第八章细胞介导的免疫应答

1、第八章第八章 细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答第八章第八章 细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答 第一节、免疫应答基本概念第一节、免疫应答基本概念 第二节、特异性免疫应答的基本过程第二节、特异性免疫应答的基本过程 第二节、细胞凋亡与免疫第二节、细胞凋亡与免疫第一节第一节 免疫应答基本概念免疫应答基本概念 一、免疫应答的非特异性与特异性一、免疫应答的非特异性与特异性 二、主动免疫、被动免疫和二、主动免疫、被动免疫和“过继性过继性”免免疫疫 三、免疫耐受三、免疫耐受一、免疫应答的非特异性与特异性一、免疫应答的非特异性与特异性 1、非特异性免疫应答、非特异性免疫应答 非特异性免疫应答是机体生来就

2、有的。非特异性免疫应答是机体生来就有的。 非特异性免疫系统包括：非特异性免疫系统包括： 组织屏障组织屏障(皮肤和黏膜系统、血脑屏障、胎盘屏障等皮肤和黏膜系统、血脑屏障、胎盘屏障等) 固有免疫细胞固有免疫细胞(吞噬细胞、杀伤细胞、树突状细胞等吞噬细胞、杀伤细胞、树突状细胞等) 固有免疫分子固有免疫分子(补体、细胞因子、酶类物质等）补体、细胞因子、酶类物质等）。一、免疫应答的非特异性与特异性一、免疫应答的非特异性与特异性 1、非特异性免疫应答、非特异性免疫应答肥大细胞肥大细胞嗜碱性嗜碱性粒细胞粒细胞嗜酸性嗜酸性粒细胞粒细胞中性粒中性粒细胞细胞粒细胞粒细胞补体蛋白补体蛋白自然杀伤细胞自然杀伤细胞巨噬

3、细胞巨噬细胞树突细胞树突细胞适应性免疫适应性免疫自然免疫自然免疫一、免疫应答的非特异性与特异性一、免疫应答的非特异性与特异性 2、特异性免疫应答、特异性免疫应答 特异性免疫应答：机特异性免疫应答：机体受到抗原刺激后，机体受到抗原刺激后，机体中与抗原相应的淋巴体中与抗原相应的淋巴细胞被活化，从而发生细胞被活化，从而发生的一系列反应。的一系列反应。 分为：分为：体液免疫应答体液免疫应答细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答th辅助辅助t细胞细胞tc细胞毒性细胞毒性t细胞细胞二、主动免疫、被动免疫和二、主动免疫、被动免疫和“过继性过继性”免疫免疫 1、主动免疫（、主动免疫（active immuniz

4、ation） 指指抗原抗原刺激一个个体而产生的免疫性，受到刺激一个个体而产生的免疫性，受到免疫的个体再遇到相同的抗原刺激便会作出强烈免疫的个体再遇到相同的抗原刺激便会作出强烈的免疫应答。的免疫应答。二、主动免疫、被动免疫和二、主动免疫、被动免疫和“过继性过继性”免疫免疫 2、被动免疫（、被动免疫（passive immunization） 把一种特异性把一种特异性抗体抗体转移给未受到过该病毒侵转移给未受到过该病毒侵染的个体，使该个体获得抗病毒的能力。染的个体，使该个体获得抗病毒的能力。二、主动免疫、被动免疫和二、主动免疫、被动免疫和“过继性过继性”免疫免疫 3、过继免疫（、过继免疫（adopt

5、ive immunization） 指通过转移免疫的指通过转移免疫的淋巴细胞淋巴细胞到一个未免疫的到一个未免疫的个体，使其与供体具有同样特异的免疫性。个体，使其与供体具有同样特异的免疫性。three major forms of adoptive t-cell strategies following hsct(造血干细胞移造血干细胞移植植) are shown t淋巴细胞是具淋巴细胞是具有特异性活化的淋有特异性活化的淋巴细胞。巴细胞。三、免疫耐受三、免疫耐受 1、免疫耐受（、免疫耐受（immunologic tolerance） 免疫耐受是指对抗原特异性应答的免疫耐受是指对抗原特异性应答的t

6、细胞与细胞与b细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异性免疫效应细胞及特异性抗体，从而不能执特异性免疫效应细胞及特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象。行正免疫应答的现象。三、免疫耐受三、免疫耐受免疫耐受免疫耐受 immune tolerance 免疫抑制免疫抑制 immunosuppressdion 形成原因形成原因 特异性特异性tl或或bl抑制或抑制或灭活灭活 用人工方法使免疫功能用人工方法使免疫功能暂时抑制状态暂时抑制状态对耐受原的对耐受原的需要需要 需要耐受原的持续存需要耐受原的持续存在在 无需特异性抗原存在无需特异性抗原存在 持续时间持续

7、时间 较长时间较长时间 暂时暂时 对抗原刺激对抗原刺激的反应性的反应性 特异性无反应性特异性无反应性 对所有抗原无反应性对所有抗原无反应性 意意 义义 维持自身稳定维持自身稳定 延长移植物存活时间延长移植物存活时间 2、免疫耐受性与免疫抑制的区别、免疫耐受性与免疫抑制的区别三、免疫耐受三、免疫耐受regulatery t cell 对机对机体免疫起着体免疫起着抑制作用抑制作用免疫无能免疫无能t细胞细胞aicd即活化诱导的细胞死亡，通过即活化诱导的细胞死亡，通过t 细胞细胞-b 细胞或细胞或t 细胞细胞-t 细胞之间的细胞之间的fasl(cd95l)和和fas(cd95)的结合，启动的结合，启动

8、aicd，使自身反应性，使自身反应性t 细胞或细胞或b 细胞被消除。细胞被消除。 第二节第二节 特异性免疫应答的基本过程特异性免疫应答的基本过程 一抗原递呈阶段一抗原递呈阶段 二二t细胞活化、增殖和分化阶段细胞活化、增殖和分化阶段 三效应阶段三效应阶段一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段 1、抗原呈递细胞、抗原呈递细胞 抗原递呈细胞分类抗原递呈细胞分类 抗原呈递细胞抗原呈递细胞(apc)常见的模式识别受体常见的模式识别受体(prr) 2 2、蛋白质抗原分类及递呈过程蛋白质抗原分类及递呈过程 外源性抗原外源性抗原 内源性抗原内源性抗原一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段淋巴细胞淋巴细胞 (黄色黄色) 和

9、抗原呈递细胞和抗原呈递细胞 (树突细胞树突细胞; 蓝色蓝色) 1、抗原呈递细胞、抗原呈递细胞一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段假足假足 细菌细菌 吞噬小体吞噬小体溶酶体溶酶体吞噬溶酶体吞噬溶酶体 抗原肽抗原肽/mhc分子分子 胞外分泌降解物质胞外分泌降解物质 1、抗原呈递细胞、抗原呈递细胞一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段协同刺激协同刺激一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段 1、抗原呈递细胞：指能加工处理抗原并能降抗原、抗原呈递细胞：指能加工处理抗原并能降抗原肽通过肽通过mhc分子复合物表位形式呈递给分子复合物表位形式呈递给t、b淋巴淋巴细胞的一类免疫细胞。细胞的一类免疫细胞。 分类：分类：专职专职a

10、pc：树突细胞（：树突细胞（dc）、巨噬细胞）、巨噬细胞( m )、活化的活化的b细胞细胞非专职非专职apc：内皮细胞、上皮细胞、纤维母细胞：内皮细胞、上皮细胞、纤维母细胞及脑内小胶质细胞等。及脑内小胶质细胞等。弗艾 一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段 树突细胞（树突细胞（dc）一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段 树突细胞（树突细胞（dc） a、树突细胞（树突细胞（dendritic cells, dc）是机体功能）是机体功能最强的专职抗原递呈细胞最强的专职抗原递呈细胞(apc)，它能高效地摄，它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原，取、加工处理和递呈抗原，未成熟未成熟dc具有较强的具有较强的迁移能力

11、，迁移能力，成熟成熟dc能有效激活初始型能有效激活初始型t细胞，处细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。 b、dc可分为：可分为：髓系髓系dc(dcl)：由：由髓样干细胞髓样干细胞分化发育而来，与分化发育而来，与单核细胞和粒细胞有共同的前体细胞单核细胞和粒细胞有共同的前体细胞淋巴系淋巴系dc(dc2)：由：由淋巴样干细胞淋巴样干细胞分化发育而来，分化发育而来，与与t细胞和细胞和nk细胞有共同的前体细胞。细胞有共同的前体细胞。一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段 树突细胞（树突细胞（dc）一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段c、特点：特点： 数量不足外周

12、血单核细胞的数量不足外周血单核细胞的1% 表面富有：表面富有： 抗原递呈分子抗原递呈分子(mhc-和和mhc-) 共刺激因子共刺激因子(cd80/b7-1、cd86/b7-2、cd40、cd40l等等) 粘附因子粘附因子(icam-1、icam-2、icam-3、lfa-1、lfa-3等等) 自身具有免疫刺激能力，是目前发现的惟一能激自身具有免疫刺激能力，是目前发现的惟一能激活未致敏的初始型活未致敏的初始型t细胞的细胞的apc。d、功能：极强的抗原内吞和加工处理能力。功能：极强的抗原内吞和加工处理能力。一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段 巨噬细胞（巨噬细胞（ m ）一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶

13、段 巨噬细胞（巨噬细胞（ m ） a、巨噬细胞：单核吞噬细胞系统中高度分化、巨噬细胞：单核吞噬细胞系统中高度分化、成熟的细胞类型。由血液中单核细胞迁入组织后成熟的细胞类型。由血液中单核细胞迁入组织后分化而成，在不同器官、组织中有不同类型和命分化而成，在不同器官、组织中有不同类型和命名，其表达名，其表达fc受体、受体、c3b受体和受体和cd14， b、功能：在固有免疫中发挥防御功能，也是参功能：在固有免疫中发挥防御功能，也是参与适应性免疫的专职抗原提呈细胞。与适应性免疫的专职抗原提呈细胞。 一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段 抗原呈递细胞抗原呈递细胞(apc)常见的模式识别受体常见的模式识别受体(

14、prr)膜上膜上: a、toll样受体（样受体（tlr） b、清道夫受体（、清道夫受体（sr） c、甘露糖受体（、甘露糖受体（mr） d、磷脂酰丝氨酸受体（、磷脂酰丝氨酸受体（psr）可溶性可溶性: e e、c c反应蛋白（反应蛋白（crpcrp） f f、甘露醇聚糖凝集素（、甘露醇聚糖凝集素（mblmbl） g g、脂多糖结合蛋白（、脂多糖结合蛋白（lbplbp） prr：识别病原体识别病原体(或某些内源性成分或某些内源性成分)相关分子模相关分子模式的一类受体分子，介导固有免疫应答。式的一类受体分子，介导固有免疫应答。 一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段人体树突细人体树突细胞上的胞上的tlr样

15、受体样受体一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段 2 2、蛋白质抗原分类及递呈过程：蛋白质抗原分类及递呈过程：内源性抗原（内源性抗原（endogenous ag）：细胞内合成的）：细胞内合成的抗原，如病毒抗原、肿瘤抗原及自身分子突变的抗原，如病毒抗原、肿瘤抗原及自身分子突变的抗原等。抗原等。外源性抗原（外源性抗原（exogenous ag）:细胞外的抗原细胞外的抗原一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段 2、蛋白质抗原分类及递呈过程：、蛋白质抗原分类及递呈过程：一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段 外源性抗原加工递呈外源性抗原加工递呈恒定链恒定链溶酶体和吞溶酶体和吞噬体融合噬体融合细菌（抗原）细菌（抗原） 一

16、、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段 外源性抗原加工递呈外源性抗原加工递呈tc细胞细胞白介素白介素-1和其和其它细胞因子它细胞因子 白介素白介素-2和其和其它细胞因子它细胞因子 一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段 内源性抗原加工递呈内源性抗原加工递呈内原性抗原内原性抗原一、抗原递呈阶段一、抗原递呈阶段 内源性抗原加工递呈内源性抗原加工递呈二、二、t细胞活化、增殖和分化阶段细胞活化、增殖和分化阶段 1、 t细胞活化细胞活化 t细胞活化的基本条件细胞活化的基本条件第一信号：第一信号：tcr与与apc表面的表面的mhc/抗原肽结合抗原肽结合第二信号：第二信号：t细胞的细胞的cd28分子与分子与apc表面的表

17、面的b7分分子结合子结合第三信号：白细胞介素第三信号：白细胞介素1（il-1）和白细胞介素）和白细胞介素2（il-2）等细胞因子）等细胞因子二、二、t细胞活化、增殖和分化阶段细胞活化、增殖和分化阶段 t细胞活化的基本条件细胞活化的基本条件二、二、t细胞活化、增殖和分化阶段细胞活化、增殖和分化阶段 t细胞活化的基本条件细胞活化的基本条件二、二、t细胞活化细胞活化二、二、t细胞活化细胞活化二、二、t细胞活化细胞活化二、二、t细胞活化、增殖和分化阶段细胞活化、增殖和分化阶段tc细胞的活化细胞的活化cd4+th细胞分泌的细胞因细胞分泌的细胞因子对子对tc细胞增殖、分化、细胞增殖、分化、成熟起到非常重要

18、的作用。成熟起到非常重要的作用。二、二、t细胞活化、增殖和分化阶段细胞活化、增殖和分化阶段 t细胞活化的基本条件细胞活化的基本条件共同刺激共同刺激传递抗原传递抗原 巨噬细胞巨噬细胞 炎症反应炎症反应 克罗恩氏病克罗恩氏病 内皮细胞内皮细胞il-1由由apc产生，作用于产生，作用于t细胞，与其细胞，与其它信号使它信号使t细胞分泌细胞分泌il-2。il-2与与t细胞细胞表面的表面的il-2受体结合，受体结合，t细胞活化。细胞活化。自分泌活化扩增自分泌活化扩增二、二、t细胞活化、增殖和分化阶段细胞活化、增殖和分化阶段 t细胞活化信号转导主要途径细胞活化信号转导主要途径 ras-map（ras-mit

19、ogen activated protein）激激酶途径酶途径：活化：活化ap-1 蛋白激酶蛋白激酶g与钙调磷酸酶与钙调磷酸酶（calcineurin）途径途径：活化活化nfat（nuclear factor of activated t cells） 蛋白激酶蛋白激酶c（protein kinase c，pkc）途径途径:活活化化nf-b 分别活化三种转录因子：分别活化三种转录因子：ap-1、nfat(活化活化t细胞核因子细胞核因子)、nf-b(卡帕卡帕)，从而调控，从而调控il-2、il-4、tnf(肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子-)和和其他细胞因子的表达，最终使其他细胞因子的表达，最终使t细胞

20、活化。细胞活化。二、二、t细胞活化、增殖和分化阶段细胞活化、增殖和分化阶段 2、t细胞的增殖细胞的增殖 t细胞受到活化的细胞受到活化的双信号刺激后，合双信号刺激后，合成和分泌各种成和分泌各种ck(细细胞因子胞因子)和和ckr(细胞因子受体细胞因子受体)，分泌的分泌的il-2促使促使t细胞分裂增殖，产细胞分裂增殖，产生大量的抗原特异生大量的抗原特异性性t细胞。细胞。二、二、t细胞活化、增殖和分化阶段细胞活化、增殖和分化阶段 3、t细胞的分化细胞的分化 活化的活化的t细胞在增殖过程中，分化为功能不同的细胞在增殖过程中，分化为功能不同的细胞亚群。细胞亚群。cd4+t细胞分化为细胞分化为th1和和th

21、2细胞细胞cd8+t细胞分化为细胞分化为细胞毒细胞毒t淋巴细胞淋巴细胞 (tc/ctl) 记忆细胞：一部分活化的记忆细胞：一部分活化的t细胞分化为长寿命的细胞分化为长寿命的记忆细胞，是再次免疫应答的基础。记忆细胞，是再次免疫应答的基础。三效应阶段三效应阶段 1、产生特异性抗体，引起免疫效应的表现有：、产生特异性抗体，引起免疫效应的表现有： 中和抗原中和抗原：抗体与抗原结合形成沉淀，被吞噬细：抗体与抗原结合形成沉淀，被吞噬细胞的吞噬作用而清除。还有调理和粘附作用可有胞的吞噬作用而清除。还有调理和粘附作用可有效地增强吞噬细胞的功能。效地增强吞噬细胞的功能。 增强了与抗体有关的细胞毒作用增强了与抗体

22、有关的细胞毒作用：抗体可通过：抗体可通过fc结合到结合到tc、nk、巨噬细胞、巨噬细胞(m)、嗜中性粒细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞表面的和嗜酸性粒细胞表面的fc受体受体上，而上，而fab可结合可结合靶细胞，并将其靶细胞裂解。靶细胞，并将其靶细胞裂解。 增强了与抗体有关的补体作用增强了与抗体有关的补体作用：通过抗体与抗原：通过抗体与抗原结合而激活补体途径，通过溶胞作用来杀伤靶细结合而激活补体途径，通过溶胞作用来杀伤靶细胞。胞。三效应阶段三效应阶段中性粒细胞中性粒细胞巨噬细胞巨噬细胞酸性粒细胞酸性粒细胞靶细胞靶细胞三效应阶段三效应阶段 2、tc细胞的免疫功能细胞的免疫功能 对带有特异性抗原的细

23、胞或相应的靶细胞具对带有特异性抗原的细胞或相应的靶细胞具有直接杀伤作用的有直接杀伤作用的t细胞，称细胞，称细胞毒细胞毒t细胞细胞(杀伤性杀伤性t细胞或细胞或tc或或ctl)。 前体前体tc细胞，当它的表面受体与靶细胞的细胞，当它的表面受体与靶细胞的mhc-i抗原肽复合物特异结合后，并在协同刺激抗原肽复合物特异结合后，并在协同刺激信号如信号如b7cd28的作用下，立即表达高亲和力的作用下，立即表达高亲和力的的il-2r和和il-4r，与，与cd4th细胞产生的细胞产生的il-2、il-4等结合，形成对等结合，形成对tc细胞刺激效应，使细胞刺激效应，使tc大量活大量活化增殖，进而分化为效应化增殖，

24、进而分化为效应t细胞。细胞。三效应阶段三效应阶段 2、tc细胞的免疫功能细胞的免疫功能 ctl通过通过tcr识别靶细胞表面识别靶细胞表面mhc-递呈的递呈的抗原，释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒物质，杀伤抗原，释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒物质，杀伤靶细胞。靶细胞。穿孔素：使靶细胞溶解穿孔素：使靶细胞溶解颗粒酶：介导靶细胞凋亡颗粒酶：介导靶细胞凋亡活化的活化的ctl表达表达fasl，与靶细胞膜上的，与靶细胞膜上的fas结合结合后，诱导靶细胞凋亡。后，诱导靶细胞凋亡。三效应阶段三效应阶段tc细胞启动的靶细胞程序性凋亡细胞启动的靶细胞程序性凋亡颗粒酶颗粒酶颗粒胞吐颗粒胞吐 分离分离 细胞毒细胞毒t t细胞细

25、胞微粒微粒ctl介导的穿孔素的作用（类似于溶膜复合体的介导的穿孔素的作用（类似于溶膜复合体的c9）聚合的穿孔素聚合的穿孔素靶细胞靶细胞穿孔素单体穿孔素单体颗粒酶及颗粒酶及faslfasl的作用的作用fas配体配体丝氨酸蛋白水解酶级联系统丝氨酸蛋白水解酶级联系统 细胞凋亡蛋白酶细胞凋亡蛋白酶细胞凋亡细胞凋亡 穿孔素穿孔素 三效应阶段三效应阶段 tc细胞免疫效应的特点：细胞免疫效应的特点： tc细胞杀死的是机体细胞细胞杀死的是机体细胞：被细菌、病毒寄生或癌变后，：被细菌、病毒寄生或癌变后，细胞发生异常，除去它们而保护机体，细胞发生异常，除去它们而保护机体，tc承担着机体免疫承担着机体免疫防御和免疫

26、监视的功能。防御和免疫监视的功能。 具有抗原特异性和具有抗原特异性和mhc-i类分子限制性类分子限制性：有：有mhc-i-抗原抗原复合物的细胞才成为靶细胞，而有核细胞表面均有复合物的细胞才成为靶细胞，而有核细胞表面均有mhc-i类分子，所以类分子，所以tc细胞杀伤对象广泛，对自身有很好的保护细胞杀伤对象广泛，对自身有很好的保护作用。作用。 直接接触直接接触：tc细胞与靶细胞直接接触而发挥杀伤作用。细胞与靶细胞直接接触而发挥杀伤作用。 反复杀伤反复杀伤：一个：一个tc细胞可以多次杀伤表达了细胞可以多次杀伤表达了mhc-i-抗抗原复合物靶细胞。原复合物靶细胞。第三节第三节 细胞凋亡与免疫细胞凋亡与

27、免疫 一、细胞凋亡的特征一、细胞凋亡的特征 二、细胞凋亡的检测二、细胞凋亡的检测 三、细胞凋亡与免疫三、细胞凋亡与免疫一、细胞凋亡的特征一、细胞凋亡的特征 1.细胞凋亡：细胞内基因调控发生的有序的主动细胞凋亡：细胞内基因调控发生的有序的主动死亡过程，称细胞凋亡或细胞程序死亡。死亡过程，称细胞凋亡或细胞程序死亡。 2、细胞凋亡与细胞坏死的特征比较、细胞凋亡与细胞坏死的特征比较细胞凋亡细胞凋亡细胞坏死细胞坏死诱因为生理因素诱因为生理因素非生理因素的损伤非生理因素的损伤需要能量需要能量不需要能量不需要能量有新的基因转录和蛋白质合成有新的基因转录和蛋白质合成无基因调控无基因调控dna呈梯度降解呈梯度降解无序降解无序降解细胞膜内陷