肺癌的基因组学和白组学研究

1、通过基因组学及蛋白组学通过基因组学及蛋白组学指导个体化治疗指导个体化治疗 肿瘤治疗正在发生变化肿瘤治疗正在发生变化! 个体化治疗要求生物标记物（如预后和预个体化治疗要求生物标记物（如预后和预测因子）的不断发现和发展，以帮助医生测因子）的不断发现和发展，以帮助医生选择不同的患者给予不同的治疗选择不同的患者给予不同的治疗黑匣子黑匣子“one size fits all”“个体化治疗个体化治疗”针对肿瘤的特异性缺陷治疗针对肿瘤的特异性缺陷治疗通过基因组学及蛋白组学通过基因组学及蛋白组学完成个体化治疗完成个体化治疗 预后标记预后标记：患者或肿瘤的某些基本特：患者或肿瘤的某些基本特点，点，无论给与何种治

2、疗无论给与何种治疗，这些特点均，这些特点均能预示更好的结局能预示更好的结局 预测标记预测标记：患者或肿瘤的某些基本特：患者或肿瘤的某些基本特点，这些特点能预示在点，这些特点能预示在治疗后能获得治疗后能获得更好的结局更好的结局( (有效率或生存有效率或生存) )已应用的分子标记物已应用的分子标记物: :乳腺癌乳腺癌& er & er 水平水平 er 水平是预后标记水平是预后标记: :无论接受任何治疗，肿瘤无论接受任何治疗，肿瘤 er (+) er (+)患者较患者较 er (-) er (-) 患者生存期更长患者生存期更长 er er 水平也是预测标记水平也是预测标记: :er

3、(+) er (+) 患者较患者较er (-) er (-) 患者内分泌治疗患者内分泌治疗更有效更有效我们能否应用分子标记物我们能否应用分子标记物指导指导nsclc的治疗的治疗?在辅助治疗中尝试个体化治疗在辅助治疗中尝试个体化治疗lace meta-analysisj-p. pignon et al. j clin oncol 26:3552, 2008 完全切除的ii/iii 期nsclc, 术后四个月以cddp为基础的化疗能够减少约10-20%的死亡风险。 到目前为止，唯一一被承认的能够指导临床治疗的预后因子是病理分期。absolute difference:at 3 years:at 5

4、 years:3.9% 1.5%5.4% 1.6%chemotherapyno chemotherapychemotherapytime from randomization (years)020406080100012345661.048.8020406080100012345657.143.5p=0.004% survival我们能否应用分子标记物我们能否应用分子标记物指导指导nsclc的治疗的治疗? kras* p53* ercc1 rrm1 p27 egfrmut ts class iii -tubulin ib/iiib/ii期期 nsclc nsclc的辅助化疗的辅助化疗t. wi

5、nton et al. nejm 352:2589, 2005kras*: 突变水平不是os的预后标记 kraswt 能够预测化疗获益但交互p 值不显著p53: 突变水平不是os的预后标记 p53wt能够预测化疗获益但交互p 值不显著ib/iiib/ii期期 nsclc nsclc的辅助化疗的辅助化疗m-s. tsao et al. j clin oncol 25:5240, 2007ras 突变患者的突变患者的os曲线曲线 结果结果(a) 可用的可用的ras 突变资料；突变资料； (b) ras 突变结果突变结果 ; (c) 野生型野生型ras; (d) 突变突变rasn突变患者的突变患者的

6、os曲线曲线 结果结果. na) 已知的已知的p53 突变突变 (b) p53 突变结果突变结果, obs; (c) 突变突变p53; (d) 野生型野生型 p53wild-type krasmutant krasmutant p53wild-type p53ib/iiib/ii期期 nsclc nsclc的辅助化疗的辅助化疗m-s. tsao et al. j clin oncol 25:5240, 2007p53 ihc negativep53 ihc positive 免疫组化免疫组化 p53(+) 是是os缩短的预后因素缩短的预后因素(p=0.03) 免疫组化免疫组化p53(+) 辅助

7、辅助cddp + vinorelbine 化化疗获益的预测因子疗获益的预测因子(p=0.02)ercc1 & 辅助化疗k.a. olaussen et al. nejm 355:983, 2006an ercc1-negative sqccaan ercc1-positive sqccap27kip1 & 辅助化疗m. filipits et al. j clin oncol 25:2735, 2007 (a)对接受治疗的对接受治疗的p27kip1阴阴 性肿瘤患者的总生存进行性肿瘤患者的总生存进行kaplan-meier分析分析 (b)对接受治疗的对接受治疗的p27kip1阳阳

8、 性肿瘤患者的总生存进行性肿瘤患者的总生存进行 kaplan-meier分析分析 结果与结果与ercc1 资料非常接近资料非常接近.ercc1 & p27kip1 在辅助化疗中免在辅助化疗中免疫组化疫组化 & 结果结果 ercc1 & p27kip1 均阴性的患者获益最多获益最多(hr, 0.52, 95% ci, 0.36-0.74) ercc1 & p27kip1 均阳性的患者获益最少获益最少 (hr, 1.27, 95% ci, 0.87-1.84)r. pirker et al. j thorac oncol 2(suppl 8):s327, 2007辅

9、助治疗中的辅助治疗中的预后预后 & & 预测预测分子分子egfrmutbetter rr to egfr tkiiiegframpbetter rr/os w/ egfr tkiiiegfr ihcworse rr to egfr tkiiikrasmutworse rr to egfr tki; benefit w/ pviniiercc1 (+)better benefit w/ cddpiirrm1 (+)better benefit w/ gemiip27 (+)betterno benefit w/ pviniiercc1/p27 (+)betterno benefi

10、t w/ pviniiercc1/rrm1 (+)better rr to pgemiiciiitubulinworse benefit w/ pvin?iic.g. azzoli et al. jto 3:84, 2008我们能否应用基因信号我们能否应用基因信号指导指导 nsclc的治疗的治疗? 新技术的到来（如新技术的到来（如dna 微微阵列），阵列）， 使得在单个试验使得在单个试验中评价数千种基因的表达中评价数千种基因的表达成为可能。成为可能。 “基因表达标记基因表达标记” 是与特异是与特异性肿瘤途径相关的基因表性肿瘤途径相关的基因表达模式。达模式。基因组学与预后基因组学与预后a. po

11、tti, et al. nejm 355:570, 2006 ia期 nsclc的辅助化疗a. potti et al. nejm 355:570, 2006nsclc中的分子标记物中的分子标记物sun & yang. cancer epidemiol biomarkers prev 15:2063, 2006 新因子或基因标记是否对临床结局有预测新因子或基因标记是否对临床结局有预测作用主要取决于和现有资料相比它是否提作用主要取决于和现有资料相比它是否提供供 更多有价值的信息更多有价值的信息 一项新技术如果不具备一项新技术如果不具备“更便宜更便宜”或或“更更易操作易操作”等等显著优势显

12、著优势，则不太可能应用于，则不太可能应用于临床。临床。基因还是分期?sun & yang. cancer epidemiol biomarkers prev 15:2063, 2006clin+path variables: age gender stage cell type tumor gradepath variables: cell type tumor grade选择基因还是临床标记?are gene signatures redundant?a. potti, et al. nejm 355:570, 2006d. harpole, et al. cancer 76:787

13、, 1995nsclc 治疗的临床预后&预测因素高分期高分期差差?i男性男性差差 rr egfr tkii ecog ps差差 rr cti体重下降体重下降 15%差差?ihigh charlson差差?ii吸烟吸烟差差 rr egfr tkiii亚洲人亚洲人? rr egfr tkiii鳞癌鳞癌好好?iimodified from: c.g. azzoli et al. jto 3:84, 2008all stages;p=0.002stage i;p=0.014all stages w/ clinical covariates;p=0.000stage i w/ clinical

14、covariates;p=0.03肺腺癌中基因表达为基础的生存预测肺腺癌中基因表达为基础的生存预测k. shedden et al. nat med 14:822, 2008单用基因标记对生存有显著的预测精确性单用基因标记对生存有显著的预测精确性，当与临床资料结合使用时，大多数的预，当与临床资料结合使用时，大多数的预测模型的测模型的hr会增加。会增加。从基因到蛋白从基因到蛋白“dna制造制造rna, rna 制造制造 蛋白蛋白, 而而 蛋白蛋白 是人是人类的基础类的基础.”- francis crick, ca. 1957“good”“bad”j natl cancer inst 2007;9

15、9:838蛋白组学预测结局蛋白组学预测结局f. taguchi et al. jnci 99:838, 2007ecog cohortvicc surgery: no egfr tkivicc advanced: no egfr tkiitalian advanced: ct alone“good”163207“poor”14192总结总结: 应用生物标记能提高全组的生存。应用生物标记能提高全组的生存。应用蛋白血清学特点改善结果应用蛋白血清学特点改善结果应用基因标记指导应用基因标记指导nsclc患者的化疗患者的化疗a. potti et al. nature med 12:1294, 2006

16、对多西他赛对多西他赛抵抗的细胞抵抗的细胞对对pi3激酶激酶抑制剂反应抑制剂反应更佳更佳 ions-0.5 0.5cisgempacvinerlgefabc蛋白组学与化疗敏感性相关蛋白组学与化疗敏感性相关已切除的 ii/iii 期nsclc蛋白组学预测分级辅助化疗辅助化疗未辅助化疗未辅助化疗已切除的已切除的 ii/iii期期nsclc 患者的疾病特异性生存患者的疾病特异性生存00.20.40.60.810102030405060708090100predicted sensitive (n = 10)predicted resistant (n = 15)00.20.40.60.81010203

17、0405060708090predicted sensitive (n = 12)predicted resistant (n = 13)分子标记物分子标记物临床医生的问题临床医生的问题 分子标记和分子标记和dna表达标记表达标记相对传统预测因子能提供相对传统预测因子能提供更准确的预测更准确的预测吗？吗？ 基因或分子信号是基因或分子信号是独立的独立的预测因子预测因子还仅仅是传统预还仅仅是传统预测因子的测因子的“代理人代理人”？ 为什么以基因为基础的预为什么以基因为基础的预测变异这么大？测变异这么大？我们能否应用分子标记物我们能否应用分子标记物指导指导nsclcnsclc的治疗的治疗? ? 除非

18、预后因子是除非预后因子是治疗相关的，治疗相关的，否则很难应否则很难应用于临床。用于临床。 目前为止，大多数被认识的标记物尚无确目前为止，大多数被认识的标记物尚无确定的治疗相关性。定的治疗相关性。 有效性确认的金标准包括对有效性确认的金标准包括对预期自然增加预期自然增加的的患者样本的患者样本的实时分析。实时分析。nsclc中分子标记物总结 很少有研究比较基因表达与传统预测因子很少有研究比较基因表达与传统预测因子（如年龄、性别、肿瘤分期及组织学特点（如年龄、性别、肿瘤分期及组织学特点等）预测作用的差异。等）预测作用的差异。 要警惕对基因组学或蛋白组学检测的全盘要警惕对基因组学或蛋白组学检测的全盘接

19、受。接受。 相关研究表明已切除的早期相关研究表明已切除的早期nsclc是提供是提供生物样本的生物样本的最好时机最好时机。三基因预后分类s.k. lau et al. j clin oncol 25:5562, 2007stage istage iiall patientsercc1 预后因子预后因子g. simon et al. chest 127:978, 2005ercc1 50 = 94.6 moercc1 50 = 35.5 mop = 0.01ercc1 与与 特异性临床预测因子的关系特异性临床预测因子的关系sqcc:adeno:stage i:stages ii/iii:never

20、 smoker:lvi:vpi:data taken from: nejm 355:983, 2006; chest 127:978, 2005从基因到蛋白从基因到蛋白“dna makes rna, rna makes protein, and protein makes us.”- francis crick, ca. 1957基因组学还是蛋白组学基因组学还是蛋白组学?“good”“bad”nsclc中的血清蛋白组学来自egfr tki的结果已切除的已切除的 i 期期nsclc蛋白组学预测分类蛋白组学预测分类已切除的已切除的 i期期nsclc 患者的疾病特异性生存患者的疾病特异性生存00.2

21、0.40.60.81020406080100120140predicted resistant (n = 22)predicted sensitive (n = 22)no adjuvant chemotherapy has helped improve our understanding of the histological heterogeneity of nsclc. has identified potential biomarkers & gene signatures for classifying patients with significantly differen

22、t survival outcomes. however, the performance & general applicability of published classifiers has not been easy to establish because of small numbers of subjects examined & inclusion of heterogeneous tumor types. furthermore, there have not been uniform criteria for sample inclusion, annotation, sample processing & data analyses. global gene-expression profiling using microarray technologiesgene expression-based survival prediction in lung adenocarcinomak. shedden et al. nat med 14:822, 2008 a significant degree of outcome prediction accuracy was observed using ge