肿瘤对克唑替尼的耐药性

1、返回目录返回目录本文档由医学百事通高端医生网专家制作本文档由医学百事通高端医生网专家制作免费咨询医生网址：http:/治疗最终会产生耐药性治疗最终会产生耐药性耐药机制可能是多样的耐药机制可能是多样的 继发性突变会影响克唑替尼进入alk活性位点的能力 旁路的激活可造成 alk 信号短路、或致癌基因依赖丢失 （如egfr、 igf-1r、 met)克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究耐药性可能存在于局部克隆而非整体，耐药性可能存在于局部克隆而非整体， 克唑替尼在疾病进展后可克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果能仍然有临床效果突变突变来源来源

2、/肿瘤肿瘤可能的耐药机制可能的耐药机制与其他与其他alk抑制剂的交抑制剂的交叉耐药叉耐药c1156y1患者痰液/非小细胞肺癌未知，潜在对tki结合的变构抑制是l1196m1患者痰液/非小细胞肺癌看家基因突变是l1152r2胸腔积液/非小细胞肺癌未知是f1174l3肿瘤活检/imt未知对其他alk抑制剂敏感1. choi et al. new engl j med 2010; 363:1734-17392. sasaki et al., cancer res 2011; 71:6051-60603. sasaki et al., cancer res 2010; 70:10038-10043al

3、k阳性非小细胞肺癌患者在接受阳性非小细胞肺癌患者在接受5个月的成功治疗后出现对克唑替尼个月的成功治疗后出现对克唑替尼耐药耐药对对eml4-alk cdnas进行测序后，在进行测序后，在eml4-alk中发现中发现2个新的突变个新的突变 ga ，位置在，位置在4734 (c1156y) ca ，位置在，位置在 4493 (l1196m)另外一个另外一个alk抑制剂也出现耐药性，表明在对克唑替尼的耐药后，出抑制剂也出现耐药性，表明在对克唑替尼的耐药后，出现对多个现对多个alk抑制剂的交叉耐药抑制剂的交叉耐药choi et al. new engl j med 2010; 363:1734-1739

4、在对5105 细胞进行48小时培养后进行ba/f3 活细胞计数数据以表达原发性eml4-alk的经对照处理过的ba/f3细胞的百分比来表示活细胞(%)log10 alk抑制剂浓度(nm)1007550250克唑替尼克唑替尼0500010,00010005001005010原发性c1156yl1196mpdd1007550250活细胞(%)010050105log10 alk抑制剂浓度(nm)choi et al. new engl j med 2010; 363:1734-1739炎性肌纤维母细胞瘤炎性肌纤维母细胞瘤(imt)患者使用克唑替尼后获得部分缓解，患者使用克唑替尼后获得部分缓解，8个

5、月后个月后复发复发 f1174l突变导致突变导致:alk磷酸化增强磷酸化增强对克唑替尼耐受性提高对克唑替尼耐受性提高克唑替尼抑制克唑替尼抑制alk ，但需要较高浓度，但需要较高浓度对照的百分比1007550250ranbp2alkranbp2alkf1174l0 m0.01 m0.03 m0.1 m0.3 m1 msasaki et al., cancer res 2010; 70:10038-10043对克唑替尼耐药的h3122tr3细胞比亲本h3122 细胞分泌更多的egfr配体h3122tr3细胞未被克唑替尼抑制，但对egfr tki pf-0299804 (dacomitinib)敏感

6、01002003004000200400600p0.05p0.05h3122h3122tr3*egf050*p0.001h3122tr3100h3122克唑替尼pf-0299804- + - +- - + +- + - +- - + +*h3122 细胞克唑替尼耐药sasaki et al., cancer res 2011; 71:6051-6060amphiregulin对对alk抑制剂治疗出现疾病进展的定义可能与不同于抑制剂治疗出现疾病进展的定义可能与不同于recist 的标准，尚需进一步完善的标准，尚需进一步完善耐药性可能存在于局部克隆而非整体，耐药性可能存在于局部克隆而非整体， 克唑

7、替尼在疾病进克唑替尼在疾病进展后仍可能具有临床获益展后仍可能具有临床获益根据耐药性的作用机制，可采用以下合理的方案：根据耐药性的作用机制，可采用以下合理的方案： 与其他与其他alk抑制剂进行临床试验抑制剂进行临床试验 采用药物假期和再次给药方式采用药物假期和再次给药方式 继续克唑替尼单药或与其他通路抑制剂联合使用继续克唑替尼单药或与其他通路抑制剂联合使用 (如培如培美曲塞、美曲塞、egfr抑制剂或抑制剂或 hsp90)至数据采集截止日，参加至数据采集截止日，参加profile 1001 的的40名患者获得名患者获得recist定义定义的疾病进展的疾病进展截至数据报告时，其中截至数据报告时，其中

8、16 名患者在疾病进展后继续名患者在疾病进展后继续2周以上的克唑替周以上的克唑替尼治疗尼治疗 疾病进展后继续克唑替尼治疗的时间为疾病进展后继续克唑替尼治疗的时间为22 天到天到447天以上天以上 16名患者中的名患者中的8名继续使用克唑替尼时间名继续使用克唑替尼时间167天天 camidge et al., asco 2011; abs #2501由于疾病进展而停用由于疾病进展而停用 egfr tki后导致肿瘤瘤体增大以及病灶摄取放后导致肿瘤瘤体增大以及病灶摄取放射性药物（射性药物（ suvmax ）值升高）值升高 egfr tki重新给药后患者出现症状改善以及重新给药后患者出现症状改善以及s

9、uvmax降低降低表明患者持续使用表明患者持续使用tki（即使是在疾病进展后）仍可临床获益（即使是在疾病进展后）仍可临床获益停药3周后重新用药3周后riely et al., clin cancer res 2007; 13:5150-5155egfralk耐药性突变耐药性突变t790m 看家基因突变 l1196m看家基因突变 信号通路激活信号通路激活met 基因扩增/erbb3 信号egfr信号激活，igf-1r, met 信号的上调疾病进展后的治疗疾病进展后的治疗停用egfr tki后肿瘤恶化表明疾病进展后 egfr tki仍可能产生临床获益初步证据显示克唑替尼在recist定义的疾病进展

10、后仍可能产生临床获益返回目录返回目录淋巴瘤中出现的淋巴瘤中出现的alk融合使其可能对克唑替尼敏感融合使其可能对克唑替尼敏感1 4名名alk阳性淋巴瘤患者阳性淋巴瘤患者 (3名名alcl、1名大细胞淋巴瘤名大细胞淋巴瘤) 对对3线的药物线的药物耐药，耐药，ecog ps 为为 3-4以克唑替尼以克唑替尼 250 mg ，bid进行治疗进行治疗2结果结果 (n=4)全身症状消失时间全身症状消失时间5天 (中位数)缓解缓解3 cr, 1 pr不良反应不良反应 级腹泻、皮疹、眼跳1. chiarle et al., nat rev cancer 2008; 8:11-232. pogliani et al., asco 2011; abs #e18507alk 融合融合结果结果患者患者 1ranbp2-alk克唑替尼用药（200 mg ，bid ）3个月后，ct结果显示 prct扫描后6个月时进行减积手术，恢复克唑替尼 用药250 mg ，bid自克唑