医学微生物鲁凤民27狂犬病病毒

1、北京大学医学部北京大学医学部peking university health science center狂犬病病毒狂犬病病毒rabies virus病原生物学系病原生物学系王玲王玲狂犬病狂犬病毒（毒（rabies virus, rvrabies virus, rv）属于属于弹状病毒弹状病毒科科(rhabdoviridae)(rhabdoviridae)狂犬病毒属狂犬病毒属(lyssavirus)(lyssavirus)。外形。外形呈弹状，核衣壳呈螺旋对称，表呈弹状，核衣壳呈螺旋对称，表面具有面具有包膜包膜，内含有单链，内含有单链rnarna。是。是引起引起狂犬病狂犬病的的病原体病原体。狂犬病

2、狂犬病毒毒具有两种主要抗原：一种是病毒具有两种主要抗原：一种是病毒外膜上的外膜上的糖蛋白糖蛋白抗原，能与抗原，能与乙酰乙酰胆碱受体胆碱受体结合使病毒具有神经毒结合使病毒具有神经毒性，并使体内产生中和性，并使体内产生中和抗体抗体及及血血凝抑制抗体凝抑制抗体，中和抗体具有保护，中和抗体具有保护作用；另一种为内层的作用；另一种为内层的核蛋白核蛋白抗抗原，可使体内产生原，可使体内产生补体结合抗体补体结合抗体和沉淀素，无保护作用和沉淀素，无保护作用病原学病原学病毒易为日光、紫外线、甲醛、升汞季胺类化合物（如新洁尔灭）、脂溶剂、50%-70%酒精等灭活，其悬液经5630-60分钟或1002分钟即灭活。病毒

3、于-70或冻干后置0-4中可保持活力数年。被感染的组织可保存于50%甘油内送验。狂犬病是由狂犬病毒（rabiesvirus）引起的人畜共患的传染病。早在1884年病毒发现之前，法国科学家巴斯德就发明了狂犬疫苗。病原学病原学狂犬病病毒生物学性状狂犬病病毒生物学性状病毒病毒含有含有5种主要蛋白（种主要蛋白（l、n、g、m1和和m2）和）和2种微小蛋白种微小蛋白（p40和和p43）。）。l蛋白呈现转蛋白呈现转录作用；录作用；n蛋白是组成蛋白是组成病毒粒子病毒粒子的主要的主要核蛋白核蛋白，是诱导，是诱导狂犬病狂犬病细胞免疫的主要成分，常用于细胞免疫的主要成分，常用于狂犬病病毒狂犬病病毒的诊断、分类和流

4、的诊断、分类和流行病学研究；行病学研究；g蛋白是构成病蛋白是构成病毒表面纤突的毒表面纤突的糖蛋白糖蛋白，具有凝，具有凝集集红细胞红细胞的特性，是狂犬病病的特性，是狂犬病病毒与细胞受体结合的结构，在毒与细胞受体结合的结构，在狂犬病病毒致病与免疫中起着狂犬病病毒致病与免疫中起着关键作用；关键作用；m1蛋白为特异性抗蛋白为特异性抗原，并与原，并与m2构成构成细胞表面抗原细胞表面抗原毒株变异：毒株变异：野毒株野毒株（wild strain）或或街毒株（街毒株（street strain）固固 定毒株（定毒株（fixed strain）狂犬病病毒的动物宿主及狂犬病病毒的动物宿主及传播途径传播途径1、通过

5、皮肤粘膜感染：（1）咬伤或抓伤。绝大多数狂犬病均为犬、猫咬伤或抓伤所致。（2）在犬、猫等动物的宰杀及剥皮的过程中感染。（3）犬、猫等动物舔伤口或者肛门时感染。（4）犬、猫等动物排出带有病毒的污染物刺伤皮肤感染。（5）护理病人，被其唾液污染手经伤口感染。（6）亲吻犬、猫等动物，通过口腔粘膜感染。2、经呼吸道感染3、经消化道感染4、先天性感染动物动物人被咬伤患狂犬病的比例（人被咬伤患狂犬病的比例（%）狗狗 8007猫猫 925狼狼 064狐狸狐狸 003家畜家畜 064典型典型疯狗疯狗常表现为两耳直立、双目直视、眼红、流涎、消瘦、狂叫乱跑、见人常表现为两耳直立、双目直视、眼红、流涎、消瘦、狂叫乱跑

6、、见人就咬、行走不稳；也有少数疯狗表现安静，离群独居、受惊扰、狂叫不已，吐就咬、行走不稳；也有少数疯狗表现安静，离群独居、受惊扰、狂叫不已，吐舌流涎。直至全身麻痹而死。有的狗、猫虽无舌流涎。直至全身麻痹而死。有的狗、猫虽无“狂犬病狂犬病”表现，却带有狂犬表现，却带有狂犬病病毒毒，它们咬人后照样可以使人感染狂犬病毒而得，它们咬人后照样可以使人感染狂犬病毒而得“狂犬病狂犬病”（一）局部组织内繁殖期局部组织内繁殖期病毒自咬伤部位侵入后，于伤口的横纹肌肌梭感受器神经纤维处聚集繁殖，以后再侵入附近的末梢神经。从局部伤口至侵狂犬病毒入周围神经的间隔时间一般为3日以内，也有认为病毒在入侵处可停留2周之久，甚

7、或更长（占潜伏期的大部分时间）。（二）侵入中枢神经期侵入中枢神经期病毒沿周围神经的轴索浆向心性扩散，其速度约每小时3mm。到达背根神经节后，病毒即在其内大量繁殖，然后侵入脊髓和整个枢神经系统，主要侵犯脑和小脑等处的神经元。（三）向各器官扩散期向各器官扩散期病毒自中枢神经系统向周围神经离心性扩散，侵入各组织与器官，其中尤以唾液神经核、舌咽神经核和舌下神经核受损，临床上可出现恐水、呼吸困难、吞咽困难等症状。唾液分泌和出汗增多乃交感神经受刺激所致，迷走神经节、交感神经节和心脏神经节受损时可引起病人心血管功能紊乱或突然死亡。发病机理发病机理内基氏小体内基氏小体 (negri body)病理变化主要为急

8、性弥漫性脑脊髓炎，尤以与咬伤病理变化主要为急性弥漫性脑脊髓炎，尤以与咬伤部位相当的背根节及脊髓段、部位相当的背根节及脊髓段、大脑大脑的的海马海马以及延髓、以及延髓、脑桥脑桥、小脑等处为重，脑膜通常无病变。脑实质呈、小脑等处为重，脑膜通常无病变。脑实质呈充充血、水肿及微小出血，镜下可见非特异性变性和炎血、水肿及微小出血，镜下可见非特异性变性和炎症改变、如症改变、如神经细胞神经细胞空泡形成、透明变性和染色质空泡形成、透明变性和染色质分解、血管周围单核细胞浸润等。分解、血管周围单核细胞浸润等。 以上病变均属以上病变均属非特异性，而在非特异性，而在80%患者的患者的神经细胞神经细胞胞质中，则可胞质中，

9、则可发现一种特异而具诊断价值的嗜酸性包涵体，称为发现一种特异而具诊断价值的嗜酸性包涵体，称为内基氏小体（内基氏小体（negribody）。内基氏小体呈圆形或）。内基氏小体呈圆形或椭圆形椭圆形，直径约，直径约310nm，边缘整齐，内有，边缘整齐，内有1-2个个状似细胞核的小点，最常见于海马及状似细胞核的小点，最常见于海马及小脑小脑浦肯野浦肯野组组织的织的神经细胞神经细胞中；亦可在中；亦可在大脑皮层大脑皮层的锥细胞层、的锥细胞层、脊脊髓神经髓神经细胞、后角神经节、视网膜神经细胞层、交细胞、后角神经节、视网膜神经细胞层、交感神经节等处检出。内基氏小体实为感神经节等处检出。内基氏小体实为病毒病毒的集落

10、，的集落，电镜电镜下可见小体内含有下可见小体内含有杆状病毒杆状病毒颗粒。颗粒。唾液腺肿胀，质柔软，腺泡细胞明显变性，腺组织唾液腺肿胀，质柔软，腺泡细胞明显变性，腺组织周围有周围有单核细胞单核细胞浸润。胰腺腺泡和上皮、胃粘膜壁浸润。胰腺腺泡和上皮、胃粘膜壁细胞、肾上腺髓质细胞、细胞、肾上腺髓质细胞、肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞等均可呈等均可呈急性变性。急性变性。病理改变病理改变狂犬病（狂犬病（rabies），是），是由狂犬病病毒引起的主要侵犯由狂犬病病毒引起的主要侵犯中枢神经系统的中枢神经系统的人畜共患人畜共患的急的急性传染病。性传染病。狂犬病病毒致病性和免疫性狂犬病病毒致病性和免疫性狂犬病狂犬

11、病毒进入人体，沿周围传入神经而到达毒进入人体，沿周围传入神经而到达中枢神经系统中枢神经系统，因此头、，因此头、颈部颈部、上肢等处咬伤和创口面积大而深者发病机会多。上肢等处咬伤和创口面积大而深者发病机会多。狂犬病狂犬病毒主要存在于患病毒主要存在于患病动物的延脑、动物的延脑、大脑皮层大脑皮层、小脑和、小脑和脊髓脊髓中。唾液腺和唾液中也常含有大量中。唾液腺和唾液中也常含有大量病病毒毒，人被患，人被患狂犬病狂犬病的动物咬伤、抓伤或经粘膜感染均可引起狂犬病，在特的动物咬伤、抓伤或经粘膜感染均可引起狂犬病，在特定条件下也可以通过呼吸道气溶胶传染。在狂躁型定条件下也可以通过呼吸道气溶胶传染。在狂躁型狂犬病狂

12、犬病患者中，可出现患者中，可出现恐水和恐水和/ /或怕风症状，故又称或怕风症状，故又称“恐水症恐水症”（hydrophobiahydrophobia）。）。pathogenesis of rabies 虫爬蚁走虫爬蚁走心衰，呼衰心衰，呼衰恐水症恐水症 狂犬病狂犬病是被感染了是被感染了狂犬病病毒狂犬病病毒的病狗咬伤引起的。得了这种的病狗咬伤引起的。得了这种病的人，常常表现高度兴奋和病的人，常常表现高度兴奋和激动，恐水怕水，对声、光、激动，恐水怕水，对声、光、风、痛等刺激呈敏感状态，稍风、痛等刺激呈敏感状态，稍受刺激便会发生受刺激便会发生咽喉咽喉部部肌肉痉肌肉痉挛挛，病人由于唾液分泌量增多，病人由

13、于唾液分泌量增多可流涎，大汗淋漓，最后可发可流涎，大汗淋漓，最后可发生进行性的肢体瘫痪而死于呼生进行性的肢体瘫痪而死于呼吸和循环衰竭。吸和循环衰竭。传染源：传染源：发病动物或发病动物或隐性感染动隐性感染动物物传播途径：传播途径： 伤口和粘膜伤口和粘膜经过肌神经经过肌神经感染，无病感染，无病毒血症毒血症潜伏期：潜伏期：5天到天到2年以上年以上人类感染：人类感染：发病率：发病率：30%50%病死率：病死率：100狂犬病病毒致病性和免疫性狂犬病病毒致病性和免疫性我国狂犬病历年发病人数我国狂犬病历年发病人数近十年来中国狂犬病的发病率及死亡率一直维持在每年超过2000人的高位，仅次于印度，居全球第二位。

14、狂犬病在2006年开始反弹达到高峰，而对狂犬病的思路和方式存在问题导致中国每年用于狂犬病防疫的费用超过100亿元，付出的代价世界第一，效果却是世界倒数第二。对这种死亡率达100%的传染病的知识普及和夸大宣传，不但让民众陷入敏感恐慌，也让中国狂犬病防治陷入投入高效率低的尴尬境地。（一）血、尿常规及脑脊液血、尿常规及脑脊液周围血白细胞总数自1200030000/mm3不等，中性粒细胞一般占80%以上。尿常规检查可发现轻度蛋白尿，偶有透明管型。脑脊液压力可稍增高，细胞数稍增多，一般不超过200/mm3、主要为淋巴细胞，蛋白质增高，可达200mg/d以上，糖及氯化物正常。（二）免疫学试验免疫学试验血清

15、中和抗体于病后6日测得，病后8日，50%血清为阳性，15日时全部阳性。疫苗注射后，中和抗体大多10iu，而临床病人可达640iu。（三）病毒病毒分离分离有活检与尸检二个途径，前者从唾液腺、脑活检、脑脊液及尿沉渣等均可分离出病毒，以脑组织阳性率最高。尸检时，咬伤局部、心包、肾上腺、胰、肝等均可获阳性培养。（四）动物接种和内基氏小体检查动物接种和内基氏小体检查均于死后进行，将10%脑组织悬液接种于2-3周龄乳鼠脑内，阳性者小鼠于6-8日内出现震颤、竖毛、尾强直、麻痹等现象，10-15日内因衰竭而死亡。小鼠脑内可发现内基氏小体。以死者脑组织或咬人动物脑组织作病理切片或压片，用seller染色法及直接

16、免疫荧光法检查内基氏小体，阳性率约70%。实验室诊断实验室诊断加强对犬和宠物的管理：狗、猫注射狂犬病疫苗加强对犬和宠物的管理：狗、猫注射狂犬病疫苗暴露前的预防：接种狂犬病灭活疫苗，保护期暴露前的预防：接种狂犬病灭活疫苗，保护期2年年暴露后预防暴露后预防 ：who recommendation预防措施：预防措施：如果动物咬伤后出现无流血的伤口、多轻度擦伤或抓伤如果动物咬伤后出现无流血的伤口、多轻度擦伤或抓伤 时，应该马上接时，应该马上接种狂犬病疫苗种狂犬病疫苗如果一处或多处皮肤出现穿透性咬伤，并有唾液污染粘膜时，必须立刻如果一处或多处皮肤出现穿透性咬伤，并有唾液污染粘膜时，必须立刻使用疫苗和抗狂犬病血清使用疫苗和抗狂犬病血清对伤口要用大量的清水不断冲洗，在被咬伤的当天、第对伤口要用大量的清水不断冲洗，在被咬伤的