EGFRTKI药后治疗策略last

1、egfr-tki耐药后治疗策略酪氨酸激酶：单药用于晚期治疗无法根治疾病分期药物中位ttp参考文献cml原始细胞危象伊马替尼10月sawyers et al, 2002 (缓解持续)gist晚期伊马替尼17月heinrich et al, 2004 (无事件生存)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼9-10月mitsudomi et al, 2009rosell et al, 2012肺癌晚期克唑替尼10月camidge et al, 2011黑色素瘤晚期vemurafenib7月sosman et al, 2012重复活检：观察越多，发现越多sequist et al. sci transl med 2

2、011, adapted; sequist, asco 2012.同时有egfr扩增机制不明sclc转化t790mtki获得性耐药的临床定义legfr tki单药的治疗l存在egfr敏感突变l或客观临床获益l疾病进展(recist标准)肿瘤评价sd(大于6个月)肿瘤评价cr或prjackman dm et al; j clin oncol. 2010; 28(2):357-60.问题一：基于影像学评估的recist标准是否适用于tki的耐药？(continuous treatment beyond progression)l61名egfr m+ 获得性耐药患者准备参加mskcc的临床试验egf

3、r-tki停药后的疾病“复燃”egfr tkipd获得性耐药721 天洗脱期临床试验14 disease flare47 completed washoutmpfs19个月chaft, et al. clin cancer res 201123% 发生疾病快速进展导致住院或死亡（flare）中位发生时间：停药后8天相关因素: ttp短(p=0.002), 胸膜转移(p=0.03), cns转移 (p=0.01), 与t790m无关仍有依赖tki控制的肿瘤获得性耐药的局部治疗：mskcc经验l184颅外pd患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除cns pdl自局部治疗时间中位ttp：10个月中

4、位至新的全身治疗时间：22个月中位os：41个月yu ha, et al. 2012 asco abstract 7527.局部治疗方法n=18肺15 射频消融(rfa)2 放疗2 肺叶切除7 楔形切除1 全肺切除3淋巴结放疗 (纵隔/锁骨上)1肾上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600时间 (月)时间 (月)无进展生存率 总生存率 pfs (%)os (%)局部消融联合持续tki治疗单个病灶进展患者l来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动癌症 (egfr突变或alk阳性)l所有患者接受egfr tki或克唑替尼lpfs 1定义为进展4个

5、部位 所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续tki治疗lpfs 2定义为自局部治疗起至二次进展的时间weickhardt aj,et al. jto.2012 dec;7(12):1807-14 .局部消融联合持续tki治疗单个病灶进展患者l38例alk+患者，28例 (74%)进展 中位pfs1 = 9.0个月l27例egfr突变患者，23例 (85%)进展 中位pfs1 = 13.8个月l所有患者中位pfs1 = 10.3个月l51个进展患者中，25人适合局部治疗并继续原靶向治疗weickhardt aj,et al. jto.2012 dec;7(12):1807-14 .首先进展部位np

6、fs1(95% ci)pfs2(95% ci)cns和/或ecns259.8个月8.8 13.86.2个月3.7 8.0接受局部消融治疗和持续tki治疗患者的pfspfs1: 9.8mpfs1 + pfs2: 9.8m+6.2m0255075100061218243036时间 (月)pfs (%)weickhardt aj,et al. jto.2012 dec;7(12):1807-14 .耐药后化疗+tki和化疗的对比研究legfr突变状态： 70例(90%)患者突变：tki中位治疗时间15个月 (范围4-51个月) 8例患者突变状态未知：tki中位治疗时间11个月(范围5-16个月)l两

7、组基线特征均衡，但联合治疗组有更多患者接受厄洛替尼作为初始tki治疗入组患者n=78化疗+厄洛替尼n=34化疗n=44goldberg sb et al. 2012 asco abstract 7524.化疗 厄洛替尼治疗获得性耐药的患者化疗+厄洛替尼(n=34)化疗(n=44)or/hr95%ci; p值orr (%)4118or 0.20 (0.05-0.78)0.02中位pfs (月)4.44.2hr 0.79 (0.48-1.29)0.34goldberg sb et al. 2012 asco abstract 7524.l对egfr-tki存在获得性耐药 (jackman标准) 的

8、患者接受后续化疗或化疗+厄洛替尼治疗l化疗必须在egfr-tki停药的4周内启动 由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法goldberg sb et al. 2012 asco abstract 7524.化疗 + 厄洛替尼相比基线的自家改善百分比 (%)4020020406080pd或sdpr化疗4020020406080pd或sdprprpd/sdprpd/sd治疗的最佳疗效活化egfr突变患者疾病进展后持续易瑞沙治疗：日本研究l回顾性分析134例egfr基因突变患者外显子19缺失突变/l858r突变：71/63l易瑞沙起始治疗的中位pfs：9.5 (95%ci=7.9-

9、11.1)个月l易瑞沙治疗pd后的中位生存时间14.3 (95%ci=11.7-16.9)个月lpd后中位易瑞沙治疗时间3.2个月asami k, et al. lung cancer 2013; 79:276-282.易瑞沙组短期3m (n=66)长期3m (n=68)p值pd前：cr/pr44 (67%)31 (46%)0.01出现pd时 pfs 9个月49 (74%)58 (85%)0.11 ecog ps 0-125 (38%)49 (72%)9个月，无继发egfr t790m；另2例易瑞沙再次治疗后pfs9个月，有继发egfr t790m突变l从另2例pfs9个月的患者中提取脑脊液，

10、后续给予厄洛替尼并在2周内获得pr，没有检测到egfr t790m突变asami k, et al. lung cancer 2013; 79:276-282.易瑞沙组p值hr95%ciecog ps0.0480.60.36-0.99pfs 9个月0.270.80.5-1.2既往评估病灶进展0.020.60.39-0.92易瑞沙长期治疗组9.5年)活化egfr突变患者对吉非替尼(30%)或厄洛替尼(70%)治疗获得性耐药lrr 4%；sd 63%；中位无egfr-tki治疗间期5个月 (范围2-46 个月)l无egfr-tki间期越长，ttp获益越大无egfr-tki治疗间期6个月 vs. 5

11、年 (n=28)性别：男/女 (%)29.3/70.710.7/89.3吸烟状态：否/是/未知 (%)64.8/32.2/3.078.6/17.9/3.6分期：iiia/iiib/iv (%)1.5/19.7/80.30/28.6/71.4who ps：0/1/2/未知 (%)18.3/69.1/12.6/0.632.1/64.3/3.6/0.0组织学：腺癌/鳞癌/大细胞癌/其他 (%)90.3/7.3/0.9/2.796.3/0/3.6/3.6中位治疗时间 (天)267.0926吉非替尼再次挑战 (%)19.450.0进展后继续吉非替尼治疗 (%)27.839.3再次挑战：osnamba y

12、, et al. 2012 esmo, abstract 1253p. 1008060402000200400600800100012001400时间 (天)吉非替尼再挑战 (n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑战 (n=270)：中位774天p 0.001os (%)吉非替尼再次挑战os的cox分析namba y, et al. 2012 esmo, abstract 1253p. 单变量分析多变量分析点估计值95%cip值点估计值95%cip值下限上限下限上限性别女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期iv/iiib1.4371

13、.0122.0420.04301.3550.9471.9400.0961年龄5160/500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.02696170/500.9450.5831.5310.9360.5701.5397180/501.2800.7752.1151.2270.7302.06481/501.4800.6733.2542.0870.9364.652组织学腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452ps连续值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸烟状态连续

14、值1.1161.0321.2080.00611.1041.0081.2100.0335再次给予 吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.3640.7340.0002问题三：获得性耐药患者的管理策略？晚期非小细胞肺癌egfr-tki临床失败模式与后续管理研究人群120 trial patients 107 routine patients分组因素 疾病控制时间duration of disease control 肿瘤负荷演变靶病灶vdi (volume doubling time)非靶病灶评分 (1-4分)：原有病灶、胸腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水，任一进展

15、记为1分 临床症状6项0分：无症状1分：症状稳定2分：任一症状恶化或新发227例iii/iv期nsclc患者yang jj, et al. lung cancer. 2013 jan;79(1):33-9.三种临床失败模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展yang jj, et al. lung cancer. 2013 jan;79(1):33-9. 疾病控制3个月 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 症状评分达到2 疾病控制6个月 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 症状评分达到 1 疾病控制3个月 孤立性颅外进展或颅内进

16、展 症状评分达到 1不同失败模式的生存分析n中位(月)p爆发 1309.3缓慢4212.90.007局部559.2n中位p爆发 13017.1缓慢 4239.43个月recist评价：厄洛替尼治疗后pr或cr的患者或egfr外显子19或21突变egfr突变与met扩增的患者pd后病灶活检停止厄洛替尼治疗2周接受阿法替尼40mg/d po，治疗2周阿法替尼40mg po每日并联合西妥昔单抗每2周静脉用药(i期临床研究的剂量)janjigian yy, et al. asco 2011; abstract 7525.egfr突变状态与mtd时的最佳疗效l确认的rr：40%；临床获益率：90%jan

17、jigian yy, et al. asco 2011; abstract 7525.706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基线减小的最大比例 (%)t790m+t790m-无突变无价值全新的抗egfr t790m突变选择型的egfr激酶抑制剂zhou wj, et al. nature 2009; 462:1070-1074.nnnhynnxcinh0204060801000204060801000204060801002001801601401201001008060402004,0003

18、,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,000100806040200h3255pc9h1975pc9 gre746_a750/t790ml858r/t790me746_a750l858ric50 (nm)ic50 (nm)cl-387,785hki-272wz3146wz4002wz8040wz3146 x=o, y=hwz4002 x=o, y=omewz8040 x=s, y=h易瑞沙通过met扩增引起的tki耐药对

19、照 (%)对照吉非替尼吉非替尼吉非替尼浓度engelman et al. science 2007; 316:1040.克服egfr tki耐药的治疗策略(进行中的研究)机制策略临床研究 (例)t790megfr抑制剂的联合t-790m特异性tkimet+pi3k抑制剂hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗co-1686, ap26113gdc-0973+gdc-0941auy922c-met扩增egfr+c-met抑制剂厄洛替尼+克唑替尼dacomitinib+克唑替尼sclc转化铂类/依托泊苷+/-egfr tki无pik3caegfr+pi3k抑制剂吉非替尼+bkm120厄洛替尼+gdc-0941未知egfr抑制剂联合hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗厄洛替尼+auy922egfr mut+nsclcresistanceegfr tki- t790m - met amp- hgf overexp- miscnew agentschemotherapyegfr tki continuation + chemotherapy获得性耐药的治疗策略local therapy