生化制品技术章

1、生物制药工艺学生物制药工艺学1 1药物药物 medicine(remedy)medicine(remedy) 用于预防预防、治疗治疗或诊断疾病诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健康复保健的物质，有4大类：预防药预防药、治疗药、诊断药和康复保健药。2 2药品药品 drugdrug 直接用于临床的药物产品，是特殊商品。 药品应规定有适应症、用法与用量和疗程，说明毒副反应。还要有使用有效期，过期药品不准使用。 是以生物体、生物组织、细胞或其成份为原料（包括组织、细胞、细胞器、细胞成分、代谢、排泄物）综合应用生物学、物理化学与现代药学的原理与方法加工制成的一大类用于预防、诊断、治疗和康复保健的

2、制品。生物制品是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断。人用生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、体内及体外诊断制品，以及其他生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。（1 1）基因重组多肽、蛋白类治疗剂）基因重组多肽、蛋白类治疗剂（又称基因工程药物）即应用重组dna技术（包括基因工程技术和蛋白质工程技术）制造的重组多肽、蛋白质类药物和疫苗、单克隆抗体与细胞因子等； （2 2）基因药物：）基因药物：以基因物质（d

3、na或rna）为基础，研究而成的基因治疗剂、基因疫苗、反义药物和核酶等。 一般把采用dna重组技术或单克隆抗体技术或其他生物技术制造的蛋白质、抗体或核酸类药物统称为生物技术药物(biotech drug)，在我国又统称为生物制品。（3 3）天然生物药物）天然生物药物 来自动物、植物、微生物和海洋生物的天然产物，包括天然生化药物（biochemical medicine）、微生物药物（microbial medicine）、海洋药物（marine medicine）。（4 4）合成或半合成生物药物）合成或半合成生物药物 以天然生物药物为分子母体，经化学或生物学方法修饰改构合成的生物药物。 如四氢

4、叶酸、gsh、前列腺素、雄性激素、雌性激素和半合成抗生素（甲氧西林、氨苄青霉素）以及peg-腺甘脱氧酶等。一、生物药物的发展简史一、生物药物的发展简史1. 1. 传统生物制药技术阶段传统生物制药技术阶段 （traditional biopharmaceuticstraditional biopharmaceutics）指从生物材料粗加工制成粗制剂阶）指从生物材料粗加工制成粗制剂阶段。段。（1）公元4世纪葛洪肘后备良方 海藻酒治瘿病（地方性甲状腺肿）（2）公元631682，孙思邈 羊肝（vta）治“雀目”（3）神农，用蟾酥治疗创伤、羚羊角治中风、鸡内金治遗尿及消食健胃等（4）11世纪 沈括 秋石

5、治类固醇缺乏症（5）明 李时珍本草纲目（1 1）脏器制药与微生物制药时期）脏器制药与微生物制药时期 20世纪20年代：胰岛素、甲状腺素、vit c 20世纪40年代：青霉素（fleming） 20世纪50年代：皮质激素、垂体激素 20世纪60年代：酶制剂、维生素 （2 2）生化制药工业时代）生化制药工业时代 60年代后，生物分离工程技术 与设备广泛应用。生化产品达 600多种。 60年代以来，从生物体内分离纯化酶制剂的技术日趋成熟，酶类药物酶类药物得到广泛应用。 70年代年代开始研究应用植物细胞培养植物细胞培养生产植物药物。 1983年年，日本日本首先实现了紫草细胞培养工业化紫草细胞培养工业化

6、生产紫草素。80年代，人们开始认识到微生物除了能生产抗生素外，还能产生酶抑制剂、免疫调节物质和作用于神经系统、循环系统、抗组胺、消炎的药物。特点是以基因工程为主导，包括细胞工程、发特点是以基因工程为主导，包括细胞工程、发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础。酵工程、酶工程和组织工程为技术基础。1982.10重组ins上市，迄今已有 166多种生物技术药物投放市场， 369种进入三期临床，760多种进 入i-ii期，2600多种处于临床前 研究。1生化制药与微生物制药工艺；2生物技术药物与生物制品制造工艺；3相关生物医药产品生产工艺。课程含三大部分内容：（1）基础篇：生物制药工艺技术基础；（2）技

7、术篇：生物分离工程技术；（3）品种篇：重要生物药物制造工艺。1. 吴梧桐：中国药科大学生物制药工艺学第二版实用生物制药学现代生化药学2熊宗贵：沈阳药科大学，微生物药物研究生物技术制药，高等教育出版社，19993褚志义：上海医科大学，教授，生物合成药物生物合成药物学，化学工业出版社，2000.4马清钧：军事医学科学院生物工程研究所生物技术药物，中国医药科技出版社“人重组白细胞介素-2 ”,1994 年6月获得国家一类新药证书和试生产文号.曾获得全国科技大会重大成果奖及国家科技进步一等奖，并多次获得军队科技进步二等奖和三等奖。5陈代杰：上海医药工业研究院研究员微生物药物学，华东理工大学出版社6王军

8、志：中国药品生物制品检定所副所长生物技术药物研究开发和质量控制，科学出版社，2002年杂志杂志1 1 中国抗生素杂志中国抗生素杂志2 2 药物生物技术药物生物技术3 3 生物工程学报生物工程学报4 4 中国生化药物杂志中国生化药物杂志5 5 中国医药工业杂志中国医药工业杂志 一、生物药物的特性一、生物药物的特性（characterization of biopharmaceuticscharacterization of biopharmaceutics）（一）药理学（一）药理学(pharmacology)(pharmacology)特性：特性：1、活性强: 体内存在的天然活性物质。2、治疗针

9、对性强,基于生理生化机制。3、毒副作用一般较少，营养价值高。4、可能具免疫原性或产生过敏反应。( (二二) )、理化特性：、理化特性：1. 含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、技术要求高；如胰腺中胰岛素含量为0.002%，胰酶 0.004%。生长激素抑制素(somatostatin)在十万只羊的下丘脑中才含有l mg。2. 组成结构复杂，具严格空间结构，才有生物活性。对多种物理、化学、生物学因素不稳定。3. 生物材料易染菌、腐败4. 活性高，有效剂量小，对制品的有效性，安全性要严格要求（包括标准品的制订）。 gmp (good manufacturing practice)优质产品规范（一）天然

10、生物药物（一）天然生物药物1 1微生物药物微生物药物microbial medicinemicrobial medicine（1）抗生素（2）酶抑制剂（3）免疫抑制剂抗生素类药物：抗生素类药物：-内酰胺类抗生素 ：青霉素、头孢菌素氨基糖苷类抗生素：链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、春日霉素等大环内酯类抗生素：红霉素、麦迪霉素、阿奇霉素等。四环类抗生素 ：四环素、金霉素、土霉素等多肽类抗生素有：多粘菌素、放线菌素、杆菌肽等 ；多烯类抗生素有：制霉菌素、两性霉素b、万古霉素等 ；苯烃基胺类抗生素：氯霉素、甲砜氯霉素蒽环类抗生素有 :氯红霉素、阿霉素、正定霉素等环桥类抗生素：利福霉素、利福平等其他

11、：磷霉素、创新霉素等 微生物药物微生物药物microbial medicine维生素类药物：维生素类药物： vtb2、 vtb12 、 vtb12、氨基酸类药物氨基酸类药物核苷酸类药物核苷酸类药物 酶和辅酶类药物：酶和辅酶类药物：心血管疾病治疗酶:链激酶、双链酶、纳豆激酶、葡激酶等抗肿瘤酶：l-天冬酰胺酶、核糖核酸酶辅酶类药物：辅酶（nad）、辅酶（nadp）、gsh、 coash。微生物药物微生物药物microbial medicine酶抑制剂亮氨酸氨肽酶抑制剂苯丁亮氨酸（bestatin）-抗肿瘤-内酰胺 酶抑制剂-克拉维酸（clavulanic acid）与羟氨苄青霉素、羟噻吩青霉素分别

12、组成安灭菌和泰灭菌都能保持对产青霉素酶的耐药菌有效。hmg-coa还原酶抑制剂普伐他丁（pravastatin）-能降低胆固醇。免疫调节剂 免疫增强的：picibanil (ok-432)和krstin（psk）； 免疫抑制的：环孢菌素a（cyclosporin a)、fk506、雷帕霉素；抗器官移植排斥反应。微生物药物微生物药物microbial medicine生化药物：是运用生物化学的理论、方法、技术与研究成果，从生物体（包括动物、植物、微生物和海洋生物）分离、纯化得到的一些重要生理活性物质，经药效学和毒理学研究证明对于疾病的防治是安全有效的一大类药物，如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、

13、维生素、激素、糖类、脂类、核酸、核苷酸及其衍生物。（1）氨基酸类药物（2）多肽类药物（3）蛋白质类药物（4）酶类药物（5）辅酶类药物（6）核苷酸与核酸类药物（7）多糖类药物（8）脂类药物1 1氨基酸类氨基酸类 氨基酸类药物使用量大，全世界每年总产量已达百万吨。主要生产品种有谷氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸和色氨酸。谷氨酸产量最大，占总氨基酸总产量的80。 2 2多肽类多肽类多肽类激素：多肽类激素：垂体多肽激素（促肾上腺皮质激素、促黑激素、脂肪水解激素、催产素、加压素）；下丘脑激素（促甲状腺激素释放激素、生长素抑制激素、促性腺激素释放激素）；甲状腺激素（甲状旁

14、腺素、降钙素）；胰岛激素（胰高血糖素、胰解痉多肽）；胃肠道激素（胃泌素、胆囊收缩素-促胰酶素、肠泌素、肠血管活性肽、抑胃肽、缓激肽、p物质）；胸腺激素（胸腺素、胸腺肽、胸腺血清因子）。多肽类细胞因子：多肽类细胞因子：脑氨肽、蛇毒、胎盘提取物、脾水解物、肝水解物、心脏激素、转移因子、抗癌肽等。3.3.动物蛋白类药物动物蛋白类药物蛋白质激素:生长素、催乳激素、促甲状腺素、促黄体生成激素、促卵泡激素；血浆蛋白质，动物血浆制品不能用于人类；蛋白质类细胞因子；粘蛋白（胃膜素、硫酸糖肽、内在因子、血型物质）；胶原蛋白（明胶、阿胶、氧化聚合明胶）；其他：硫酸鱼精蛋白、胰蛋白酶抑制剂。 4 4维生素维生素 维

15、生素b2、维生素b12、-胡萝卜素和维生素d的前体麦角醇。5 5酶及辅酶两类酶及辅酶两类酶类药物：酶类药物： 助消化酶类：胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纤维素酶和麦芽淀粉酶等。 消炎酶类：有溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰dna酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶等。可用于消炎、消肿、清疮、排脓和促进伤口愈合。 心血管疾病治疗酶：弹性蛋白酶能降低血脂，用于防治动脉粥样硬化。激肽释放酶有扩张血管、降低血压的作用。某些酶制剂对溶解血栓有独特效果，如尿激酶、链激酶、纤溶酶及蛇毒溶栓酶。凝血酶可用于止血。 抗肿瘤酶类：l-天冬氨酸酶用于治疗淋巴肉瘤和白血病，谷氨酰胺酶、蛋氨酸酶、组氨酸酶、酪氨酸氧化酶也有不同程度的抗

16、癌作用。 其他酶类：超氧化物歧化酶(sod)用于治疗类风湿性关节炎和放射病。peg-腺苷脱氨酶(用于治疗严重的联合免疫缺陷症。dna酶和rna酶可降低痰液粘度，用于治疗慢性气管炎。青霉素酶可治疗青霉素过敏。现在正开发rna酶用于抗rna病毒，如天然存在的rnase p。 (2) (2) 辅酶类药物辅酶类药物 辅酶i(nad)、辅酶(nadp)、黄素单核甘酸(fmn)、黄素腺嘌呤二核苷酸(fad)、辅酶q10、辅酶a等已广泛用于肝病和冠心病的治疗。6 6脂类脂类 脂类药物包括许多非水溶性的但能溶于有机溶剂的小分子生理活性物质，有以下几类：(1) 磷脂类 脑磷脂、卵磷脂（治疗肝病、冠心病和神经衰弱

17、症）。(2) 多价不饱和脂肪酸(pufa)和前列腺素 亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸和dha、epa等有降血脂、降血压、抗脂肪肝的作用，可用于冠心病的治疗。重要的天然前列腺素有pg el、pge 2、pgf 2a和pgi2。(3) 胆酸类 去氧胆酸可治疗胆囊炎，猪去氧胆酸治疗高血脂，鹅去氧胆酸可作胆石溶解药。(4) 固醇类 胆固醇、麦角固醇和-谷固醇。胆固醇是人工牛黄的主要原料，-谷固醇有降低血胆固醇的作用。(5) 卟啉类 主要有血红素、胆红素，原卟啉用于治疗肝炎，还用作肿瘤的诊断和治疗。7 7核酸类及其衍生物核酸类及其衍生物(1) 核酸类 从猪、牛肝中提取的rna制品用于慢性肝炎、肝硬化和肝癌的

18、辅助治疗，免疫rna(irna)用于肿瘤的免疫治疗。从小牛胸腺或鱼精中提取的dna可用于治疗精神迟缓、虚弱和抗辐射。(2) 多聚核苷酸 多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸、双链聚肌胞(poly i:c)、聚肌苷酸及巯基聚胞苷酸是干扰素的诱导剂，用于抗病毒、抗肿瘤。(3) 核苷、核苷酸及其衍生物 较为重要的有混合核苷酸、混合dna注射液、atp、ctp、camp、cdp-胆碱、gmp、imp、amp和肌苷等。也可将它们进行化学修饰后用于治疗肿瘤和病毒感染。治疗肿瘤的有6-巯基嘌呤，2-脱氧核苷、阿糖胞苷等，抗病毒的有阿糖胞苷、环脑苷、5-氟环胞苷、5-碘苷和无环鸟苷等。 8 8多糖多糖 多糖类药物来源广泛

19、，它们有抗凝、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老等多方面的生理活性。这类药物有肝素、硫酸软骨素a、透明质酸、壳聚糖，取自海洋生物的刺参多糖(抗肿瘤、抗病毒等)。各种真菌多糖具有抗肿瘤、增强免疫功能和抗辐射作用，有的还有升白和抗炎作用、常见的有银耳多糖、灵芝多糖、茯苓多糖、香菇多糖等。粘多糖（中性和酸性）、粘蛋白、糖蛋白、糖脂等。粘多糖主要分布在动物骨、软骨、皮、角、血管、肠、滑膜液、脑、角膜、肺、肝、心、尿等原料中。甲壳质：虾、蟹、昆虫等甲壳动物外壳，高等植物细胞壁，人造皮肤、血管、手术线；消炎、降低胆固醇和血脂。肝素：肠黏膜、肺、肝、心、肾等部位，抗凝血药物，外科手术后防止形成血栓

20、，可预防血栓形成。 1. dna1. dna重组药物（重组药物（dna recombinant medicinedna recombinant medicine）基因工程与蛋白质工程药物基因工程与蛋白质工程药物 基因工程基因工程(genetic engineering) 是将不同来源的基因(dna分子)，按预先设计的蓝图，在体外构建杂种dna分子，然后导入活细胞，以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、生产新产品。 蛋白质工程蛋白质工程(protein engineering) 是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子。（1）细胞因

21、子干扰素（interferon）类：-干扰素（1b、 2a、 2b ）、-干扰素、-干扰素. 治疗白血病、慢性病毒感染如乙肝、丙肝、单纯疱症病毒等，治疗多发性硬化症，治疗类风湿关节炎等。（2）细胞因子白介素(interleukin)类和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, tnf） ：白介素-2（il-2）和突变型白介素-2（ser125-il-2）；肿瘤坏死因子类主要有tnf-和tnf-受体。il现已命名至现已命名至ilil2323。只有。只有il-2il-2和和il-11il-11被开发而上市。被开发而上市。（3）造血系统生长因子类：粒细胞集落刺激因子（g-csf）、

22、巨噬细胞集落刺激因子（m-csf）、巨噬细胞粒细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor ,gm-csf）、促红细胞生成素（epo（erythropoietin） ）、促血小板生成素（tpo） 干细胞生长因子（scf）（4）生长因子类：胰岛素样生长因子（igf）、表皮生长因子（epidermal growth factor ,egf）、血小板衍生生长因子（pdfd）、转化生长因子（tgf- 和 tgf- ）、神经生长因子ngf（nerve growth factor）及各种神经营养因子。（5）重组多肽与蛋白质类激素：重组人

23、胰岛素（rhinsulin）、重组人生长激素（recombinant human growth hormone ,rhgh）、促卵胞激素（fsh）、促黄体生成素（lh）和绒毛膜促性腺激素hcg（human choriogonadotrophin）、重组人白蛋白和重组人血红蛋白（6）心血管病治疗剂与酶制剂 ：因子、水蛭素、组织型纤溶酶原激活剂 (tpa) 、rtpa、尿激酶、链激酶、葡激酶、天冬酰胺酶、超氧化歧化酶、葡萄糖脑苷酶及dnsae等（7）重组疫苗与单抗制品：重组乙肝表面抗原疫苗、乙肝基因疫苗、aids疫苗、流感疫苗、痢疾疫苗和肿瘤疫苗。注射用重组葡激酶h5禽流感基因工程亚单位疫苗生物技

24、术药物的分类类别生物学活性成分产品示例激素生殖激素ovidrel（绒毛膜促性腺激素hcg）人生长激素somatrem，somatropin，saizen甲状腺刺激激素thyrogen（促甲状腺素-）人胰岛素及其突变体humulin（胰岛素），humalog（胰岛素突变体），酶代谢酶失常遗传性疾病的替代酶aldurazyme（治疗粘多糖病），cerezyme（治疗戈谢病）纤溶酶原激活剂abbokinase（高分子量尿激酶）脱氧核糖核酸酶pulmozyme（治疗囊性纤维化）凝血因子novoseven（凝血因子），kogenate（凝血因子）细胞因子集落刺激因子leukine（巨噬细胞粒细胞集落刺激

25、因子gm-csf）白介素kineret（il-1ra），proleikin（il-2）干扰素referon-a（干扰素-2a），intron a （干扰素-2b）促红细胞生成素（epo）epogen（epo- ），recormon （epo- ）其它细胞因子regranex gel（血小板衍生生长因子pdgf-bb）生物技术药物的分类类别生物学活性成分产品示例疫苗病毒疫苗engerix-b（乙肝小s疫苗），hepacare （乙肝大s疫苗）细菌疫苗lymerix治疗性单克隆抗体或抗体样蛋白鼠源抗体zevalin嵌合抗体reopro，rituxan人源化抗体avastin，campath，her

26、cepin，mylotarg人源抗体humira受体fc融合蛋白enbrel（肿瘤坏死因子tnf r-fc ）其它基因重组蛋白 xigris（蛋白c），forteo核酸反义寡核苷酸vitravene，治疗aids病人巨细胞病毒性视网膜炎细胞治疗和组织工程产品组织工程产品apligraf（组织工程双层皮），carticel（组织工程软骨），demagraf（组织工程真皮）种类种类商品名商品名ifn-1b赛诺金，干扰灵赛诺金，干扰灵ifn-2areferon a，福康泰，来福隆，迪恩安，因特粉，贝尔芬，福康泰，来福隆，迪恩安，因特粉，贝尔芬ifn-2bintron a，rebetron，alfat

27、ronol，virtron，安达芬，隆化诺，安达芬，隆化诺，保守保守ifn-infergenifn-betaferon，betaseron，avonex，redififn-1bactimmuneil-2proleukin，辛格尔，德路生，悦康仙，英路因，安特鲁克，辛格尔，德路生，悦康仙，英路因，安特鲁克il-11neumegaepoepogen，procrit，neorecormon，宁红欣，依普定，益比奥，宁红欣，依普定，益比奥gm-csfleukine，里亚尔，里亚尔g-csfneupogen，吉粒芬，吉粒芬pdgfregranextnf-beromun疫苗疫苗 主要用于健康人群的一类预防

28、性生物药物。包括主要用于健康人群的一类预防性生物药物。包括蛋白质、多糖、核酸等。蛋白质、多糖、核酸等。 根据制造技术分类：根据制造技术分类： 传统疫苗包括灭活疫苗、减毒活疫苗和亚单位疫传统疫苗包括灭活疫苗、减毒活疫苗和亚单位疫苗；新型疫苗是指用基因工程技术研制的疫苗，苗；新型疫苗是指用基因工程技术研制的疫苗，基因工程亚单位疫苗、载体疫苗、核酸疫苗、多基因工程亚单位疫苗、载体疫苗、核酸疫苗、多抗联合疫苗、重组多价疫苗等。抗联合疫苗、重组多价疫苗等。基因工程疫苗：基因工程疫苗：用重组dna技术克隆保护性抗原基因，用表达出的抗原产物或重组体本身制备成疫苗。基因工程亚单位疫苗基因工程亚单位疫苗用微生物

29、表达抗原，纯化后制备成疫苗。最成功的是酵母和cho表达的乙肝表面抗原，纯化后制备的乙肝疫苗，高效、价廉、安全，已取代了传统的血源疫苗。蛋白质工程疫苗蛋白质工程疫苗是对抗原基因进行改造，如突变、缺失、插入等，增加免疫原性，扩大反应谱。核酸疫苗或基因疫苗核酸疫苗或基因疫苗是用能够表达抗原的基因制备成的疫苗。其本质是核酸，可以是dna，也可以是rna。基因工程载体疫苗和基因缺失活疫苗：基因工程载体疫苗和基因缺失活疫苗：本质是菌苗，把抗原的基因重组到微生物体内，筛选得到用表达抗原基因的重组微生物，进而以微生物为载体制备成疫苗。多为活疫苗，载体为指定的微生物菌株，如痘苗病毒、脊灰病毒、腺病毒、卡介苗等。

30、也可用非复制型载体，即微生物进入人体后，不能繁殖，但能进行dna的复制、转录和蛋白质的表达，能产生抗原刺激机体发生免疫反应，提高了载体的安全性。dnadna疫苗：疫苗：将外源目的基因片段构建在dna质粒中，重组后的dna导入机体后可表达目标蛋白，刺激机体的免疫系统，而达到预防某种疾病的生物制剂。dna疫苗是质粒dna，它含有宿主疫苗应答的抗原基因。细菌减细菌减毒活疫毒活疫苗苗卡介苗，伤寒疫苗，霍乱疫苗，布氏卡介苗，伤寒疫苗，霍乱疫苗，布氏菌疫苗，炭疽疫苗，痢疾疫苗菌疫苗，炭疽疫苗，痢疾疫苗病毒减病毒减毒活疫毒活疫苗苗牛痘疫苗，脊髓灰质炎疫苗，麻疹疫牛痘疫苗，脊髓灰质炎疫苗，麻疹疫苗，腺病毒疫苗

31、，风疹疫苗，黄热病苗，腺病毒疫苗，风疹疫苗，黄热病疫苗，腮腺炎疫苗，甲肝疫苗，流感疫苗，腮腺炎疫苗，甲肝疫苗，流感疫苗，水痘疫苗，轮状病毒疫苗，乙疫苗，水痘疫苗，轮状病毒疫苗，乙脑炎疫苗脑炎疫苗病 毒 全病 毒 全灭 活 疫灭 活 疫苗苗流感疫苗，脊髓灰质炎疫苗，甲肝疫流感疫苗，脊髓灰质炎疫苗，甲肝疫苗，乙脑炎疫苗，流行性出血热疫苗，苗，乙脑炎疫苗，流行性出血热疫苗，斑疹伤寒疫苗斑疹伤寒疫苗细 菌 全细 菌 全灭 活 疫灭 活 疫苗苗霍乱疫苗，百日咳疫苗，鼠疫疫苗，霍乱疫苗，百日咳疫苗，鼠疫疫苗，伤寒疫苗伤寒疫苗上市的灭活疫苗上市的灭活疫苗病毒亚单病毒亚单位疫苗位疫苗乙肝疫苗，流感嗜血杆菌疫苗

32、乙肝疫苗，流感嗜血杆菌疫苗细菌亚单细菌亚单位疫苗位疫苗肺炎链球菌疫苗，沙门氏肺炎链球菌疫苗，沙门氏vivi多糖疫苗，无多糖疫苗，无细胞百日咳疫苗，细胞百日咳疫苗，a a型和型和c c型脑膜炎球菌疫型脑膜炎球菌疫苗苗病毒结合病毒结合疫苗疫苗类毒素类毒素细菌结合细菌结合疫苗疫苗b b型流感嗜血杆菌疫苗，破伤风疫苗，百型流感嗜血杆菌疫苗，破伤风疫苗，百喉疫苗喉疫苗上市的亚单位和结合疫苗上市的亚单位和结合疫苗二联疫二联疫苗苗甲乙型肝炎联合疫苗，乙型肝炎、甲乙型肝炎联合疫苗，乙型肝炎、b b型流型流感嗜血杆菌联合疫苗，麻疹、风疹联合疫感嗜血杆菌联合疫苗，麻疹、风疹联合疫苗。苗。三联疫三联疫苗苗百白破联合

33、疫苗，无细胞百白破联合疫苗，百白破联合疫苗，无细胞百白破联合疫苗，三价口服脊髓灰质炎减毒活疫苗，三价脊三价口服脊髓灰质炎减毒活疫苗，三价脊髓灰质炎灭活疫苗，麻疹、流行性腮腺炎、髓灰质炎灭活疫苗，麻疹、流行性腮腺炎、风疹联合疫苗。风疹联合疫苗。上市的联合疫苗上市的联合疫苗四联疫四联疫苗苗百白破、百白破、b b型流感嗜血杆菌联合疫苗，百型流感嗜血杆菌联合疫苗，百白破、乙型肝炎联合疫苗，百白破、灭白破、乙型肝炎联合疫苗，百白破、灭活脊髓灰质炎联合疫苗。活脊髓灰质炎联合疫苗。五联疫五联疫苗苗百白破、百白破、b b型流感嗜血杆菌、乙型肝炎联型流感嗜血杆菌、乙型肝炎联合疫苗，联合疫苗，百白破、灭活脊髓合疫

34、苗，联合疫苗，百白破、灭活脊髓灰质炎、灰质炎、b b型流感嗜血杆菌联合疫苗。型流感嗜血杆菌联合疫苗。种类种类药物药物应用应用乙肝乙肝recombivaxrecombivax乙肝疫苗乙肝疫苗二联二联疫苗疫苗comvax comvax procomvaxprocomvax抗乙型流感、乙疫苗肝抗乙型流感、乙疫苗肝联合联合疫苗疫苗tritantixtritantix抗乙肝、白喉、破伤风、抗乙肝、白喉、破伤风、百日咳疫苗百日咳疫苗联合联合疫苗疫苗twinixtwinix抗甲乙肝免疫剂抗甲乙肝免疫剂联合联合疫苗疫苗primavaxprimavax抗白喉、破伤风、乙肝疫抗白喉、破伤风、乙肝疫苗苗含有含有hb

35、saghbsag的重组疫苗的重组疫苗 2. 2. 基因药物（基因药物（gene medicinegene medicine）以基因物质（rna和dna及其衍生物）作为治疗的物质基础，包括基因治疗用的重组目的dna片段、重组疫苗、反义药物和核酸等。 (1)基因治疗 (2)反义核酸药物反义药物：反义药物：是以人工合成的10几十个反义寡核苷酸序列与模板dna或mrna互补形成稳定的双链结构，抑制靶基因的转录和mrna的翻译，从而起到抗肿瘤和抗病毒作用，目前有20多种反义药物进入临床试验，其中isis是fda批准的第一个反义药物，用于治疗aids病患者的巨噬细胞病毒性视网膜炎。核酸疫苗：核酸疫苗：将编

36、码某种抗原蛋白的外源基因（dna 或rna）直接导入动物细胞内，并通过宿主细胞的转录系统合成抗原蛋白质，诱导宿主产生对该抗原蛋白质的免疫应答以达到防病治病的目的。1 1生物技术药物研究进入蛋白质工程药物时代生物技术药物研究进入蛋白质工程药物时代第一代重组药物：一级结构与功能和天然活性蛋白质完全一样；第二代重组药物：对天然产物表达物进行简单修饰，如peg化或糖基化；第三代重组药物时代：蛋白质工程药物，在dna水平上，合理设计、改造、创制新型治疗蛋白。目的是提高活性；减少或消除毒副作用；提高体内外稳定性；产生新的功能特性。人胰岛素人胰岛素（insulin）3d structure of insul

37、in3d structure of insulin胰岛素二聚体（胰岛素二聚体（dimer） 胰岛素六聚体（胰岛素六聚体（hexamer ）通过基因工程技术，改变重组蛋白类药物的结构，如将单链变成双链和增加活性位点，从而增强活性，延长体内的半衰期，达到减小剂量和减少注射次数的目的。已上市的tpa改变成tnk-tpa，将epo变成aranesp，改构的重组tnf等。 重组蛋白类药物、寡核苷酸药物、合成肽、小分子抗体等的化学修饰，改变药代动力学和生物利用度，延长半衰期，提高疗效，使之成为新一代药物。 生物分子修饰的化学药物也获得了巨大成功，2005 年2 月获fda 批准了american bios

38、cience (abi) 公司的abraxane (paclitaxel protein-bound particles for injectable suspension)，是利用人白蛋白制成的纳米颗粒结合紫杉醇注射制剂，代替了传统的紫杉醇制剂中容易引起患者过敏反应的有害溶剂，患者无需再注射肾上腺酮来防止溶剂过敏反应，大大加强了紫杉醇的临床效果和安全性。 抗糖尿病新药“太罗”fda已批准17种治疗性抗体，在抗肿瘤、治疗风湿性关节炎，防止感染、抗血小板凝集等方面疗效突出。在369种进入临床试验的生物技术药物中有75种是抗体类产品，预计2008年会有17种上市。如抗tnf嵌合抗体，tnf-r-f

39、c融合蛋白。抗体人源化分为抗体人源化分为（1）嵌合抗体：用人源抗体恒定区替换鼠源抗体恒定区，保留抗体可变区。（2）人源化抗体:可变区中仅cdr（互补决定区）为鼠源，其fr(框架区)及恒定区均来自人源。 fda批准上市的生物药物中，抗体类药物所占比例越来越大，2004 年有11 个，3个为全新药物，其它为新适应症。抗体类药物一上市就成为年销售额逾亿美元的重磅炸弹药 (blockbuster drug)。基于单克隆抗体的治疗剂主要的应用领域是癌症，上市的抗体药物一半都在营利。目前上市的18 mabs，在美国有8种已达3千万美元，其中4种是重磅炸弹药物，每年获利超过10亿美元。预计单抗药物的全球销售

40、额将从2004年的50多亿美元增至2010年的150亿美元，平均年增长30%。 抗体类型抗体类型商品名商品名应用应用鼠源单克隆抗体鼠源单克隆抗体orthocloneorthoclone器官移植排斥器官移植排斥嵌合抗体嵌合抗体peopropeopro冠状动脉成形术，心绞痛冠状动脉成形术，心绞痛嵌合抗体嵌合抗体rituxanrituxanb b细胞型非霍奇金淋巴瘤细胞型非霍奇金淋巴瘤嵌合抗体嵌合抗体simulectsimulect器官移植排斥器官移植排斥嵌合抗体嵌合抗体remicaderemicade回肠炎，类风湿性关节炎回肠炎，类风湿性关节炎人源化抗体人源化抗体zenapaxzenapax器官移

41、植排斥器官移植排斥人源化抗体人源化抗体synagissynagis婴儿呼吸道合胞病毒婴儿呼吸道合胞病毒人源化抗体人源化抗体herceptinherceptin乳腺癌乳腺癌人源化抗体人源化抗体campathcampath慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病人源化抗体偶联物人源化抗体偶联物mylotargmylotarg急性复发骨髓白血病急性复发骨髓白血病鼠源抗体放射性偶联物鼠源抗体放射性偶联物zevalinzevalinb b细胞型非霍奇金淋巴瘤细胞型非霍奇金淋巴瘤2000年已批准创新生物技术药物：酵母表达产品2种，e.coli表达产品4种，分子量均在3.5kda6kda,表示它表达多肽有优势;

42、而通过动物细胞表达系统22种（包括抗体、酶、凝血因子）如：tnkase(组织纤溶酶原激活剂,t-pa突变体）；epo（促红细胞生成素)是指在生物体细胞内，dsrna(双链rna)引起同源mrna的特异性降解，因而抑制相应基因表达的过程。 一种转录后水平的基因沉默 生物体内普遍存在 抵御外在感染的重要保护机制sirna (small interfering rna) sirna (small interfering rna) ：是一种小rna分子（21-25核苷酸），由dicer（rnaase 家族中对双链rna具有特异性的酶）加工而成。sirna是sirisc (rna induced silencing complex,由核酸内切酶、核酸外切酶、解旋酶等构成，作用是对靶mrna进行识别和切割）的主要成员，激发与之互补的目标mrna的沉默。 dna疫苗与基因药物发展迅速，将功能基因与表达载体重组，导入人体细胞，使其在体内表达活性蛋白，产生免疫或治疗作用。已研究成功乳腺癌dna疫苗（可能对病毒性肿瘤均可获得成功），还有黑色瘤基因治疗也取得突破（使病人晚期肿瘤消失），将病人的t-cell分离出来，用肿瘤抗原受体基因改造t-cell，再注入人体，可以对黑色素瘤产生有效清除作用。 （1）并购风云不断，重组形成更大集团，强强联合优势互补，战略性驱动，企业经营的专业化，