先天心病合并肺动脉高压的药物治疗

1、 先天性心脏病合并先天性心脏病合并 肺动脉高压的药物治疗肺动脉高压的药物治疗 朱鲜阳朱鲜阳沈阳军区总医院先心病内科沈阳军区总医院先心病内科chd-pahchd-pah流行病学流行病学2先心病发病率：先心病发病率： 0.70.70.8%0.8%2chd-pahchd-pah发生率：发生率： 101030%30%2年龄每年龄每1 1岁：岁： pahpah发生率发生率1.0411.041倍倍2spapspap 每每1mmhg 1mmhg 右右心衰发生率心衰发生率1.0731.073倍倍荷兰多中心成人先心病注册登记研究荷兰多中心成人先心病注册登记研究26.1%6.1%间隔缺损患者合并间隔缺损患者合并p

2、ahpah2vsd vsd ：11%11%2asd ii asd ii ：8%8%2asd i asd i ：7%7%2avsd avsd ：41%41%2修复术后修复术后pahpah发生率：发生率：3%3%2vsdvsd：4%4%2asd iiasd ii：3%3%duffels et al. international journal of cardiology 2006chd-pahchd-pah流行病学：自然病史流行病学：自然病史各种病因各种病因pahpah患者的生存期患者的生存期chdipahctdhiv11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1003254pah

3、患者的生存率年年存活率：存活率：3030岁：岁：75%75%4040岁：岁：70%70%5555岁：岁：55%55%（cantorcantor报道）报道）ipahipah：2.82.8年年20082008年年acc/ahaacc/aha成人先心病处理指南成人先心病处理指南chd-pahchd-pah分类分类l动力型动力型phph与高分流量相关，对分流的减少有反应与高分流量相关，对分流的减少有反应l术后即刻或术后即刻或“反应性反应性”phphl迟发性的术后迟发性的术后phphl继发性损害导致肺静脉高压继发性损害导致肺静脉高压l分流的逆转出现艾森曼格生理分流的逆转出现艾森曼格生理20092009年

4、年esc esc 肺动脉高压指南肺动脉高压指南先天性体先天性体- -肺分流相关性肺动脉高压临床分类肺分流相关性肺动脉高压临床分类a a）艾森曼格综合征）艾森曼格综合征 该类患者存在大的缺损，肺血管阻力增加为重度，存在右向左分流或双向分流。临该类患者存在大的缺损，肺血管阻力增加为重度，存在右向左分流或双向分流。临床表现有紫绀、红细胞增多和多器官受累。床表现有紫绀、红细胞增多和多器官受累。b) b) 左向右分流伴肺动脉高压左向右分流伴肺动脉高压 该类患者存在中到大的缺损，肺血管阻力增加为轻度到中度，仍然存在明显的左向该类患者存在中到大的缺损，肺血管阻力增加为轻度到中度，仍然存在明显的左向右分流，静

5、息状态下无紫绀表现。右分流，静息状态下无紫绀表现。c c）小的缺损伴肺动脉高压）小的缺损伴肺动脉高压 该类患者存在小的缺损（该类患者存在小的缺损（ucgucg评估缺损的有效直径，评估缺损的有效直径，vsdvsd1cm1cm，asdasd2cm2cm），其临床表），其临床表现与特发性肺动脉高压很类似。现与特发性肺动脉高压很类似。d)d)心脏外科手术后残留的肺动脉高压心脏外科手术后残留的肺动脉高压 该类患者先心病已经通过手术得到了纠正，没有明显的手术后残留的缺损或手术损该类患者先心病已经通过手术得到了纠正，没有明显的手术后残留的缺损或手术损害，但是手术后或者很快又出现了肺动脉高压或者经历了数月或数

6、年之后又出现了害，但是手术后或者很快又出现了肺动脉高压或者经历了数月或数年之后又出现了肺动脉高压。肺动脉高压。20092009年年esc esc 肺动脉高压指南肺动脉高压指南先天性体先天性体- -肺分流相关性肺动脉高压解剖学肺分流相关性肺动脉高压解剖学- -病理生理学分类病理生理学分类20092009年年esc esc 肺动脉高压指南治疗策略肺动脉高压指南治疗策略who-fc - ccb (-c )肺血管反应性阳性肺血管反应性阳性肺血管反应性阴性肺血管反应性阴性肺血管反应性持续肺血管反应性持续阳性阳性who-fc - 继续继续 ccb治疗治疗 最初的治疗最初的治疗推荐级别推荐级别who-fc

7、who-fc who-fc -a波生坦波生坦安贝生坦安贝生坦西地那非西地那非波生坦波生坦安贝生坦安贝生坦西他生坦西他生坦依前列醇依前列醇i.v.西地那非西地那非静脉依前列醇静脉依前列醇吸入伊洛前列素吸入伊洛前列素 -b他达那非他达那非他达那非他达那非吸入或皮下曲前列素吸入或皮下曲前列素 a-c西他生坦西他生坦吸入伊洛前列素吸入伊洛前列素静脉曲前列素静脉曲前列素波生坦波生坦西他生坦西他生坦西地那非西地那非他达那非他达那非吸入或静脉伊洛前列素吸入或静脉伊洛前列素皮下、静脉或吸入曲前列素皮下、静脉或吸入曲前列素初始联合治疗初始联合治疗 b-b贝前列素贝前列素临床效果不佳临床效果不佳是 否 20092

8、009年年esc esc 肺动脉高压指南治疗策略肺动脉高压指南治疗策略临床效果不佳临床效果不佳临床效果不佳临床效果不佳bas（ic）和）和/或肺移或肺移植（植（i-c）联合治疗（联合治疗（a-b）era + + + 前列环素类前列环素类 5pdei ipah=特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压apah=相关性肺动脉高压；相关性肺动脉高压；bas=球囊房间隔造口术；球囊房间隔造口术；ccb=钙通道阻滞剂；钙通道阻滞剂；era=内皮素受体拮抗剂；内皮素受体拮抗剂；ipah=特发性肺动脉高压；特发性肺动脉高压；pdei=5型磷酸二酯酶抑制剂；型磷酸二酯酶抑制剂；who-fc=世界卫生组织功能分级世界卫

9、生组织功能分级 先心病并先心病并phph手术指证手术指证l必须判断肺血管反应性的压力、血流和阻力必须判断肺血管反应性的压力、血流和阻力l根据特定的解剖病变和急性血管扩张试验的结根据特定的解剖病变和急性血管扩张试验的结果：手术前肺血管阻力小于果：手术前肺血管阻力小于10-14wood10-14wood，肺，肺/ /体循环阻力比率小于或等于体循环阻力比率小于或等于2/32/3作为外科手术作为外科手术矫正的标准，但各医院有差异。矫正的标准，但各医院有差异。2008年年acc/aha成人先心病处理指南成人先心病处理指南chdchd合并合并pahpah分期分期 双向分流期：双向分流期： qpqp/qs/

10、qs在在1.01.01.51.5，肺，肺动脉压力和阻力均明显升高，肺总阻力动脉压力和阻力均明显升高，肺总阻力在在10 wood10 wood单位单位，已不适于外科和介，已不适于外科和介入治疗，但通过药物治疗后可能有外科入治疗，但通过药物治疗后可能有外科或介入治疗机会，是目前降低肺动脉压或介入治疗机会，是目前降低肺动脉压力药物治疗的主要对象力药物治疗的主要对象chdchd合并合并pahpah分期分期 右向左分流期：（右向左分流期：（eisenmengereisenmenger期）期）qpqp/qs/qs1 1，肺总阻力显著升高，肺血管表，肺总阻力显著升高，肺血管表现为不可逆病变，为绝对手术禁忌证

11、，降现为不可逆病变，为绝对手术禁忌证，降低肺动脉压力的药物能否延缓此部分患者低肺动脉压力的药物能否延缓此部分患者的寿命甚至逆转其压力，目前尚无明确证的寿命甚至逆转其压力，目前尚无明确证据据eisenmenger生理生理 随着时间的推移，持续性的大量解剖学分随着时间的推移，持续性的大量解剖学分流伴随着严重的血管病变，随后可能发生双流伴随着严重的血管病变，随后可能发生双向分流或者右向左为主的分流，伴随着吸氧向分流或者右向左为主的分流，伴随着吸氧仍无法纠正的低氧血症仍无法纠正的低氧血症2008年年acc/aha成人先心病处理指南成人先心病处理指南eisenmenger综合症综合症肺血管阻力肺血管阻力

12、体循环阻力体循环阻力肺血管阻力重度增高肺血管阻力重度增高800dyscm800dyscm-5-5肺血管解剖异常以肺血管解剖异常以-级为主级为主关闭异常心内交通危险极大关闭异常心内交通危险极大 手术加速原有双侧均衡分流或右向左分流为手术加速原有双侧均衡分流或右向左分流为主的病人死亡，原因是右向左分流关闭使已主的病人死亡，原因是右向左分流关闭使已经超负荷的右心室负荷更重经超负荷的右心室负荷更重肺小血管造影肺小血管造影eisenmengereisenmenger 病理学病理学.小肺动脉和细动脉小肺动脉和细动脉中，中层肥厚、内中，中层肥厚、内膜细胞增生和纤维膜细胞增生和纤维化导致管腔狭窄或化导致管腔狭

13、窄或闭塞。进一步发展闭塞。进一步发展为不可逆的丛样病为不可逆的丛样病变和纤维样坏死，变和纤维样坏死，与特发性与特发性pahpah病理病理表现相同表现相同 brickner me. nejm 2000;342:334 常规药物常规药物 地高辛和利尿剂地高辛和利尿剂 改善右心功能改善右心功能华法林华法林 针对原位血栓针对原位血栓 可延长患者寿命可延长患者寿命 地高辛地高辛作用机制：作用机制：提高心输出量提高心输出量 降低房性心律失常心室率降低房性心律失常心室率建议：小剂量建议：小剂量注意：长期治疗的有效性有待研究注意：长期治疗的有效性有待研究利尿剂利尿剂作作用机制用机制 降低右心系统前负荷降低右心

14、系统前负荷 减少静脉系统液体潴留减少静脉系统液体潴留使用方法：小剂量使用方法：小剂量收益：改善患者症状收益：改善患者症状注意：防止电解质紊乱注意：防止电解质紊乱抗凝剂抗凝剂作用机制作用机制 原位血栓原位血栓 血液凝固和纤溶系统异常血液凝固和纤溶系统异常 心衰或不活动引起的静脉血栓形成心衰或不活动引起的静脉血栓形成目标值：目标值：inr 1.5-2.5inr 1.5-2.5或或2.0-3.02.0-3.0收益：可延长患者寿命收益：可延长患者寿命氧疗氧疗机制：降低机制：降低pvrpvr证据来源：证据来源：copdcopd所致所致pahpah建议：建议：pao260mmhgpao260mmhg吸氧吸

15、氧15h/d15h/d以上以上用法：低流量用法：低流量2l/min2l/min注意：注意： 夜间吸氧不能改善夜间吸氧不能改善eisenmengers syneisenmengers syn预后预后 目前并无证据显示长期吸氧有益目前并无证据显示长期吸氧有益肺血管扩张剂肺血管扩张剂钙阻滞剂钙阻滞剂一氧化氮（一氧化氮（nono）pde-5 pde-5 抑制剂抑制剂前列腺素类药物前列腺素类药物 etretr拮抗剂拮抗剂 钙阻滞剂钙阻滞剂作用机制：作用机制：平滑肌细胞增生、肥大平滑肌细胞增生、肥大 血管收缩血管收缩选择对象选择对象 急性肺血管扩张试验（急性肺血管扩张试验（avtavt）阳性）阳性ipah

16、ipah效果良好效果良好 avtavt阴性患者反而有害阴性患者反而有害 3-43-4个月后应再次行个月后应再次行avtavt，仍然阳性可继续应用，仍然阳性可继续应用avtavt不能预测不能预测ctd-pahctd-pah反应性，不宜使用反应性，不宜使用钙阻滞剂药物钙阻滞剂药物药物种类：药物种类：地尔硫卓，硝苯吡啶，氨氯地平地尔硫卓，硝苯吡啶，氨氯地平药物选择：决定于基础心率药物选择：决定于基础心率 心率快心率快地尔硫卓地尔硫卓剂量：小剂量开始，逐渐加大靶剂量剂量：小剂量开始，逐渐加大靶剂量 地尔硫卓：地尔硫卓：60mg60mg，tidtid 80-240mg 80-240mg，tidtid 硝

17、苯吡啶缓释剂：硝苯吡啶缓释剂：30mg30mg，bid bid 60-120mg 60-120mg，bidbid 氨氯地平：氨氯地平：2.5mg2.5mg，qdqd 20mg 20mg，qdqd 国人剂量可能偏小，以能耐受为准国人剂量可能偏小，以能耐受为准一氧化氮一氧化氮能选择性扩张肺血管，明显降低能选择性扩张肺血管，明显降低pappap小剂量吸入能明显改善肺血流动力学小剂量吸入能明显改善肺血流动力学 缺点缺点 有毒，应尽可能吸入最低浓度有毒，应尽可能吸入最低浓度 需要特殊装置需要特殊装置前列环素类药物前列环素类药物代表药物：代表药物：伊洛前列素雾化剂伊洛前列素雾化剂其它：依前列醇，曲前列素，

18、贝前列素其它：依前列醇，曲前列素，贝前列素 适应证：适应证：pahpah合并心力衰竭患合并心力衰竭患 是是级心功能唯一用药级心功能唯一用药不良反应：不良反应：咳嗽，面部潮红，下颌疼痛咳嗽，面部潮红，下颌疼痛依前列醇依前列醇半衰期：半衰期：3-5min3-5min，室温溶剂可稳定，室温溶剂可稳定8h8h效果效果 改善症状、运动耐力和血流动力学改善症状、运动耐力和血流动力学 能提高能提高ipahipah生存率生存率 对各种对各种pahpah长期使用有效长期使用有效剂量剂量 初始剂量：初始剂量：2-4ng/kg/min,2-4ng/kg/min, 最佳剂量：最佳剂量：20-40ng/kg/min20

19、-40ng/kg/min注意：不可突然停药以免反弹注意：不可突然停药以免反弹伊洛前列素雾化剂伊洛前列素雾化剂效果效果 选择性作用于肺血管选择性作用于肺血管 改善症状，提高运动耐量，降低改善症状，提高运动耐量，降低pvrpvr，减少，减少 疗效与静脉用依前列醇相当疗效与静脉用依前列醇相当剂量：剂量：2.5-5g/2.5-5g/次，次，6-96-9次次/ /日日伊洛前列素治疗效果伊洛前列素治疗效果曲前列环素曲前列环素半衰期长达半衰期长达3 3个小时，常温下性质稳定个小时，常温下性质稳定可皮下注射可皮下注射减少患者临床事件，改善运动耐量及血流动力学减少患者临床事件，改善运动耐量及血流动力学剂量：起始

20、剂量剂量：起始剂量1-2ng/kg/min1-2ng/kg/min，逐渐增至耐受剂量，逐渐增至耐受剂量20-80ng/kg/min20-80ng/kg/min。耐受剂量耐受剂量13.8ng/kg/min13.8ng/kg/min效果最佳效果最佳副作用：头痛、腹泻、面色潮红、下颌疼痛、脚痛副作用：头痛、腹泻、面色潮红、下颌疼痛、脚痛 部分患者因皮下给药部位疼痛（部分患者因皮下给药部位疼痛（8%8%）而停药）而停药贝前列素贝前列素在日本用于治疗在日本用于治疗pahpah欧、美部分指南推荐用于欧、美部分指南推荐用于pahpah治疗治疗与西地那非联合治疗可发挥明显作用，消除西地那非与西地那非联合治疗可

21、发挥明显作用，消除西地那非耐药性，有更强的协同作用耐药性，有更强的协同作用无明显不良反应无明显不良反应特别适于血管炎合并特别适于血管炎合并pahpah长期疗效和安全性还有待于进一步研究。长期疗效和安全性还有待于进一步研究。用法：用法：20g20g，tidtid，可增量至，可增量至60g60g，tidtidetet在在pahpah中作用中作用etet急性作用急性作用炎症反应炎症反应血管收缩血管收缩etet慢性作用慢性作用细胞增生细胞增生细胞肥大细胞肥大纤维变性纤维变性炎症反应炎症反应内皮细胞在内皮细胞在pahpah中的作用中的作用etretr阻滞剂药物阻滞剂药物 药物药物 双重双重etretr拮

22、抗剂：波生坦拮抗剂：波生坦 选择性选择性etaeta受体拮抗剂：塞塔生坦，安贝生坦受体拮抗剂：塞塔生坦，安贝生坦治疗心功能治疗心功能级级pahpah的首选药物的首选药物 治疗先心病所致治疗先心病所致pahpah效佳效佳副作用：上呼吸道感染症状，鼻衄，恶心、呕副作用：上呼吸道感染症状，鼻衄，恶心、呕吐、肝功能变化吐、肝功能变化波生坦主要特性波生坦主要特性双重内皮素受体拮抗剂双重内皮素受体拮抗剂l抗肥大效应l抗炎症反应l抗纤维化l血管扩张效应 l选择性作用于受累的血管床l不会反射性地激活交感神经系统对疾病进展的治疗具有长期的效果对疾病进展的治疗具有长期的效果chen et al. 1995; fi

23、nsnes et al. 1997; park et al. 1997; dumont et al. 2001波生坦治疗艾森曼格综合征患者的波生坦治疗艾森曼格综合征患者的临床证据临床证据lbreathe 5breathe 5l 显著改善患者的血流动力学参数l 显著提高患者的6-mwd并改善who功能级别l 不降低动脉血氧饱和度lbreathe 5 breathe 5 开放延伸实验开放延伸实验l 症状持续改善超过6个月l who功能分级持续提高超过6个月lroyal bromptonroyal brompton 医院队列研究医院队列研究l pah靶向治疗可提高es患者的存活率l who fc i

24、ii 的患者死亡率较高，但也有相当数量的who fc ii 的患者死亡波生坦对左向右分流相关性波生坦对左向右分流相关性pahpah的证据的证据l12 12 个月的单中心研究个月的单中心研究 benza r, et al. chest 2006l 显著改善血液动力学参数，显著改善血液动力学参数，6-mwd 6-mwd 和和who fcwho fc级别级别l1616周的前瞻性非对照开放性研究周的前瞻性非对照开放性研究 apostolopoulou sc, et al. heart 2005l改善临床症状，运动能力和血流动力学参数改善临床症状，运动能力和血流动力学参数 l2 2年的单中心研究年的单中

25、心研究 apostolopoulou sc, et al. heart 2007l 显著改善显著改善who fc who fc 级别级别l 运动参数在最初的运动参数在最初的1616周得到改善，但周得到改善，但2 2年后回到基线水平年后回到基线水平37缺乏大规模、随机对照的研究缺乏大规模、随机对照的研究没有关于中等没有关于中等pvr患者的围术期使用的探讨患者的围术期使用的探讨塞塔生坦塞塔生坦l选择性选择性et-aet-a受体阻滞剂受体阻滞剂l相关研究：相关研究：stride 1 stride 1 和和 stride 2stride 2l证实有效：证实有效：ipahipah，ctd-pahctd-

26、pah，chd-pahchd-pahl注意事项注意事项 肝功能异常，发生率肝功能异常，发生率3-5%3-5%（100mg/d)100mg/d) 增强华法林作用增强华法林作用 剂量：剂量：50-100mg50-100mg，qdqd安贝生坦安贝生坦选择性选择性etaeta受体阻滞剂受体阻滞剂相关研究：相关研究：aries 1 and 2aries 1 and 2证实有效：证实有效：ipahipah，ctd-pahctd-pah，hiv-pahhiv-pah剂量：剂量：5mg5mg，qdqd，耐受可增至，耐受可增至10mg10mg，qdqd副作用：副作用：肝功异常：肝功异常：0.8-3%0.8-3%

27、 周围性水肿周围性水肿pde-5 pde-5 抑制剂抑制剂药物：西地那非，伐地那非，他达那非药物：西地那非，伐地那非，他达那非作用共同点：有效降低作用共同点：有效降低pappap，改善症状，改善症状不同点：仅他达那非抑制血管收缩，降低不同点：仅他达那非抑制血管收缩，降低tnf-tnf-和和il-1il-1表达表达缺点：停药可能反弹缺点：停药可能反弹 久用可能耐药久用可能耐药 个别男性异常勃起个别男性异常勃起西地那非西地那非相关研究：相关研究：super-1super-1证实有效：证实有效：ipahipah，ctd-pah ctd-pah chd-pah chd-pah，cte-pahcte-pah剂量：剂量：20mg20mg，tidtid，1 1年后仅年后仅80mg80mg，tidtid有效有效 他达那非他达那非 疗效和副作用与西地那非相似疗效和副作用与西地那非相似 伐地那非伐地那非大规模多中心临床研究正在进行大规模多中心临床研究正在进行初步效果良好初步效果良好联合方式联合方式序贯治疗：先序贯治疗：先a a，后，后b b同时使用：同时使用：a+ba+b研究：研究：