丙肝中文幻片

1、 派罗欣新医药信息顾问培训派罗欣新医药信息顾问培训hcv主要内容主要内容慢性丙肝的流行病学和病毒学丙肝的诊断丙肝的治疗聚乙二醇化干扰素的药理学及药动学聚乙二醇化干扰素的疗效派罗欣的安全性 / 耐受性个体化治疗利巴韦林的重要作用依从性对疗效的影响特殊人群的治疗把丙肝病人找出来名词解释名词解释 hcv-丙型肝炎病毒 hcc肝细胞癌 rna核糖核酸 hbv乙型肝炎病毒 hiv人免疫缺陷病毒（艾滋病病毒） alt谷丙转氨酶 pcr聚合酶链式反应 eia- 酶免疫测定 hvl高病毒载量 lvl低病毒载量名词解释名词解释 ifn干扰素 pegifn-聚乙二醇干扰素 rbv利巴韦林 eot治疗结束时 svr

2、持续的病毒学应答 rvr快速病毒学应答 evr早期病毒学应答 cevr完全早期病毒学应答 pevr部分早期病毒学应答慢性丙肝的流行病学和病毒学慢性丙肝的流行病学和病毒学丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒病毒性肝炎的比较病毒性肝炎的比较甲肝乙肝丙肝丁肝戊肝病毒种类小核糖核酸病毒 肝炎dna病毒黄病毒属拟病毒 杯状病毒基因组rnadnarnarnarna传播途径粪-口体液体液体液粪-口潜伏期(天)15502816015150不定1545慢性否是是是否1. purcell r, et al. proc natl acad sci 1994; 91: 24012. ryder s & beckingha

3、m i. bmj 2001; 322: 151 3. who. hepatitis c fact sheet no. 164. 2000hcv 的特的特性性 黄病毒科1 有包膜2 单股正链 rna (9.6 kb)1,3 3000 氨基酸组成的多聚蛋白3 6 种基因型， 超过80种亚型4 rna 聚合酶缺乏校正功能4 准种4 t: 2.7 小时2 每日复制量：10 兆 (1012) 病毒颗粒21. purcell rh. nih consensus conference on hepatitis c. 1997. 2. neumann au et al. science. 1998;282:1

4、03-107. 3. rosenberg s. j mol biol. 2001;313:451-464. 4. lauer gm, walker bd. n engl j med. 2001;345:41-52.hcv 结构结构包膜包膜rna 基因组基因组核壳体核壳体(核心核心) 蛋白蛋白结合结合囊泡融合与病毒释放囊泡融合与病毒释放rna 复制复制正链正链负链负链翻译与多肽链加工翻译与多肽链加工脱壳脱壳与膜融合与膜融合病毒装配与成熟病毒装配与成熟胞饮作用胞饮作用davis gl et al. semin liver dis. 1999;19(suppl 1):103-112.hcv 生活生活

5、周期周期hcv 感染感染: 全球流行全球流行全球全球1.7亿人感染亿人感染hcv10%2.510%12.5%who. wkly epidemiol rec 2002; 77: 41我国我国hcv流行情况流行情况中国丙型肝炎防治指南中国丙型肝炎防治指南全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-hcv阳性率为3.2%。各地区间抗-hcv阳性率有一定差异，以长江为界，北方(3.6%)高于南方(2.9%)，西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%。基因型的地理分布基因型的地理分布75% 1a, 1b1a, 1b, 2, 34541a, 1b

6、,2, 331a, 1b, 3, 61a, 1b, 32, 1b1. hoofnagle j. hepatology 2002; 36: s212. zein n. clin microbiol rev 2000; 13: 2233. alter m, et al. n engl j med 1999; 341: 556 1992 年前输血或血制品（未经筛查） 静脉药瘾 医疗设备未经严格消毒 未经保护的性接触 纹身，皮肤穿孔 针灸hcv 感染：感染：危险因素危险因素丙型肝炎的疾病进展丙型肝炎的疾病进展正常的肝正常的肝脏脏急性感染急性感染慢性感染慢性感染 (80%)慢性肝炎慢性肝炎疾病自发缓解疾

7、病自发缓解 (20%)肝硬化肝硬化(20%)肝细胞癌肝细胞癌 (14% 每每年年)失代偿失代偿 (20%)缓慢进展缓慢进展 (75%)稳定的肝稳定的肝炎炎 (80%)疾病进展率疾病进展率(fast)(slow)感染后感染后20年年 饮酒饮酒, 合并合并hiv或或hbv感染感染感染后感染后30 年年女性女性, 年轻年轻 lauer g & walker b. n engl j med 2001; 345: 41hcc = hepatocellular carcinoma 慢性丙型肝炎进展的加速因素慢性丙型肝炎进展的加速因素 以前有酗酒史或仍在酗酒者1 感染时的年龄较大（40 岁）1 男性

8、1 其他重叠发病： hiv/hcv 同时感染2 hbv/hcv 同时感染3 肥胖症1. poynard t et al. lancet. 1997;349:825-832. 2. di martino v et al. hepatology. 2001;34:1193-1199.3. lana r et al. med clin (barc). 2001;117:607-610.adapted from poynard t et al. j hepatol. 2001;34:730-739.hcv感染时的年龄与发生肝硬化的概率感染时的年龄与发生肝硬化的概率0102030400.000.250.

9、500.751.005041503140213099%) 检测2 95% 慢性感染 5070% of 急性感染结果呈阳性必须经定量 pcr确定: roche cobas amplicor hcv monitor test, v2.0 roche amplicor hcv monitor test, v2.0 roche cobas taqman hcv test bayer versant hcv test (tma) 1. nih. hepatology 2002; 36: s3 2. who. hepatitis c fact sheet no. 164. 2000eia = enzyme

10、 immune assay; pcr = polymerase chain reaction; tma = transcription mediated amplification 对对 hcv 感染感染患者行肝组织患者行肝组织活检的意义活检的意义临床诊断的确认评价纤维化与炎症坏死严重程度1,2评价可能伴随的疾病过程（例：酒精性肝病，nash）1,2疗效的评估11. nih consensus statement online. management of hepatitis c. 2. british liver trust information service. a guide to l

11、iver function tests.慢性丙型肝炎肝外表现慢性丙型肝炎肝外表现 类风湿性关节炎 干燥性结膜角膜炎 扁平苔藓 肾小球肾炎 混合型冷球蛋白血症 b细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症 丙肝的治疗丙肝的治疗丙肝治疗的主要目标是病毒的清除丙肝治疗的主要目标是病毒的清除主要目标主要目标 = 治愈治愈 病毒的清除svr 阻止疾病进展（坏死 / 纤维化）次要目标次要目标 = 延缓延缓 / 预防预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2svr = sustained virological responsehcc = hepatocellular carci

12、noma治疗的应答治疗的应答快速的病毒学应答 (rvr) 4周时hcv rna不可检测早期病毒学应答 (evr) 完全 evr (cevr): 12周时hcv rna不可检测 部分evr (pevr)： 12周时hcv rna可检测，但下降 2 log 无应答: 12周时hcv rna可检测，但下降75kg患者，利巴韦林1200mg75kg患者，利巴韦林1000mgpegasys (聚乙二醇化聚乙二醇化 -2a 干扰素干扰素40kd)联合联合rbv：人口统计学人口统计学ifn -2b + rbv(n = 444)peg-ifn -2a(40kd)+ 安慰剂安慰剂(n = 224)peg-ifn

13、 -2a(40kd)+ rbv(n = 453)年龄（平均），岁年龄（平均），岁42.342.442.8性别，男性性别，男性 %687371体重，体重，kg78.978.179.6hcv 基因分型基因分型 1646466 2/3 3133 31hcv rna （平均），平均）， x 106 copies/ml5.96.06.1桥状纤维化，桥状纤维化， 肝硬化肝硬化 %151212fried mw et al. n engl j med. in press.2956440204060ifn -2b+ rbvpeg-ifn -2a (40kd)+ 安慰剂安慰剂peg-ifn -2a (40kd)+

14、 rbv*itt 分析与 ifn -2b + rbv 比较 p 2 x 106 copies/ml 2 x 106 copies/ml2 x 106 copies/mlifn -2b + rbvpeg-ifn -2a (40kd) + rbv基因型基因型 1 型型基因型基因型 2/3 型型fried mw et al. n engl j med. in press.svr (%)因此，因此，fried研究证实研究证实: 派罗欣联合利巴韦林治疗派罗欣联合利巴韦林治疗所有基因型所有基因型和病毒载量和病毒载量的慢性丙肝患者都优于普通的慢性丙肝患者都优于普通干扰素联合利巴韦林干扰素联合利巴韦林聚乙二醇

15、干扰素聚乙二醇干扰素-2b + 利巴韦林利巴韦林“manns研究研究”所有患者治疗结束后随访24周peg-ifn -2b (12kd) 1.5 m mg/kg sc qw + rbv 800 mg po qd, 48 周周ifn -2b 3 miu sc tiw + rbv 1000/1200 mg po qd, 48 周周a:peg-ifn -2b (12kd) 1.5 m mg/kg sc qw, 4 周周 0.5 m mg/kg, 44 weeks + rbv 1000/1200 mg po qd, 48 周周b:c:佩乐能佩乐能 联合利巴韦林（联合利巴韦林（manns研究）研究）研究设

16、计研究设计manns mp et al. lancet. 2001;358:958-965.peg-ifn -2b peg-ifn -2b (12kd) (12kd) ifn -2b 1.5/0.5 m mg/kg 1.5 m mg/kg+ rbv + rbv + rbv (n = 505) (n = 514) (n = 511)年龄（平均），岁年龄（平均），岁434443性别，男性性别，男性%666762体重，体重， kg828382hcv 基因分型基因分型 1686868 2/3293029hcv rna （平均），平均）， x 106 copies/ml2.82.72.7桥状纤维化，桥状

17、纤维化， 肝硬化肝硬化 %283029peg-intron (聚乙二醇化聚乙二醇化 -2b 干扰素干扰素12kd)联合联合rbv：人口统计学人口统计学manns mp et al. lancet. 2001;358:958-965.ifn -2b+ rbvsvr (%)peg-ifn -2b (12kd) 1.5/0.5 m mg/kg+ rbvpeg-ifn -2b (12kd) 1.5 m mg/kg+ rbvmanns mp et al. lancet. 2001;358:958-965.n = 511n = 514n = 505佩乐能联合佩乐能联合rbv iii期临床研究期临床研究总体

18、总体svr* itt analysis. p=0.01 vs ifn -2b + rbv.7%47475401020304050600102030405060708090433068798229svr (%)佩乐能联合利巴韦林（佩乐能联合利巴韦林（manns研究）研究）:不同不同基因型和病毒载量基因型和病毒载量的的svrifn -2b + rbv佩乐能佩乐能 1.5 m mg/kg + 利巴韦林利巴韦林peg-intron. pdr . 56th ed. 2002.n = 92n = 247n = 96n = 345n = 351n = 256 2 x 106拷贝拷贝/ml2 x 106 拷贝

19、拷贝/ml基因基因 1型型基因基因 2,3型型因此，因此，manns 研究证实研究证实: peg ifn 2b + 利巴韦林利巴韦林仅对仅对基因基因1型低病毒载量型低病毒载量患者患者比普通干扰素联合利巴韦林治疗更有效比普通干扰素联合利巴韦林治疗更有效4754010203040506056440102030405060聚乙二醇化干扰素联合聚乙二醇化干扰素联合rbv： 总的总的svr*ifn -2b + rbv 1000/1200 mgpeg-intron 1.5 g/kg + rbv 800 mg ifn -2b + rbv 1000/1200 mgpegasys + rbv 1000/1200

20、 mgsvr (%)svr (%)manns mp et al. lancet. 2001;358:958-965.12%7%与 ifn -2b + rbv 比较 p 2 x 106 copies/ml） 预先分成 4 组： hcv 基因型 1 型高基线病毒载量与低基线病毒载量 hcv 基因型非 1 型高基线病毒载量与低基线病毒载量 盲法治疗持续24周 在研究过程中 rbv 剂量采用盲法hvl = high viral load; lvl = low viral load.hadziyannis sj. easl annual meeting. 2002.pegasys 联合联合rbv：hcv

21、 基因型基因型 1 型与型与svr010203040506024 周周48 周周29414051n = 101n = 118n = 250n = 271rbv800 mg/日日rbv1000/1200 mg/日日rbv800 mg/日日rbv1000/1200 mg/日日peg-ifn -2a (40kd) 180 m mg qwsvr (%)hadziyannis sj. easl annual meeting. 2002.pegasys 联合联合rbv：hcv 基因型非基因型非 1 型与型与svr010203040506070809078787377n = 106n = 162n = 11

22、1n = 165svr (%)24 周周48 周周rbv 800mg/日日rbv 1000/1200mg/日日rbv 800mg/日日rbv 1000/1200mg/日日peg-ifn -2a (40kd) 180 m mg qwhadziyannis sj. easl annual meeting. 2002.pegasys 联合联合rbv：对肝硬化对肝硬化 / 桥状纤维化患者的疗效桥状纤维化患者的疗效010203040506070616550n = 436n = 321n = 115所有患者所有患者无肝硬化患者无肝硬化患者肝硬化患者肝硬化患者(f3/f4) peg-ifn a-2a (40

23、kd) 180 mg qw + rbv 1000/1200 mg/日治疗 48 周svr (%)hadziyannis sj. easl annual meeting. 2002.pegasys 联合联合rbv疗效疗效 小结小结 pegasys 联合 rbv 1000/1200 mg/日治疗 48 周，持续性病毒学应答率 61% pegasys 联合 rbv 1000/1200 mg/日治疗 48 周，hcv 基因型 1 型持续性病毒学应答率 51% pegasys 联合 rbv 800 mg/日治疗 24 周，hcv 基因型非 1 型持续性病毒学应答率 78%hadziyannis sj.

24、easl annual meeting. 2002. 所有基因型 1 型患者需要 pegasys 联合 rbv 标准剂量（1000/1200 mg/日）治疗方案治疗48周 hcv 基因型非 1 型患者仅需 pegasys 联合 rbv 低剂量 （800 mg/日）治疗方案治疗24周 临床研究数据显示：个体化治疗以 hcv 基因分型为依据pegasys 联合联合rbv：疗效疗效 结论结论hadziyannis sj. easl annual meeting. 2002.派罗欣疗效总结派罗欣疗效总结派罗欣联合利巴韦林派罗欣联合利巴韦林: 高高svr66%84%0204060svr (%)8060%

25、100n= 134 90 961. zeuzem s, et al. j hepatol 2005; 43: 2502. hadziyannis s, et al. ann intern med 2004; 140: 346 pegasys 180 m mg plus copegus所有患者所有患者基因基因1型型基因基因 2/3型型48 周周148 周周124 周周2派罗欣疗效优于普通干扰素派罗欣疗效优于普通干扰素6%13%41%66%010203040506070普通干扰素普通干扰素24 周周1普通干扰素普通干扰素 48 周周1普通干扰素普通干扰素+利巴韦林利巴韦林48 周周1,2派罗欣派罗

26、欣+利巴韦林利巴韦林48 周周3svr (%)1. mchutchison j, et al. n engl j med 1998; 339: 1485 2. poynard t, et al. lancet 1998; 352: 1426 3. zeuzem s, et al. j hepatol 2005; 43: 25019982004 1. manns m, et al. lancet 2001; 358: 958 2. fried m, et al. n engl j med 2002; 347: 9753. hadziyannis s, et al. ann intern med

27、2004; 140: 346 4. zeuzem s, et al. j hepatol 2005; 43: 250派罗欣疗效优于聚乙二醇化干扰素派罗欣疗效优于聚乙二醇化干扰素 -2b 聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素 -2b + 利巴韦林利巴韦林派罗欣利巴韦林派罗欣利巴韦林治疗治疗48周周 511 54%2001manns1n=01020304050607080svr (%)200220042005 453 436 134 fried2hadziyannis3zeuzem456%63%66%n=20010304050607080svr (%)派罗欣联合利巴韦林派罗欣联合利巴韦林: 临床实践临

28、床实践svr与临床与临床试验相一致试验相一致1. zeuzem s, et al. j hepatol 2005; 43: 250 2. hadziyannis s, et al. ann intern med 2004; 140: 3463. lee s, et al. aliment pharmacol ther 2006; 23: 3974. diago m, et al. 41st easl 2006; abstract 5675. zehnter e, et al. 56th aasld 2005; abstract 1233临床试验中最高的临床试验中最高的svr1,2加拿大加拿大3

29、德国德国5西班牙西班牙4pegasys 180 m mg plus copegus* the recommended dose of copegus is 10001200 mg/day for g1 and 800 mg/day for g2/3. in the zeuzem trial all patients received 10001200 mg/day and in the canadian eap all patients received 800 mg/day. a small proportion of patients had genotype 4, 5 or 6.临床实践

30、数据临床实践数据 (eap & pms)010203040506070100svr (%)9080基因基因2或或3型型66%60%61%所有患者所有患者84%41%基因基因1型型55%73%48%79%85%1341901381962196334 73847591 357n=派罗欣联合利巴韦林治疗复发率很低派罗欣联合利巴韦林治疗复发率很低 接受派罗欣联合利巴韦林治疗获得svr的患者中超过99% 的人治疗结束后5年hcv rna仍为阴性1. swain m, et al. 56th aasld 2005; abstract 1148干扰素干扰素治疗的副作用治疗的副作用 流感样症状 头痛

31、疲劳或乏力 肌痛，关节痛 发热，寒战 恶心, 厌食, 腹泻 精神症状(抑郁,失眠) 白细胞,血小板减少症 注射部位反应 脱发 甲状腺炎 自身免疫性疾病intron a. pdr . 56th ed. 2002.roferon-a. pdr . 56th ed. 2002.聚聚 乙乙 二二 醇醇 化化 干干 扰扰 素素单一治疗的安全性概率概率 (%)因不良事件或实验室因不良事件或实验室结果异常而减量结果异常而减量因不良事件或实验室因不良事件或实验室结果异常而停药结果异常而停药1971810051015202530pegasys： 停药与减量的发生率停药与减量的发生率ifn -2a 6/3 miu

32、 tiwpeg-ifn -2a (40kd) 180 m mg qw zeuzem s et al. n engl j med. 2000;343:1666-1672. 聚乙二醇化干扰素与停药率聚乙二醇化干扰素与停药率*10702468101214161160246810121416ifn -2b 3 miu tiw peg-intron 1.0 m mg/kg qwifn -2a 6/3 miu tiwpegasys 180 m mg qw停药率停药率 (%)停药率停药率 (%)*来源于2组不同的患者群体lindsay kl et al. hepatology. 2001;34:395-40

33、3.zeuzem s et al. n engl j med. 2000;343:1666-1672.聚聚 乙乙 二二 醇醇 化化 干干 扰扰 素素联合治疗的安全性pegasys 联合联合 rbv： 不良事件不良事件疲劳疲劳5554头痛头痛5247发热发热*5643肌痛肌痛*5042寒战寒战*3524 失眠失眠3937恶心恶心3329关节痛关节痛2527抑郁抑郁*3022ifn -2b+ rbv (%)peg-ifn -2a (40kd)+ rbv (%)fried mw et al. n engl j med. in press.*不良事件发生率差异 8% peg-intron 联合联合 r

34、bv： 不良事件不良事件 manns mp et al. lancet. 2001;358:958-965.疲劳疲劳 60 64头痛头痛 58 62发热发热* 33 46肌痛肌痛 50 56寒战寒战 41 48 失眠失眠 41 40恶心恶心* 33 43关节痛关节痛 28 34 抑郁抑郁 3431注射部位反应注射部位反应* 36 58ifn -2b+ rbv (%)peg-ifn -2b (12kd)1.5 m mg/kg + rbv 800 mg (%) * 不良事件发生率差异 8% 因不良事件因不良事件因实验室结果异常因实验室结果异常5.80.99.70.97.12.60510152025

35、30pegasys 联合联合 rbv：停药率停药率fried mw et al. n engl j med. in press.peg-ifn -2a (40kd) + 安慰剂安慰剂ifn -2b + rbvpeg-ifn -2a (40kd) + rbv停药率停药率 (%)9.510.30246810121416 peg-ifns 联合联合 rbv治疗的停药率治疗的停药率*14130246810121416ifn -2b 3 miu tiw + rbv 1000/1200 mg/日日peg-intron 1.5 m mg/kg qw + rbv 800 mg/日日 ifn -2b 3 miu

36、 tiw + rbv 1000/1200 mg/日日pegasys 180 m mg qw + rbv 1000/1200 mg/日日停药率停药率 (%)manns mp et al. lancet. 2001;358:958-965.停药率停药率 (%)fried mw et al. n engl j med. in press.*来源于不同的患者群体时间（周）时间（周）4030201001224 36 48pegasys (聚乙二醇化聚乙二醇化-2a 干扰素干扰素40kd)与与 rebetron (-2b 干扰素联合干扰素联合 rbv)：抑郁症发生率抑郁症发生率 0治疗组别治疗组别n抑郁症

37、发生率抑郁症发生率ifn -2b 3 miu tiw+ rbv 1000/1200 mg/日日44330% (n = 134)peg-ifn -2a (40kd) 180 m mg qd+ rbv 1000/1200 mg/日日45122% (n = 100)peg-ifn -2a (40kd) 180 m mg + 安慰剂安慰剂22320% (n = 45)抑郁症患者累计百分比抑郁症患者累计百分比fried mw. ddw annual meeting. 2001.个体化治疗个体化治疗hadziyannis研究 所有基因型 1 型患者需要 pegasys 联合 rbv 标准剂量（1000/1

38、200 mg/日）治疗方案治疗48周 hcv 基因型非 1 型患者仅需 pegasys 联合 rbv 低剂量 （800 mg/日）治疗方案治疗24周 临床研究数据显示：个体化治疗以 hcv 基因分型为依据治疗中的预测治疗中的预测 已经确认一些基线因素是疗效预测因素 其中基因型是最重要的预测因素 治疗中4周和12周的应答是简单而可靠的预测工具，这些应答反映了各种危险因素从而实现了个体化治疗4周和周和12周病毒学应答的定义周病毒学应答的定义hcv rna (iu/ml)etrsvr72448周周012undetectable hcv rna (2 log10pevr = partial early

39、 virological response部分早期病毒学应答部分早期病毒学应答2486%(n = 390) 65%(n = 253) svr全部全部14%(n = 63) 3%(n = 2) pegasys 联合联合rbv治疗治疗12周时的预测周时的预测 所有患者所有患者(n = 453) 阴性预测值阴性预测值 = 97%*hcv rna 阴性或下降 2 log10 pcr法evr(早期病毒学应答早期病毒学应答*)是是否否ferenci p, et al. 51st aasld 2001; abstract 716a基因基因1型患者使用派罗欣联合利巴韦林治型患者使用派罗欣联合利巴韦林治疗疗4周

40、及周及12周时的应答与周时的应答与svr的关系的关系marcellin p, et al. 58th aasld 2007; abstract 1308rvr16%(90/569)cevr42%(240/569)pevr22%(128/569)no evr20% (111/569)svr: 87%(78/90) svr: 5%(5/111)svr: 27%(34/128)svr: 68%(162/240)pegasys 180 m mg/wk plus copegus 1000/1200 mg/day for 48 weeks; n=569大部分基因大部分基因1型患者采用派罗欣联合利巴韦林治疗

41、取型患者采用派罗欣联合利巴韦林治疗取得得70%的的svrg1 = genotype 1rvr = hcv rna 50 iu/ml at week 4 cevr = no rvr but hcv rna 2 log drop but 50 iu/ml hcv rna at week 12* includes small number of g4 patientspegasys 180 m mg/wk plus copegussvr (%)16%44%010203040506070809010031%77%48 weeks72 weeks n= 31 25 46 46 19 13 33%46%t

42、eravic-4 rbv 800 mg/dayberg et al. rbv 800 mg/dayferenci et al.* rbv 10001200 mg/daysnchez-tapias j, et al. easl 2007; abstract 641派罗欣联合利巴韦林治疗基因派罗欣联合利巴韦林治疗基因1型患者的新观点型患者的新观点 大部分获得rvr或cevr的基因1型患者采用派罗欣联合利巴韦林治疗获得70的svr pevr的患者延长治疗（72周）能提高svr达到45%基因基因2/3 型患者使用派罗欣联合利巴韦林型患者使用派罗欣联合利巴韦林治疗治疗rvr是是svr的预测因子的预测因子

43、pegasys 180 m mg/wk plus copegus 800 mg/day for 24 weeks: acceleratesvr: 90% (370/410)rvr, hvl*: 42%no rvr: 34%rvr, lvl*:24%svr: 49% (105/220)svr: 94% (141/150)svr: 88% (229/260) *lvl: 800 000 iu/ml*hvl: 800 000 iu/mlshiffman m, et al. 57th aasld 2006; abstract 340基因基因2/3型患者治疗的新观点型患者治疗的新观点 accelerat

44、e, 大型随机临床研究证实： 获得rvr的患者可获得90%的svr 未获得rvr的患者获得svr的机率仅为49% 应探索通过延长治疗提高未获得rvr患者svr机率的方法治疗新标准：个体化治疗丙肝方案继续联合治疗至48周12周早期病毒学反应(+)继续联合治疗至 48周早期病毒学反应 (+)停药观察早期病毒学反应(-)继续联合治疗至24周12周早期病毒学反应(-)派罗欣180mcg+病毒唑1000mg基因1型继续联合治疗至24周12周早期病毒学反应(+)停药观察12周早期病毒学反应(-)派罗欣 180mcg+病毒唑 800mg非基因1型丙肝病毒基因型检测丙肝 rna 定量检测丙肝病毒定性检测(+)

45、已经自愈丙肝病毒定性检测(-)丙肝抗原抗体检测(+)alt 正常的病人如肝活检有正常的病人如肝活检有活动性病变应采取治疗，如活动性病变应采取治疗，如无炎症反应或病变轻微则应无炎症反应或病变轻微则应定期随访检查。定期随访检查。注：参考欧洲肝病学会共识注：参考欧洲肝病学会共识利巴韦林的重要作用利巴韦林的重要作用利巴韦林在联合治疗中起着很重要的作用利巴韦林在联合治疗中起着很重要的作用 利巴韦林可能的抗病毒作用机制:1 直接抑制hcv的复制 抑制impdh酶（单磷酸次黄嘌呤脱氢酶） 免疫调节 致突变 在派罗欣联合利巴韦林治疗慢性丙肝的所有阶段，利巴韦林起重要作用1. dixit n & per

46、leson a, cell mol life sci 2006; 63: 832联合利巴韦林病毒降低更快联合利巴韦林病毒降低更快6viral load (log10 iu/ml)543210714212842limit of detectionpegasys 180m mg/wk plus copegus 10001200 mg/day (n=10)pegasys 180m mg/wk (n=17)56daysherrmann e, et al. hepatology 2003; 37: 1351联合利巴韦林防止复发提高联合利巴韦林防止复发提高svr患者患者 (%)56%29%fried m,

47、 et al. nejm 2002; 347: 9750102030405060708090100 n= 224 453 224 453 132 313svrrelapsepegasys 180 m mg/wk +copegus 10001200 mg/daypegasys 180 m mg/wk51%19%48 weeks treatment; all patients69%59%etretr = end-of-treatment response联合治疗中利巴韦林的重要作用联合治疗中利巴韦林的重要作用 利巴韦林起始剂量的重要性 治疗过程中维持利巴韦林剂量的重要性 治疗末期维持利巴韦林剂量的

48、重要性pegasys: 临床试验表明更高的利巴韦林起始临床试验表明更高的利巴韦林起始剂量伴随着更高的剂量伴随着更高的svrhadziyannis s, et al. ann intern med 2004; 140: 346svr (%)41%0102030405060708090100n= 250 27152%48 weeks pegasys 180 m mg/wk + copegus; genotype 1copegus 800 mg/daycopegus 10001200 mg/dayp=0.005 for standard versus low dose (24 and 48 week

49、s combined)临床实践中利巴韦林更高的起始剂量也同样伴随着更高临床实践中利巴韦林更高的起始剂量也同样伴随着更高的的svrbain v, et al. 57th aasld 2006; abstract 388多元回归分析中，利巴韦林暴露量是多元回归分析中，利巴韦林暴露量是svr有显著意义的预测有显著意义的预测因素；因素； p10mg/kg/天，天，svr呈剂量依赖性呈剂量依赖性snoeck e, et al. br j clin pharmacol 2006; 62: 6990.00.20.40.60.81.0probability of svr rbv dose (mg/kg)gen

50、otype 1: pegasys 180 m mg/wk plus rbv 10001200 mg/dayobserved valuesmedian95% pointwise confidence intervals510152520利巴韦林剂量利巴韦林剂量15mg/kg/天，贫血也呈剂量依天，贫血也呈剂量依赖性赖性observed valuesmedian95% pointwise confidence intervalsrbv dose (mg/kg)510152520incidence of haemoglobin 97 8097 6080 060 1030507090 累积累积rbv暴

51、露量暴露量 (%)p=0.006 for trend (cochrane-armitage test between ribavirin cumulative dose and svr)67%治疗期间维持利巴韦林剂量获得高治疗期间维持利巴韦林剂量获得高svr（1348周周*)67%52%0204060svr (%)8069%36%100n= 218 65 31 11 pegasys 180 m mg/wk plus copegus 10001200 mg/day; genotype 1 97 8097 6080 060 cumulative rbv exposure levels (%)p=0

52、.0107 for trend (cochrane-armitage test between ribavirin cumulative dose and svr)1030507090*includes only patients with 97% ribavirin exposure during weeks 112reddy k, et al. clin gastroenterol hepatol 2007; 5: 124联合治疗中利巴韦林的重要作用联合治疗中利巴韦林的重要作用 利巴韦林起始剂量的重要性 治疗过程中维持利巴韦林剂量的重要性 治疗末期维持利巴韦林剂量的重要性中断利巴韦林效应研

53、究：研究设计中断利巴韦林效应研究：研究设计pegasys 180 g/wk plus copegus 800 mg/day (treatment-naive; n=516)follow-upfollow-upstudy week0482672randomisation responders at week 24 bronowicki j-p, et al. gastroenterology 2006; 131: 104024treatment-naive, genotype 1pegasys 180 g/wk (n=176)pegasys 180 g/wk plus copegus 800 m

54、g/day (n=173)70%维持利巴韦林治疗患者获得更高维持利巴韦林治疗患者获得更高svr 53%68%n=173176pegasys 180 m mg/wk plus copegus 800 mg/daysvr (%)020406080100pegasys 180 m mg/wkbronowicki j-p, et al. gastroenterology 2006; 131: 10401030507090p=0.004genotype 1维持利巴韦林暴露防止病毒反跳维持利巴韦林暴露防止病毒反跳*和复发和复发01020304050pegasys 180 m mg/wk plus cope

55、gus 800 mg/daypegasys 180 m mg/wk303648bronowicki j-p, et al. gastroenterology 2006; 131: 10402%5%2%6%12%p=0.01052607214%32%26%42%29%42%p0.001p=0.004p=0.020weekdetectable hcv rna (%)3%* defined as achievement of hcv rna negativity during treatment but becoming positive again before the end of treatm

56、ent 利巴韦林的副作用利巴韦林的副作用 溶血性贫血 畸形 咳嗽和呼吸困难 皮疹或瘙痒 失眠 厌食rebetol. pdr. 56th ed. 2002.chutaputti a. j gastro-enterol hepatol. 2000;15(suppl): e156-e163.接受干扰素联合接受干扰素联合 rbv 治疗治疗患者的处理患者的处理监测rbv 相关性贫血发生，及时减少rbv的剂量每月监测妊娠试验一次；预防怀孕更为重要监测白细胞与血小板计数及时发现抑郁症征象rebetron. pdr . 56th ed. 2002. 高剂量利巴韦林能获得更高的svr 取得安全性和疗效之间平衡

57、progress等正在进行的研究将确定利巴韦林的最佳治疗剂量 在整个治疗期间维持利巴韦林剂量 保证高svr 防止病毒反跳和复发实现利巴韦林疗效和安全性的平衡实现利巴韦林疗效和安全性的平衡1. 治疗起始时的利巴韦林合适的治疗剂量2. 治疗期间维持利巴韦林剂量如果患者无法耐受，那么减量也应该小幅度进行 (200 mg/次)3. 维持利巴韦林剂量直到治疗结束避免早期停药成功的三个步骤成功的三个步骤 individualized dosing efficacy vs. flat dosing to assess optimalpegylatedinterferon therapy.”（采用个体化用药剂

58、量的疗效与固定用药剂量来评价最优化的聚乙二醇干扰素治疗方案）ideal研究研究ideal 研究设计ideal研究的设计方案存在偏倚1、佩乐能组和派罗欣组的利巴韦林、佩乐能组佩乐能组和派罗欣组的利巴韦林、佩乐能组和派罗欣组的利巴韦林起始剂量和派罗欣组的利巴韦林起始剂量起始剂量起始剂量不同不同不同不同2、佩乐能组和派罗欣组的利巴韦林剂量佩乐能组和派罗欣组的利巴韦林剂量调整方调整方案案不同不同3、epo（促红素）的（促红素）的使用时机使用时机不同不同利巴韦林起始剂量利巴韦林首次减量之后 利巴韦林首次减量之后 派罗欣组的用药剂量明显较低 临床使用epo维持利巴韦林用药剂量可以明显提高svr率ideal

59、 研究结果研究结果 0102030405060% of patients佩乐能佩乐能1.5 g/kg +利巴韦林利巴韦林(800-1400 mg)佩乐能佩乐能1.0 g/kg +利巴韦林利巴韦林 (800-1400 mg)派罗欣派罗欣180 g +利巴韦林利巴韦林 (1000-1200 mg)53%48%60%calculated eotr*41%38%40%svr24%20%32%relapse rate病毒应答的类型病毒应答的类型svr无应答无应答基线基线治疗中治疗中时间时间复发复发部分应答部分应答 hcv rna不可不可检测检测hcv rna突破突破检测限检测限6 个个月月1. stra

60、der d, et al. hepatology 2004; 39: 11472. farci p, et al. pnas 2002; 99: 3081eotr复发率= (eot率svr率)/eot率ideal研究派罗欣组复发率较高的原因分析 ideal研究结论依从性对疗效的影响依从性对疗效的影响治疗的依从性治疗的依从性 全量 = 至少应用了原定 80% 的试验药物，完成 38 周的治疗（原定治疗时间的 80% ） 80% 全量 持续时间：停药或脱落 剂量：由于不良事件而停药或减量ferenci p. aasld annual meeting. 2001.派罗欣派罗欣 联合联合rbv治疗：治疗：依从性的影响依从性的影响早