胞中存在的，与细为正常细胞中存在的，与细胞生长和分化相关，激活后可促使癌变的基因胞生长和分化相关，激活后可促使癌变的基因(与病毒癌基与病毒癌基因同源或不同源因同源或不同源)。medical genetics department, whudr. luo daji 病毒癌基因病毒癌基因与与细胞癌基因细胞癌基因的比较的比较 序列上高度同源；序列上高度同源； c-onc有内含子，有内含子，v-onc无内含子；无内含子； v-onc有致癌能力，而有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌；无，但

15、突变后可能致癌； v-onc来源于来源于c-onc。细胞癌基因细胞癌基因medical genetics department, whudr. luo daji 蛋白激酶蛋白激酶(protein kinase)信号转导蛋白信号转导蛋白(single transduction protein) 生长因子生长因子(growth factor) 核内转录因子核内转录因子(transcription factor) v细胞癌基因的分类细胞癌基因的分类medical genetics department, whudr. luo daji 突变突变病毒诱导与启动子插入病毒诱导与启动子插入v细胞癌基因的激

16、活机制细胞癌基因的激活机制基因扩增基因扩增(gene amplification)染色体断裂与重排染色体断裂与重排o转录激活转录激活o融合基因融合基因(fusion gene)medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji 转录激活转录激活vburkitt淋巴瘤淋巴瘤(bl)75 : t(8;14)(q24;q32)16 : t(8;22)(q24;q11) 9 : t(2;8)(q12;q24)14q32: igh8q24.1: c-myc22q11: igl

17、2q12: igkmedical genetics department, whudr. luo daji 融合基因融合基因vph chromosome (cml)t(9;22)(q34;q11)9q34.1: c-abl22q11: breakpoint cluster region, bcr1bcr1-ablc-abl：6 kb mrna, 145 kda pr.bcr1-abl: 8.5 kb mrna, 210 kda pr.medical genetics department, whudr. luo daji 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)或

18、抑或抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。也称抗癌基因发生的一类基因。也称抗癌基因(anti-oncogene)、隐性癌基因隐性癌基因(recessive oncogene)。第四节 肿瘤抑制基因 rb基因和基因和p53基因：基因： 正常状态下，正常状态下，rb基因能抑制细胞进入分裂期；基因能抑制细胞进入分裂期； p53基因能促进异常的细胞凋亡和分化。基因能促进异常的细胞凋亡和分化。 medical genetics department, whudr. luo daji v肿瘤抑制基因的作用肿瘤抑制基因的作用调节细胞周期调节细胞

19、周期调控凋亡调控凋亡调节调节dna损伤修复损伤修复参与细胞的信号转导参与细胞的信号转导抑制转录抑制转录medical genetics department, whudr. luo daji v单克隆起源假说单克隆起源假说(monoclonal origin hypothesis)v二次突变学说二次突变学说(two mutation theory)二次打击学说二次打击学说(two-hit theory)v多步骤损伤学说多步骤损伤学说(multistep lesion theory)多步骤致癌多步骤致癌(multistep carcinogenesis)第五节 肿瘤发生的遗传学说medical

20、genetics department, whudr. luo daji 二次打击学说二次打击学说很好地解释了遗传性肿瘤有很好地解释了遗传性肿瘤有家族性家族性、双侧性、双侧性、早发性早发性的特点，而非遗传性肿瘤则发病迟，具的特点，而非遗传性肿瘤则发病迟，具散发性单侧性的特点。但对肿瘤发生中遗传因素和环境散发性单侧性的特点。但对肿瘤发生中遗传因素和环境因素地影响解释不具体。因素地影响解释不具体。 1978年，年，francke 系统检查一个视网膜母细胞瘤家系统检查一个视网膜母细胞瘤家族，发现全身细胞均有族，发现全身细胞均有13q14缺失，证实存在缺失，证实存在“第一次第一次打击打击”二次突变理论

21、二次突变理论medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji 肿瘤多步骤发生肿瘤多步骤发生medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji normalepitheliumhyper-proliferativeepitheliumearlyadenomaintermediateadenomalateadenomacarcinomameta

22、stasismedical genetics department, whudr. luo daji 第六节 临床上的遗传性肿瘤人类一些以体细胞染色体断裂为主要表现的综合征，人类一些以体细胞染色体断裂为主要表现的综合征，具有具有ar、ad和和xr的遗传特性的遗传特性，统称为染色体不稳定综合，统称为染色体不稳定综合征，他们具有不同程度的易患肿瘤的倾向。征，他们具有不同程度的易患肿瘤的倾向。染色体不稳定综合征与肿瘤发生染色体不稳定综合征与肿瘤发生medical genetics department, whudr. luo daji vbs，mim 210900，aro临床特征临床特征身材矮小身材

23、矮小慢性感染慢性感染免疫功能缺陷免疫功能缺陷日光敏感性面部红斑日光敏感性面部红斑轻度颜面畸形轻度颜面畸形多在多在30岁前发生急性白血病、淋巴瘤、多种癌岁前发生急性白血病、淋巴瘤、多种癌bloom综合征综合征medical genetics department, whudr. luo daji v临床特征临床特征medical genetics department, whudr. luo daji v细胞遗传学改变细胞遗传学改变medical genetics department, whudr. luo daji v细胞遗传学改变细胞遗传学改变medical genetics department, whudr. luo daji v细胞染色体改变细胞染色体改变medical genetics department, whudr. luo daji 基因定位于基因定位于15q26.1基因转录的基因转录的mrna全长约全长约4.5 kb，orf长长4251 bp蛋