06细胞通讯与信号传递

1、第六章第六章 细胞通讯与信号传递细胞通讯与信号传递 多细胞生物是多细胞生物是由各种细胞组由各种细胞组成的细胞社会，成的细胞社会，更有赖于细胞更有赖于细胞间的间的通通讯讯与与信号传导信号传导 基本概念基本概念 胞内受体介导的信号传递胞内受体介导的信号传递 膜表面受体介导的信号传递膜表面受体介导的信号传递 细胞信号传递的基本特征细胞信号传递的基本特征 蛋白激酶的网络整合信息蛋白激酶的网络整合信息主要内容主要内容 一、几个容易混淆的概念一、几个容易混淆的概念 细胞通讯细胞通讯（cell communicationcell communication）：细胞发出的）：细胞发出的信息通过介质传递到另一个

2、细胞产生相应反应的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。过程。信号发放信号发放（cell signaling):cell signaling):细胞释放信号分子，细胞释放信号分子，将信息传递到其他细胞的过程。将信息传递到其他细胞的过程。信号转导信号转导（signal transductionsignal transduction）：）： 指信号指信号 作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反应的一系列过程。进而导致细胞应答反应的一系列过程。信号通路 1 细胞信号分子细胞信号分子(signal molecule)1) 脂

3、溶性脂溶性 ： 可直接穿膜进入靶细胞。可直接穿膜进入靶细胞。2) 水溶性水溶性 ： 不能穿过靶细胞膜，只能不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递。经膜上的信号转换机制实现信号传递。3)3)气体分子气体分子（nono、coco）种类：短肽、蛋白质、氨基酸、核苷酸、种类：短肽、蛋白质、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。脂类、胆固醇衍生物。 2 2 受体受体(receptor)(receptor)能够识别和选择性结合某种配体（信号能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖分子）的大分子物质，多为糖蛋白蛋白. . 两个两个功能区功能区域：配体结合和产生效应域：配体结

4、合和产生效应. .受体的受体的特征特征：特异性；特异性；饱和性；饱和性；高度的亲和力。高度的亲和力。 1)1)细胞内受体细胞内受体（intracellular receptorintracellular receptor）2)2)细胞表面受体细胞表面受体（cell surface receptorcell surface receptor）二、细胞信号传导的主要类型二、细胞信号传导的主要类型细胞间隙连接细胞间隙连接膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯化学通讯化学通讯1.1.细胞间隙连接细胞间隙连接 两个相邻的细胞以两个相邻的细胞以连接子连接子相联，相联， 允许允许小分子物质小分子物质如如cac

5、a2+2+、campcamp通过，通过，有利于相邻细胞对外界信号的协同有利于相邻细胞对外界信号的协同反应。反应。2.2.膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯是指细胞间通过是指细胞间通过表面受体表面受体与与配体配体选择性选择性地相互作用，最终产生细胞应答的过程。地相互作用，最终产生细胞应答的过程。 3.3.化学通讯化学通讯 指细胞分泌一些化学物质指细胞分泌一些化学物质( (如激素如激素) )至细至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞。胞外，作为信号分子作用于靶细胞。1 1）内分泌（）内分泌（endocrineendocrine）：内分泌激素随）：内分泌激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。血液循环输

6、至全身，作用于靶细胞。 2 2）自分泌（）自分泌（autocrineautocrine）：信号发放细）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。癌变细胞。3 3）旁分泌（）旁分泌（paracrineparacrine）：信号分子通过扩）：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。如：表皮生长因子；散作用于邻近的细胞。如：表皮生长因子； 气体信号分子。气体信号分子。4 4）突触信号发放：神经递质经突触作用于特）突触信号发放：神经递质经突触作用于特定的靶细胞。定的靶细胞。三、胞内受体介导的信号传递三、胞内受体介导的信号传递 胞内受体实质是激胞内受体实质是激素

7、激活的基因素激活的基因调调控蛋白控蛋白。 有三个结构域：有三个结构域： nono的作用的作用nono可以直接跨膜进入平滑肌细胞，并将鸟甘可以直接跨膜进入平滑肌细胞，并将鸟甘酸环化酶激活，催化酸环化酶激活，催化gtpgtp水解生成水解生成cgmpcgmp，cgmpcgmp是第二信使可引起肌细胞松弛和血管壁舒张是第二信使可引起肌细胞松弛和血管壁舒张三、膜表面受体介导的信号传递三、膜表面受体介导的信号传递 主要有三类：主要有三类：离子通道型离子通道型受体；存在于可兴奋细受体；存在于可兴奋细胞。胞。g g蛋白耦联型蛋白耦联型受体受体 酶耦联酶耦联受体受体 ( (一）离子通道型受体介导的信号传递一）离子

8、通道型受体介导的信号传递 即配体门通道即配体门通道 主要存在于神经、肌肉等可主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞兴奋细胞， 信号分子为信号分子为神经递质神经递质。分为：分为：阳离子阳离子通道通道: na: na+ +,k,k+ +, ca, ca2+2+阴离子阴离子通道通道:cl:cl- - 当电信号到达神经末端，刺激当电信号到达神经末端，刺激神经递质神经递质从从膜运输小泡释放，释放出来的神经递质与膜运输小泡释放，释放出来的神经递质与靶细胞受体靶细胞受体结合，触发细胞膜离子通道开结合，触发细胞膜离子通道开放，离子流入靶细胞，引起细胞反应。放，离子流入靶细胞，引起细胞反应。1.g1.g蛋白耦联型受体

9、蛋白耦联型受体：7 7次次跨膜蛋白。跨膜蛋白。胞外结构域胞外结构域识别信号分子，识别信号分子，胞内结构域胞内结构域与与g g蛋白耦联，蛋白耦联，调节相关酶活性。调节相关酶活性。 （二）（二） g g蛋白耦联型受体介导的信号转导蛋白耦联型受体介导的信号转导 位置位置：质膜胞质侧：质膜胞质侧 结构结构：三亚基，三亚基， 二聚体锚定于膜上，二聚体锚定于膜上，起稳定起稳定亚基的作用，而亚基的作用，而亚基本身具有亚基本身具有gtpgtp酶活酶活性性 作用作用：相当于分子开关，：相当于分子开关， 亚基结合亚基结合gdpgdp处于关闭处于关闭状态，结合状态，结合gtpgtp处于开启处于开启状态。状态。2.g

10、2.g蛋白蛋白：三聚体：三聚体gtpgtp结合调节蛋白结合调节蛋白(trimeric gtp-binding regulatory protein) 3.分子开关分子开关(molecular switches)(molecular switches)通过通过磷酸化磷酸化（蛋白激酶）和（蛋白激酶）和去磷酸化去磷酸化（磷酸酶）而开启和关闭。（磷酸酶）而开启和关闭。由由gtpgtp结合蛋白组成结合蛋白组成. .结合结合gtpgtp开启，开启，gdpgdp关闭。关闭。 4. 4.转导信号类型：转导信号类型：多种神经递质神经递质、肽类激素肽类激素和趋化因子趋化因子的受体，味觉味觉、视觉视觉和嗅觉嗅觉感受

11、器。 相关信号途径相关信号途径：campcamp途径途径、磷脂酰肌磷脂酰肌醇途径醇途径。5.camp5.camp信号转导途径信号转导途径通过调节通过调节campcamp的浓度，将细胞外信号转的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。变为细胞内信号。1 1）主要组分：）主要组分： 受体（受体（rsrs）或）或 （riri）；）； 调节蛋白（调节蛋白（gsgs）或）或 （gigi）；）； 腺苷酸环腺苷酸环化酶化酶： 催化催化atpatp生成生成campcamp。adenylate cyclase由细胞表面受体将细胞外的信号转化成细胞内由细胞表面受体将细胞外的信号转化成细胞内信号信号主要有：主要有：ca

12、mpcamp、cgmpcgmp、ip3ip3、dgdg、ca2ca2+ +。作用作用：信号转换、信号放大。信号转换、信号放大。第二信使第二信使（secondary messenger）第一信使第一信使（primary messengerprimary messenger）：细胞外的信号）：细胞外的信号 蛋白激酶蛋白激酶a a（pkapka）：）： campcamp与调节亚基与调节亚基结合，释放出催化亚基，激活蛋白激酶结合，释放出催化亚基，激活蛋白激酶a a的活性。的活性。 2)camp 2)camp信号转导途径信号转导途径激素激素gg蛋白偶联受蛋白偶联受体体gg蛋白蛋白腺苷酸环腺苷酸环化酶化酶

13、campcampcampcamp依依赖的蛋白激酶赖的蛋白激酶aa调控调控蛋白蛋白pkapka在骨骼肌细胞中的糖原代谢调控在骨骼肌细胞中的糖原代谢调控pkapka在细胞核中调节基在细胞核中调节基因表达因表达cre: cyclic amp response elementcreb: cre-binding proteincbp: creb-binding proteincre 环腺苷酸磷酸二酯酶环腺苷酸磷酸二酯酶 ：降解降解campcamp生成生成5-amp5-amp，起终止信号的作用。起终止信号的作用。degredation of camp3)camp 3)camp 信号的终止信号的终止 cam

14、pcamp浓度的控制浓度的控制-gi-gi调节模型调节模型 胞外信号分子与细胞表面胞外信号分子与细胞表面g g蛋白耦联受体结蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶合，激活质膜上的磷脂酶c c（plc-plc-），使），使质膜上质膜上 pippip2 2 水解成水解成 ipip3 3 和和 dag dag 。ipip3 3开启胞内开启胞内ipip3 3门控钙通道，门控钙通道，caca2+2+浓度升浓度升高，激活钙调蛋白。高，激活钙调蛋白。caca2 +2 +浓度升高时，浓度升高时，dgdg激活激活蛋白激酶蛋白激酶c c（pkcpkc）6.磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇信号转导途径磷脂酰肌醇

15、信号转导途径ip3ip3、dagdag、caca2+2+途径途径mimicked byionomycin 反应的终止反应的终止: ip3 ip2 ip3 ip4 ca2+ is pumped outside the cell蛋白激酶蛋白激酶c c位于细胞质，位于细胞质，ca2+ca2+浓度升高时，被浓度升高时，被dgdg活化活化进而使不同类型的细胞中的不同底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化，最终激活相关基因的转录caca2 2 + +被质膜上的钙泵和被质膜上的钙泵和nana+ +- ca- ca2 2+ +交换器抽出细胞，交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。回

16、内质网。 （三）酶耦联型受体介导的信号转导（三）酶耦联型受体介导的信号转导 与酶连接的细胞表面受体，与酶连接的细胞表面受体， 目前已知的都是目前已知的都是跨膜蛋白跨膜蛋白，当胞，当胞外配体与受体结合即激活受体胞外配体与受体结合即激活受体胞内段的酶活性。内段的酶活性。酶偶联型受体的酶偶联型受体的特点特点：单次跨膜蛋白；单次跨膜蛋白；接受配体后发生二接受配体后发生二聚化，起动下游信聚化，起动下游信号转导。号转导。至少包括至少包括5 5类类：受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体丝氨酸受体丝氨酸/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体鸟苷酸环化酶（受体鸟苷酸环化酶（pkgpkg）

17、酪氨酸蛋白激酶联系的受体酪氨酸蛋白激酶联系的受体（一）受体酪氨酸激酶（一）受体酪氨酸激酶1 1、受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶（rtksrtks） ：为单为单次跨膜蛋白，配次跨膜蛋白，配体（如体（如egfegf）与受）与受体结合。导致二体结合。导致二聚化，二聚体内聚化，二聚体内彼此相互磷酸化彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残胞内段酪氨酸残基。基。receptor tyrosine kinases 受体酪氨酸激酶介导的信号途径主受体酪氨酸激酶介导的信号途径主要有要有rasras途径、途径、pi3kpi3k途径、磷脂酰肌醇途径、磷脂酰肌醇途径等。途径等。 rtk结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化，活

18、化结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化，活化的的rptk激活激活ras，ras引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激活有丝分裂原活化蛋白激酶（最终激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，mapk），活化的），活化的mapk进入细胞核，可进入细胞核，可使许多底物蛋白的丝氨酸使许多底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，如将苏氨酸残基磷酸化，如将elk-1激活，促进激活，促进c-fos，c-jun的表达。的表达。 3、ras信号途径信号途径rtk-ras pathwayrtkrtk结合信号分结合信号分子，形成二聚体，子，形成二聚体，并发生自磷酸化。并发生自磷酸化。活化的活化的rtkrtk可结可结合多种细胞溶质合多种细胞溶质中带有中带有sh2sh2结构结构域域的结合蛋白或的结合蛋白或信号蛋白信号蛋白rasras