第九章：化学治疗药

1、第九章第九章 化学治疗药化学治疗药chemotherapeutic agents用化学物质来治疗微生物感染疾病，包括除了抗生素外的抗微生物感染药物化学治疗药分类化学治疗药分类 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药抗结核病药抗结核病药磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药抗真菌药物抗真菌药物 抗病毒药抗病毒药抗寄生虫病药物抗寄生虫病药物第一节、喹诺酮类抗菌药第一节、喹诺酮类抗菌药30-4030-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元抗感染疾病化疗药物的新纪元. .合成合成55005500个化个化合物，合物，2020余种药物上市余种药物上市 4040年代抗生素

2、的发现，成为一类治疗感染疾年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物1010余种余种一、发展一、发展在抗虐药氯喹的结构改造中，于在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至开创了化疗药物的新领域。至78年合成年合成十几万化合物，上市十几万化合物，上市10余种药物余种药物 70年代吡哌酸临床用于治疗由年代吡哌酸临床用于治疗由g-引起的引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。泌尿系、肠道、耳道的感染。 1978 1978年诺氟沙星（氟哌酸）的上

3、市加速了年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物病的新型结构药物喹诺酮类药物，含氟喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市喹诺酮药物上市1010余种。余种。 nnc o o hh nfoh3coc h3nnc o ohh nfoc h3 gatifloxacin pefloxacin nnc o o hnfoh3conncoohhnfofnh2h3cch3 ofloxacinsparfloxacin 加替沙星诺氟沙星司帕沙星氧氟沙星ch3目

4、前临床使用的药物目前临床使用的药物1.1.抗菌谱广：抗菌谱广：g g+ +,g,g- -, ,肺炎支原体肺炎支原体, ,肺炎衣原体肺炎衣原体, ,厌氧菌厌氧菌, , 分支杆菌（抗结核）分支杆菌（抗结核）, ,军团菌等军团菌等2.2.作用机制：抑制细菌作用机制：抑制细菌dnadna的合成的合成, ,和和dnadna的螺旋酶结的螺旋酶结 合合3.3.口服生物利用度高：药动学特性口服生物利用度高：药动学特性, ,体内代谢稳定体内代谢稳定, , t t1/21/2长长, ,方便方便3.3.对组织和吞噬细胞渗透强对组织和吞噬细胞渗透强, ,体内分布广体内分布广, ,适应症广。适应症广。 由一代作用于泌尿

5、系由一代作用于泌尿系, ,肠道到三代的全身各系统疾病肠道到三代的全身各系统疾病的治疗的治疗, ,对脑膜炎对脑膜炎, ,骨髓炎疾病有作用抗菌谱是由骨髓炎疾病有作用抗菌谱是由 g g- - 到到g g+ +二、喹诺酮类药的用途二、喹诺酮类药的用途1. 1. 抗菌作用抗菌作用: :和和-内酰胺类比内酰胺类比, ,对对g g+ +弱（尤其肠球菌弱（尤其肠球菌, ,链球菌等链球菌等; ;耐药菌出现耐药菌出现, ,缩短药物生命周期缩短药物生命周期2. 2. 胃肠道副作用胃肠道副作用: :恶心恶心, ,呕吐等呕吐等, ,加替沙星副作用小加替沙星副作用小3. 3. 中枢神经系统副作用中枢神经系统副作用: :头

6、痛头痛, ,眩晕等（发生率眩晕等（发生率0.5%0.5%）4. 4. 皮肤及光敏毒性皮肤及光敏毒性: :引起红斑引起红斑, ,瘙痒皮肤病瘙痒皮肤病, ,发生率发生率1%,1%,暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性性: :对未成熟关节软骨抑制作用对未成熟关节软骨抑制作用,16,16岁以下禁用因与岁以下禁用因与mgmg发生螯合，儿童缺发生螯合，儿童缺mgmg，关节软骨生长受阻，关节软骨生长受阻缺点：缺点：三、喹诺酮类分类三、喹诺酮类分类a a、b b环稠合而成环稠合而成a a环：芳香杂环，环：芳香杂环，4-4-酮酮-3-3-羧酸吡啶衍生物羧酸吡啶衍

7、生物x x：c c原子或杂原子原子或杂原子n n1 1：有取代基：有取代基b b环：芳环、杂环（含取代基）环：芳环、杂环（含取代基）nxocoohba1、结构通式、结构通式nnnnocoohc2h51 1）作用）作用g g- -：吡咯酸为代表：吡咯酸为代表作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系统用于肠道、泌尿系统2、按抗菌谱分类、按抗菌谱分类2 2）作用）作用g g+ +：吡哌酸：吡哌酸nnnocoohc2h5nnh泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌

8、有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构19741974年上市年上市nocoohc2h5nnhf3 3）作用）作用g g+ +、g g- - 、支原、衣原等病菌、支原、衣原等病菌 氟哌酸、环丙沙星为代表，对氟哌酸、环丙沙星为代表，对g g- -作用强作用强用于用于g g- -引起的全身系统感染引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构属三代类代表，为喹啉羧酸类结构8080年代上市年代上市左氧氟沙星左氧氟沙星对对g g+ +,g,g- -, ,支原支原, ,衣原等衣原等病菌全身各系统感染有效病菌全身各系统感染有效nnc o o hnfoh3coch3 nnc

9、o o hh nfoh3co c h3加替沙星加替沙星抗菌谱同三代抗菌谱同三代但光敏毒性小但光敏毒性小,称四代称四代萘啶酸类萘啶酸类 (naphthyridinic(naphthyridinic acids) acids)噌啉羧酸类噌啉羧酸类 (cinnolinic(cinnolinic acids) acids)吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸 (pyridopyrimidinic(pyridopyrimidinic acid) acid)喹啉羧酸类喹啉羧酸类 (quinolinic(quinolinic acids) acids)喹诺酮类药物按化学结构分类喹诺酮类药物按化学结构分类吡啶并嘧啶羧

10、酸吡啶并嘧啶羧酸: :吡哌酸吡哌酸 喹啉羧酸类喹啉羧酸类: :诺氟沙星诺氟沙星 nnnch3coohon nnhnofcoohch3 结构分类结构分类 nnh3ccoohoch3萘啶酸类萘啶酸类: :依诺沙星依诺沙星 nnooocoohch3噌啉羧酸类噌啉羧酸类: :西诺沙星西诺沙星四、典型药物：四、典型药物：吡哌酸吡哌酸性质：酸碱两性性质：酸碱两性作用：泌尿、肠道、耳道感染作用：泌尿、肠道、耳道感染结构改造：氯喹（结构结构改造：氯喹（结构p299 p299 ） 7- 7-氯氯-1-1-乙基乙基-4-4-氧代氧代- -喹啉喹啉-3-3-羧酸（有羧酸（有 抗菌作用）抗菌作用） 萘啶酸（结构萘啶酸

11、（结构p299p299） 结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱 性及极性增加，抗菌作用也增加性及极性增加，抗菌作用也增加nnnncoohch3hno结构及名称结构及名称用2，4-二氟苯基替代环丙基，活性增强2位引入取代基活性消失或减弱被其它集团取代时活性消失，易与金属离子络合产生副作用环丙沙星环丙沙星clclfalcl3ch3coclclclfcoch3naoclclclfcoohch2(cooch2ch3)2(ch3ch2o)2mgclclfoch3oocooch2ch3nh2clclfoch3oonhnahnaohnclfocoohnhhnnncoohhnf

12、oh3cso3hclclfoch3ooch(och2ch3)3clclfoch3oooch2ch3环丙沙星的合成环丙沙星的合成 环丙沙星合成环丙沙星合成付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化缩合反应（缩合反应（ohoh- -）酯水解、脱羧（酯水解、脱羧（ 为脱水剂为脱水剂）so3h与原甲酸三乙酯缩合与原甲酸三乙酯缩合醚与胺基物作用成胺类醚与胺基物作用成胺类成环（成环（ ohoh- - 下脱下脱hclhcl）卤代烃成胺反应卤代烃成胺反应 nnnc oohfoh2nnh3c o gemifloxacin nnc o o hfoo c h3n hhh nc oohfon

13、h nh3cc h3 moxifloxacingrepafloxacin 格帕沙星吉米沙星莫西沙星c2h5banocooh12356874fnnh环丙沙星结构改造得到的药物环丙沙星结构改造得到的药物第二节、抗结核药物第二节、抗结核药物一、抗结核药分类一、抗结核药分类抗生素类抗生素类合合 成成 类类 异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸 链霉素、利福平、利福喷丁链霉素、利福平、利福喷丁代表药代表药1.1.结构及名称：结构及名称：nconhnh2二、异烟肼二、异烟肼4-4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼( 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide( 4-

14、pyridinecarboxylic acid hydrazide) ) ncnhnh2oncnh2onhncnh2onh2+cucu+2.性质性质nconhnh21)-nh-nh1)-nh-nh2 2还原性还原性 在在agnoagno3 3；brbr2 2的条件下成的条件下成 coohcooh2)+2)+醛酮醛酮腙腙3)3)与与mnmn+ +络合络合对氨基水杨酸、对氨基水杨酸、5-5-氨基水杨酸、水杨酰胺氨基水杨酸、水杨酰胺抗结核结构的专属性强抗结核结构的专属性强三、对氨基水杨酸三、对氨基水杨酸co o ho hh2nnco nhnh2四、帕司烟肼四、帕司烟肼(pasiniazid) 对氨基

15、水杨酸与异烟肼共服对氨基水杨酸与异烟肼共服, ,可减少异烟可减少异烟 肼乙酰化肼乙酰化, ,增加异烟肼在血浆中水平增加异烟肼在血浆中水平, ,对对 于乙酰化速度快的病人于乙酰化速度快的病人, ,具有实用价值具有实用价值 将两者制成复合物用于临床将两者制成复合物用于临床 c-1c-1位环丙基取代位环丙基取代, ,再增加亲脂性活性降低再增加亲脂性活性降低 c-6c-6、c-8c-8位位-f-f取代取代,c-8,c-8位也可为位也可为-och-och3 3取代取代 c-7c-7位杂环取代位杂环取代, ,多为哌嗪或吡咯衍生物多为哌嗪或吡咯衍生物 代表药代表药: :莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟莫西沙星

16、、司氟沙星、环丙、氧氟抗结核活性抗结核活性喹诺酮药有以下结构特征喹诺酮药有以下结构特征nocoohr12356874ba五、喹诺酮抗结核药物五、喹诺酮抗结核药物氨基糖苷类氨基糖苷类: :链霉素链霉素(streptomycin)(streptomycin) 卡那霉素卡那霉素(kanamycin(kanamycin) )大环内酰胺类大环内酰胺类: :利福平利福平(rifamycin(rifamycin) ) 利福喷丁利福喷丁(rifapentine(rifapentine) )其他类抗生素其他类抗生素: :环丝氨酸环丝氨酸(cycloserin(cycloserin) ) 紫霉素紫霉素(viomy

17、cin(viomycin) ) 卷曲卷曲( (卷须卷须) )霉霉(capreomycin(capreomycin) )抗结核抗生素抗结核抗生素六、大环内酰胺类抗生素六、大环内酰胺类抗生素rifapentine r=-oh r1=ch=n-nn r=-oh r1=nnch2ch(ch3)2rifamdinrifamide r=-och2con(c2h5)2 r1=hrifampin r=-oh r1=-ch=n-nnch3rifamycinsb r=-och2cooh r1=hrifamycinssv r=-oh r1=h nhoch3ohch3oooch3rr1ohohhoh3coch3oh3

18、ch3coch3ch314252321由链丝菌发酵产生由链丝菌发酵产生, ,有有rifamycinrifamycin b b、o o、s s、svsv和和x x结构为结构为2727个原子的大环内酰胺环个原子的大环内酰胺环, ,环含一个萘核构成环含一个萘核构成 平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(p312)(p312)呈碱性、性质不稳定呈碱性、性质不稳定天然物抗菌作用弱天然物抗菌作用弱结构改造进行半合成得到利福平结构改造进行半合成得到利福平利福平（甲哌利福霉素利福平（甲哌利福霉素）含含27个原子内酰胺环结构的半合成抗生素个原子内酰胺环结构的半合成抗生素红

19、色结晶粉末红色结晶粉末, ,遇光易变质遇光易变质,水溶液易氧化水溶液易氧化,活性降低活性降低不同溶剂重结晶得两种晶型不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定型结晶稳定,活性高活性高含含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇萘二酚结构，显酸性，遇oh-易氧化成对醌物易氧化成对醌物含哌嗪显碱性含哌嗪显碱性故本品酸度应在故本品酸度应在ph46.5范围内范围内对其对其结构改造结构改造合成利福喷丁合成利福喷丁利福平（利福平（rifampin 甲哌利福霉素甲哌利福霉素）结构第三节第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂（sulfonamides and antibacterial synergists

20、）磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺( (磺胺磺胺,sulfanil,sulfanil amide) amide)早为合成偶氮染料中间体早为合成偶氮染料中间体,1908,1908年合成年合成, ,无人注意它的医疗价值无人注意它的医疗价值19321932年年,domagk,domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定 sulfamidochrysoidinesulfamidochrysoidine ( (盐酸盐为百浪多息盐酸盐为百浪多息,prontosil,prontosil),),可以使可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染鼠、兔免受链球菌和葡

21、萄球菌的感染, ,并次年报告了第一例用并次年报告了第一例用prontosilprontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣兴趣为克服其水溶性小为克服其水溶性小, ,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(prontosil(prontosil soluble) soluble)，取得较好治疗效果。，取得较好治疗效果。一、发展一、发展snh2oh2nosnh2oonnh2nnh2snh2oonnhnoh3cnao3sso3naoh 磺胺磺胺 百浪多息百浪多息 治疗败血症治疗败血症克服水溶性小，毒性大

22、的缺点，克服水溶性小，毒性大的缺点，合成了合成了 可溶性百浪多息可溶性百浪多息二、典型药物：磺胺嘧啶第四节第四节 抗真菌药物抗真菌药物(antifugal(antifugal drugs) drugs)抗真菌药抗真菌药真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣免役功能低下、重感染、重创等大量用免役功能低下、重感染、重创等大量用抗生素，易产生二重感染，多见真菌感抗生素，易产生二重感染，多见真菌感染，是深部感染。染，是深部感染。抗真菌抗生素抗真菌抗生素唑类唑类抗真菌药抗真菌药分类分类 咪唑类咪唑类 三氮唑类三氮唑类 其它抗真菌药其它抗真菌药一、一、抗真菌抗生素抗真菌抗生素

23、：两性霉素：两性霉素b b为多烯结构的抗生素为多烯结构的抗生素含含-nh2和和-cooh，有酸碱两性，有酸碱两性用于深部感染用于深部感染肾毒性大肾毒性大羧基结构特点：结构特点： 含含1 1或或2 2个咪唑或三氮唑结构个咪唑或三氮唑结构 唑环结构中的唑环结构中的n n与芳烃相连与芳烃相连 芳烃上多连有芳烃上多连有1 1个或个或2 2个个x x原子原子二、氮唑类抗真菌药二、氮唑类抗真菌药ohnnclclclclonnclclcl益康唑益康唑 econazoleeconazole onnh3conoonclclh酮康唑ketoconazole咪唑类药物ohnnclclclcl 咪康唑咪康唑 mico

24、nazolemiconazolennnoohonnnnnh3cch3oclcl伊曲康唑 itraconazoleohnnnnnnff氟康唑 fluconazole三氮唑类药物三氮唑类药物 硝酸益康唑硝酸益康唑益康唑合成益康唑合成第五节抗病毒药物第五节抗病毒药物 antiviral agentsantiviral agents三环胺类：金刚烷胺三环胺类：金刚烷胺 感冒药感冒药核苷类：病毒唑、阿昔洛韦核苷类：病毒唑、阿昔洛韦 拉米夫定（贺普丁）拉米夫定（贺普丁）其他类其他类（膦甲酸钠）（膦甲酸钠）分类分类金刚烷胺类金刚烷胺类 金刚烷胺金刚烷胺为对称的三环状胺，可抑制病毒颗为对称的三环状胺，可抑制病

25、毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入. .感冒药感冒药利巴韦林利巴韦林 r ribavirinibavirin nnnh2noohoohoh化学名：化学名：1-d-呋喃核糖基呋喃核糖基-1h- 1,2,4-三氮唑三氮唑-3-羧酰胺羧酰胺 1-d-ribofuranosyl-1h- 1,2,4-triazole-3-carboxamide又称为三氮唑核苷又称为三氮唑核苷病毒唑（病毒唑（virazole）1 1、19721972年发现其有抗菌活性外，在体外有一定抗病毒活性，年发现其有

26、抗菌活性外，在体外有一定抗病毒活性，但抗病毒活性小，抗病毒谱很窄结构改造合成一系列但抗病毒活性小，抗病毒谱很窄结构改造合成一系列-d-d-呋喃核糖的咪唑和呋喃核糖的咪唑和1,2,4-1,2,4-三氮唑核苷的衍生物。三氮唑核苷的衍生物。2 2、体外动物实验表明：、体外动物实验表明：利巴韦林利巴韦林对呼吸道合疱病毒、流感病对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种毒、甲肝病毒、腺病毒等多种rnarna和和dnadna病毒均有明显抑制病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物。作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物。 齐多夫定齐多夫定zidovudine zidovudine h n

27、nooon3h o19641964年合成年合成, ,曾做抗癌剂曾做抗癌剂19721972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究19841984年发现对人免疫缺陷病毒（年发现对人免疫缺陷病毒（hivhiv）有抑制作用）有抑制作用19871987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市 苷类逆转录酶抑制剂 名称：名称：9-9-（2-2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤羟乙氧甲基）鸟嘌呤（2-amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6h-purin-6-one）结构改造结构改造( (因生物利用度低因生物利用度低)

28、):c-9:c-9位侧链位侧链,p334,p334；更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦、西多福韦和更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦、西多福韦和万乃洛韦衍生物万乃洛韦衍生物伐昔洛韦和伐昔洛韦和万乃洛韦万乃洛韦为前药为前药结构：结构： 为开环的核苷类为开环的核苷类nnnnhoohh2no123456789阿昔洛韦阿昔洛韦第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasiticantiparasitic drugs drugs概述概述寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫, ,在防治疾病的综合在防

29、治疾病的综合 治理措置中必不可少治理措置中必不可少常见寄生虫常见寄生虫: :肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫 等等, ,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生 虫虫, ,又对宿主体作用小又对宿主体作用小, ,安全安全 抗血吸虫病药抗血吸虫病药驱肠虫药驱肠虫药抗疟原虫药抗疟原虫药分类分类常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、涤虫及鞭虫常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、涤虫及鞭虫作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉, ,使使 虫体

30、失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体 吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小一、驱肠虫药一、驱肠虫药 咪唑类咪唑类阿苯达唑阿苯达唑 哌嗪类哌嗪类枸橼酸哌嗪枸橼酸哌嗪 萜类萜类川柬素川柬素 嘧啶类嘧啶类噻嘧啶噻嘧啶 按结构分类按结构分类阿苯达唑阿苯达唑名称名称 5-5-（丙硫基）（丙硫基）-1h-1h-苯并咪唑苯并咪唑-2-2-基基 氨基甲酸甲酯氨基甲酸甲酯二、抗血吸虫病药物二、抗血吸虫病药物( (一一) )概述概述其在世界流行，影响人类健康的重要疾病其在世界流行，影响人类健康的重要疾病血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫，中国血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫，中国多见后者。多见后者。锑剂：酒石酸锑钾，锑剂：酒石酸锑钾，19181918年发现，疗效确切；年发现，疗效确切； 后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑 钾等均因毒性大，被淘汰钾等均因毒性大，被淘汰非锑剂：非锑剂：19621962年我国合成的