抗病毒耐药和慢性乙型肝炎的治疗

1、抗病毒耐药和慢性乙型肝炎的治疗王程侯金林在过去10年中慢性乙型肝炎治疗有了长足的进步，主要归功于口服核昔类似物在抗病 毒治疗中的应用。这些商物耐受性良好，能有效地抑制病毒复制，其女全性在过去510年 的临床实践中得到验证。核甘类似物治疗的主要缺点是停药后病毒学复发率高。因此，治疗 即使不是无限期的，也必须是长期的。遗憾的是，长期的治疗可能会引起抗病毒耐药，使治 疗前功尽齐，有时可能导致肝炎突发，其至死亡。因此，乙型肝炎管理的主要挑战是如何最 好地使用这些药物，无论是单独、序贯或联合用药，以尽量减少发生抗病毒耐药的风险。这 篇综述将集中讨论抗病毒耐药的发生机制、耐药术语、已获批准药物的耐药率，对

2、耐药的管 理，以及慢性乙型肝炎抗病毒耐药的预防策略。一、抗病毒耐药为什么会发生？尽管乙型肝炎病毒（hbv）为dna病毒，但是它的复制通过rna中间体的步骤。缺 乏校止能力的病毒编码的rna依赖dna聚合酶以及hbv极高的复制率增加了毎一天hbv 全基因组爲一个核甘酸位点发生变异的风险。在抗病毒药物的选择压力下，具有复制优势的 病毒变异株被选择出来，并最终成为优势病毒株。根据我们目就的认识，与抗病毒耐药的若干相关因索中，最关键的是病毒的复制能力和 抗病毒药物的基因型耐约屏障。病毒适应性通常指病毒在特定环境下的复制能力，包括两个 主要组成部分：复制能力，这指的是在没有药物t预的情况下与野生病毒株、

3、药物敬感病毒 株比较，病毒变异株的复制能力；复制空间，这是指病毒牛存环境对病毒复制的影响，对于 hbv来说指宿主肝细胞的情况。通常情况卞，病毒变异株心在复制缺陷，即它们的复制能 力不及野牛病毒株，但是在药物压力下具有牛存优势。随看治疗时间的延长，补偿或二级变 异弥补了因原发耐药引起的病毒聚合酶功能缺陷。这些补偿性突变使病毒复制能力接近野生 型病毒的水平，从而导致病毒抗药性的发生。一种核甘类药物的抗病毒效果是与天然酶作用 底物竞争性抑制hbv聚合悔的能力。临床上，药物效力主要表现为如何更快速地抑制病毒 复制，从血减少发牛抗病毒耐药的风险。一种具有缓和抗病毒活性的药物对病毒抑制不完金, 为病毒耐药

4、性的发牛捉供了最大机会。作者单位：510515广州 南方医科大学南方医院耐药的基因屏障指在药物干预下病毒获得有效复制所需的突变位点数。皋冈耐药屏障 部分依赖丁抗病毒药物的结构以及在不显著降低聚合酶活性的情况卜-病毒聚合酶对补偿性 突变的耐受性。因此，一个具有较高耐药屏障的药物发生耐药的可能性较低。宿主的一些因素对耐药的发生有间接作用。免疫抑制，不论先天或后天，可能会影响病 毒复制率，从而，影响突变的发牛率。是否能获得有效的药物浓度的影响因索包括：肥胖改 变了分布容积影响，患者依从性差，宿主细胞酶对于药物前体的磷酸化作川。最后，因既往抗病毒药物服药史所筛选岀來的突变位点可能降低基因耐药屏障的作川

5、， 并导致更快耐药，例如rtm204v/i位点突变（拉米夫定耐药位点）和后续治疗屮恩替卡韦耐 药的发牛。二、抗病毒耐药命名抗病毒耐药规范命名的重要性不仅与临床研究相关，而冃与临床实践相关。界定哪些 核甘酸的突变为耐药突变和新的耐药变异的特性有利于评估抗病毒药物的确切耐药率以及 对现有的抗病毒药物做出直接的比较。此外，规范名称可以更好地评估抗病毒耐药的临床效 果并改善治疗策略以管理耐药的发牛。（一）原发无应答 原发性无应答的定义是治疗6个月内无法使hbvdna水平下降2 1 log10iu/mlo定义各有不同，专家们对这一定义的共识是因为其突破的hbv dna检测水 平的差异，真实地反映了病毒学

6、应答，但不仅仅是临床反应。原发性无应答与抗病毒药物的 效力有关，也可能与宿主酶的多态性有关，后者与药物前体转化为活性成分有关。无证据支 持预先存在的耐药突变与原发无应答相关。界定原发无应答的意义在于预测治疗的拐点，因 为在治疗6-12个月时仍残存较高的病毒水平增加了耐药发生的风险。（二）病毒学突破病毒学突破是抗病毒耐药发生的首发临床变现。其定义为一个依从 性良好的患者在获得初始应答后，连续2次或2次以上间隔大于1个月检测到血淸hbvdna 水平比最低值1 log10iu/mu血淸hbvdna水平初始表现为低水平复制，因为，正如z 前所描述的，与hbv野牛株相比，大多数的抗病毒耐药变异株复制适应

7、性较弱。然而，随 着治疗时间的延长，补偿性变异的出现修复了变异株的复制缺陷，病毒水平再次升高其至可 以超过治疗前的病毒水平。这一现象称为病毒反弹。（三）生化学突破 生化学突破定义为一个依从性良好的患者治疗过程中获得了 alt复 常后，血淸alt水平再次升高。牛化学突破通常滞后于病毒学突破，血alt水平在发主 抗病毒耐药后仍保持正常'达数周至数年。因此，血清alt水平并不是抗病毒耐药发生的敏 感指标。个别的病例，血清alt水平显著升高提示肝炎活动（定义为血清alt水平5倍正 常值上限），甚至患者对能发生肝功能衰竭。（三）基因型耐药基因型耐药是指在抗病毒治疗过程中hbv逆转录酶区检测到氨基

8、 酸位点突变，这些变异位点经过表型耐药检测证实对某一抗病毒药物耐约。这些耐药变异位 点通常在患者病毒学突破时检测到，但也可在病毒低水平复制时检测到少量变异株。在治疗 前，这些变异毒株很少被检测到。三、耐药率临床研究中对于耐药率的定义较为棘手，因为发表论文中对于耐药率的不同定义（定义 为基因型耐药、病毒学突破或牛化学突破）；基因型耐药各种检测的敏感性不同，以及不同 临床试验入选患者的差异。因此，论及何时及如何检测耐药的文献亟待规范化。对于临床试 验，治疗前患者都必须经过直接测序法检测耐药变异，并冃每年对于所有hbv dna阳性和 初始治疗失败的患者进行耐药检测。而且，累计病毒学和生化学突破也应报

9、道。这一领域文 献的规划化不仅可以体现抗病毒药物真实的耐约率，而且可以明确其临床意义，交叉耐约的 情况，并最终促进临床上对患者的管理。在临床试验屮，若非患者既往有抗病毒治疗史，对于初治患者通常不进行耐药检测。对 于抗病毒应答欠佳而临治疗拐点以及出现病毒学和生化学突破的患者应该接受耐药检测。发表论文屮慢性乙型肝炎初治患者接受已注册抗病毒药物治疗的平均耐药率，l 核昔 类抗病毒药物的耐药率最高（拉米夫定、替比夫定），耐药率较低的是非环状碳磷酸盐组（阿 徳福韦酯和替诺福韦）以及环戊烷组（恩替卡韦）。（-）l核昔类 拉米夫定利替比夫定是在美国注册唯一的l核昔类药物。克來夫 定在韩国被批准，恩曲他滨和替

10、诺福韦酯联合川药为未经临床试验验证的经验用药。l核仔 类药物具有相近的分子结构、作用位点，因此抗病毒耐药变异模式也相同。因而，l核甘类 药物存在交叉耐药。l核昔类药物可以终止止链和副链hbv dna的合成。这一类约物作用 点是hbv多聚卿的逆转录区。拉米夫定特异性原发耐药位点是rtm204v/l,替比夫定耐药 位点是rtm204l有病例报道了 ha181t/s位点置换也是拉米夫定原发耐药突变。从结构角 度来看，拉米夫定原发耐药变界引起空间构象的变化，从而降低了拉米夫定与病毒多聚酶的 结合。拉米夫定原发耐药变异的结果是，病毒核甘酸位点突变引起的活化区模板和引物序列 的改变导致了多聚酶催化活性的下

11、降。体外研究表明，hm204v/i位点变异可使病毒多聚酶 对拉米夫定的敏感性下降1 000倍，同时会降低病毒多聚酶的功能。补偿性突变包括 hv173l rtl180m和rtl80l通常与原发性耐药突变伴随出现，可修复病毒变异株多聚酶的 功能使其接近野生病毒株水平。体外实验表明，单独的补偿性变异与耐药无显著相关。临床试验中，拉米夫定的耐药率相对较高，11%24%的hbeag阳性患者和6%-18% 的hbeag阴性患者治疗1年时出现基因型耐药，连续治疗8年的患者70%出现基因型耐 药。引起以上研究中耐药率的差异的原因：是否所有入选患者还是发牛了病毒学突破的患者 接受了耐药检测，耐药检测是采川了直接

12、测序法还是限制性片段长度多态性分析。替比夫定在hbeag阳性患者治疗中的耐药率比拉米夫定低，治疗1年为5%,但是治 疗2年时耐药率升至22%,这表明随着治疗时i'可的延长耐药的问题可能会突显出来。hbeag 阴性患者治疗1年耐药率为2%,治疗2年时升至11%.基线hbv dna髙水平、hbv dna较慢的淸除率（定义为连续治疗6个月时病毒水平仍 处于检测限以上）以及治疗时间延长使接受拉米夫定和替比夫定的患者更倾向于发牛耐药。 有一项研究，服川拉米夫定的患者接受cobas hbv定量监测，治疗24周hbv dna水平200 拷贝/ml的耐药率为60%,而治疗24周hbvdna水平v200

13、拷贝/ml耐药率仅为8%。与 此类似的，服用替比夫定的患者接受cobas hbv定量监测，治疗24周hbv dna水平3 log10 拷贝/ml的患者在治疗104周时约有80%的患者发牛了耐药，而hbvdna低于检测限的患 者仅有4%发生了耐药。然而，这些差异有可能随着治疗时间的延长而消失。（-）非环状碳磷酸盐组 阿徳福韦酯和替诺福韦是已获批准用于慢性乙型病 毒性肝炎治疗的非环状碳磷酸盐类药物。从结构上来说，与磷酸组相比，此类碳磷酸盐类药 物可作为链终止剂，而不会被宿主酯卿所清除。此类化合物与脱氧腺昔三磷酸天然底物的结 构相似性、小而灵活的碳磷酸盐联合让这些化合物可以顺利地通过hbv多聚酶活化

14、区。阿 徳福韦酯耐药变异位点在ymdd基序之外，在hbv多聚酶的b和d区。在病毒多聚酶区有 2个阿徳福韦酯原发性耐药位点，即rta181t和rtn236t。这些位点的变异仅使半数令效浓 度（ec50）轻微上升。尽管如此，阿徳福韦酯与变异的hbv多聚酶结合的细微改变可引起 病毒突破。一项涉及3位患者的研究报道了阿德福韦酯耐药引起的初始无应答，此项研究结 果并没有被后续的研究所证实。hbeag阴性患者接受阿德福韦酯治疗长期随访结果表明2年基因型耐药率为3%, 5年 累计耐药率为29%o有趣的是，阿徳福韦酯治疗5年时的病毒突破率仅为20%,生化学突 破率为11%,这可能与耐药变异对半数有效浓度的影响

15、有关。hbeag阳性患者长期治疗的 耐药率仍不清楚。有报道中位治疗时间235周耐药率为20%o然而，此项研究结果必须谨 慎对待，真实耐药率可能更高，因为多剂暈屮断的影响入选患者接受阿德福韦酯治疗时间差 异较人。拉米夫定治疗第1年时残余病毒量对预测后续治疗发生耐药的风险。阿徳福韦酯治 疗48周时的病毒水平可预测是否发生耐药。治疗48周时hbv dna> 1 000拷贝/ml的患者 49%在治疗192 ml时发生了耐药，之相比，治疗48周时hbv dna< 1 000拷贝/ml的患 者仅有6%发牛耐药。该项研究选择治疗时间48周作为观察点，而不是和其他抗病毒药物 一样选择24周作为观察

16、点，是因为阿德福韦酯较低抗病力效力和非理想的临床治疗剂量。体外研究表明替诺福书与阿德福韦酯抗病毒效力相等，但其临床疗效明显优丁诟者是因 为替诺福韦注册的临床剂量是阿徳福韦酯的30倍。在接受替诺福韦治疗的hbeag阳性和阴 性的患者中都可以观察到病毒学突破，但随访2年，并没有监测到hbv逆转录区基因型耐 药变异。病毒学突破多考虑为患者依从性差。（三）环戊烷组 恩替卡韦是具有抗hbv活性的脱氧鸟昔的2'碳环类似物。恩替卡韦 抑制病毒复制包括抑制启动环节、抑制负链和止链的合成的3个环节。恩替卡韦具有高耐药 屏障，这意味着病毒需耍类似若干变异位点才会出现病希学突破o rtm204v/l位点变异

17、是经 典的拉米夫定耐药变异，也是恩替卡韦发生病毒学突破的必耍条件。在拉米夫定原发耐药缺 如的情况下，恩替卡韦耐药突变仅使ego轻微下降，然而，当合并拉米夫定耐药突变的情 况下对病毒多聚酶的敏感性下降1 000倍。己报道的突变有2种模式。种模式是 rtl169t+rtl180m +rtm204v + hm250v,另一种模式为 rtl180m +rtt184® rts202l 和 rtm204vo rt169和rt250位点的突变影响逆转录酶引物结合区，而rt184和rt202突变改变 了催化区多聚晦核苛酸结合袋的空间构象。恩替卡韦治疗核昔酸初治患者出现的抗病毒耐药率极低，1年0%,

18、5年1.2%。根据 体外数据预测，在治疗前已存在拉米夫定耐药突变rtm204v/l±rtl180m的患者，恩替卡书 耐药率显著升高。拉米夫定耐药患者接受恩替卡韦治疗的累计基因型耐药率山1年的1%升 至5年的51%0四、抗病毒耐药的临床结局抗病毒耐药的发生通常与较差的临床结局相关。一项标志性的临床试验中，桥样纤维 化和肝硬化的患者随机接受拉米夫定或安慰剂治疗以防止肝病进展,中位随访时间32个月， 研究发现拉米夫定治疗可延缓50%的肝病进展。拉米夫定耐药患者比没有发生耐药的患者 临床获益较少，但是其临床结局仍优于安慰剂治疗组。已出现耐药的患者在更t的临床随访 中是否出现较差的临床结局仍需

19、要进一步的研究。另一项研究拉米夫定长期治疗过程屮病理 学获益的情况，治疗的有效性因发生了拉米夫定耐药而被否定。拉米夫定连续治疗3年以及 没有耐药证据的患者更容易获得病理学的改善(77% i/s. 44%),而出现疾病进展的几率低 于已经发牛耐药的患者(5% vs15%)o已发牛拉米夫定耐药2年以上的患者获得病理学改善 的概率最低(36%).接受拉米夫定治疗的患者出现拉米夫定耐药后获得hbeag阴转率和血 清学转换率也较低。己有报道关注抗病毒耐药发生后出现的肝炎活动、肝功能失代偿、甚至是死亡。一项 入选了 998例hbeag阳性、代偿性肝病患者接受拉米夫定中位治疗时间4年的冋顾性研究 表明，发生

20、拉米夫定耐药后随着治疗吋间的延长，出现肝炎活动的风险和严重程度都随z上 升，因此发牛拉米夫定耐药后继续治疗4年以上的患者中80%会出现1次以上的肝炎活动。 此项队列研究屮，肝功能失代偿的发生率极低(v1%),而在拉米夫定耐药超过4年的患者 中有所上升。这项队列研究短期临床结局总体较理想可能与入选患者年龄小(平均32岁)， 以及治疗开始前仅有10%的肝换化患者。抗病毒耐药引起的特殊的问题是后续的治疗选择可能会因此受到局限。例如，恩替卡 韦在初治患者中的耐药率非常低，5年为1%,而由于恩替卡韦和拉米夫定交叉耐药的存在, 恩替r韦治疗拉米夫定耐药患者5年的耐药率为51%0既往曾服用过拉米夫定的患者数

21、量 使这一临床相关问题突显出來。最后，抗病毒耐药毒株向初治患者的传播引起了潜在的公共 卫生为题。令人欣慰的是，这一临床现象已经引起了广泛的关注。五、抗病毒耐药监测专业学会指南和专家共识推荐，治疗过程屮抗病毒耐药的检测需要一个完善的监测时 间表。各个指南均推荐了耐药监测的合适的时间表和病毒检测方法。指南和专家共识推荐采 川敏感的检测方法定期监测血清hbvdna定量。采川基因测定来监测耐药的发生不是适川 于临床实践，是因为其费用高、缺乏标准化检测以及必须治疗前明确抗病毒药物的耐药位点 突变。同样地，单独对血清alt的监测对于检测耐药既不敏感也没有特异性。因此，定期 监测所有接受核昔类似物治疗的患者

22、的hbv dna水平以便于了解是否获得初始病毒学应 答，同时对丁已获得初始病毒学应答的患者后续治疗中是否出现治疗失效。合理的监测时间 点是治疗前和治疗开始后每3个月直至hbvdna转阴，其后可转为每3 6个月。尽管对耐 药缺乏特异性，仍需血清alt以了解是否存在生化学突破。血淸hbvdna水平较最低值升高提示治疗失败或者服药依从性差。因此，建议间隔1 个月时再次检测以确认hbv dna水平，除非是一名依从性良好的患者出现初次hbv dna 水平升高时即同时伴有血清alt水平的升高。如杲可能，出现病毒学突破的时候须进行基 因型耐药的检测，有利于临床i矢师可以更准确地选择合适的后续治疗方案并避免不

23、恰当的治 疗方案的更改。没有推荐监测hbvdna水平的特殊的检测方法。理想的检测方法应达到以下特点：良 好的敏感性，检测下限可低至10 iu/ml,为了可以更早地检测到病毒学突破；宽的线性范 围可涵盖未治疗和治疗后的病毒水平；以及对所有的基因型都保证检测的准确性。因此，推 荐采川实时pcr因其高敏感性和78 logs10的线性范围。治疗随访过程中为了准确地比较 检测结果而采用同一种检测方法是亜要的。临床实践中基因型耐药的意义仍在探讨中。目前，对于初治患者在治疗前不建议检测 耐药，因为没有接受过治疗的患者治疗已发生耐药的发生率低，采川超敏感的方法检测到 5%少数病毒变界株的临床意义也并不明确。如

24、果条件允许，对既往有过川药史的患者开 展耐药检测有利于针对不同药物交叉耐药情况制定治疗救援治疗的方案°两种类型的商品化 试剂盒可用于基因型耐药检测：直接测序法(trugene hbv semens health care diagnostic solutions, tarrytown, ny and affigene hbv de/3tc assay, sangtec molecular diagnosticsab)和逆向杂交法(inno-lipa dr version 2.0, innogenetics),这两种检测法 均具有各口的优势和局限。直接测序法可以检测所有存在和新出现的位

25、点突变但是不能检测 到20%的少数病毒变异株。此外，对直接测序数据的解释存在争议，基因型耐药的确定还 需要表型耐药检测确认hbv多聚酶的变异与治疗敏感性下降相关，或者为其他临床数据的 关联。以杂交为基础的检测法更为敏感，可以检测到占总病毒株5%的病毒变异株。然而， 这种检测方法的局限性在于只可以检测已知耐药位点，如果耍检测新的耐药位点必须掺入心 的特异性的探针。更多敏感的技术包括质谱测定法利焦磷酸测序法，但h前这些技术仅被用 于实验研究中。六、抗病毒耐药的管理近年来出现的一些重要的概念不断完善抗病毒耐药的管理。病毒学突破出现后更早的 调整治疗方案与更好的远期病毒学结局有关。一项旨在评估救援治疗

26、的起始服药时机对病毒 学预后的影响，阿徳福韦酯救援治疗起始于接受拉米夫定的患者检测到基因型耐药时或者出 现了基因型和生化学突破时。阿徳福韦酯救援治疗2年后，一检测到基因型耐药即丿1动救援 治疗的患者病毒应答率为100%,而在出现了基因型和牛化学突破后才开始救援治疗的患者 仅为78%,提示尽早启动救援治疗能获得更好的临床结局。另一个新的概念是叠加治疗，在预防多重耐药方而叠加治疗明显优于转换治疗。一项 对588例拉米夫定患者的冋顾性研究，303例转为阿徳福韦酯单一治疗，285例接受拉米夫 定和阿徳福韦酯的联合治疗。治疗3年时，转换和联合治疗的病毒学应答率相近（71% vs. 78%） o然而，转换

27、组的病毒突破率（30%怡6%）和阿德福韦酯基因型耐药率（16% vs. 0%）明 显高于叠加治疗组，突显了联合治疗预防多重耐药发生的优势。一项小型随机临床试验进一 步支持叠加治疗，入选的拉米夫定基因型耐药和牛化学突破的hbeag阴性患者被分入阿德福 韦酯单一治疗组或加用阿徳福韦酯与拉氷夫定联合治疗。2个治疗策略组的病毒学和生化学 应答相近，但阿徳福韦酯单一治疗组在治疗1518个月时有21%的患者出现了阿徳福韦耐 药，叠加联合治疗组的耐药率为0%。肝硬化患者如果出现了耐药，肝炎活动引起刚功能失代偿的风险很高，此时应立即调 整治疗方案。最后，对于一位携带i【bv耐药毒株患者的救援治疗方案应该根据己

28、知突变的交 叉耐药情况來选择针対这些突变具有抗病毒效力的药物，同时需要考虑合并存在其他系统的 病变例如肾功能不全。七、抗病毒耐药管理的选择现冇的临床试验数据和体外试验为拉米犬定耐药患者提供了对供选择的后续治疗方案。 这些治疗方案包括加用阿徳福书酯，转为具有更高抗病毒效力和高基因i耐药屏障的药物如恩 替卡韦或替诺福韦，或釆用替诺福韦为恩曲他滨的联合治疗（未经临床试验验证）。然而，新 的试验数据提示恩替卡韦治疗拉米夫定耐药患者的耐药率窩得令人难以接受，长期治疗约有 51%的患者出现耐药，因此，对于拉米夫定耐药患者这并不是一个合适的选择。hbeag阳性 患者，加用阿徳福韦酯10 mg/d叠加治疗、转

29、入恩替卡韦1.0 mg/d或替诺福韦300 mg/d 在治疗48周时的hbv dna转阴率（采用敏感的pcr检测方法）分别为35%、21%和91%。尽管 这些研究结果因为入选患者的基线特征的差异并不适宜直接比较，加用阿徳福韦酯、转入恩 替卡韦或替诺福韦单一治疗1年的耐药率分别为0%、1%和1%o这些数据支持在短期治疗中 采用以上治疗策略，但长期治疗的数据可以使其中的一个治疗策略的优势突显出来，成为推 荐的治疗策略。hbeag阴性的拉米夫定耐药患者，救援治疗的病毒学应答优于hbeag阳性的拉米夫定耐 药患者，这和初治患者中的情况相同。一项研究中，66%和64%的转入阿徳福韦酯单一或联 合治疗的患

30、者获得了病毒学应答。然而，亞加治疗比转换治疗发生的阿徳福韦酯耐药率更低, 分别为0% vs 16%o目前，hbeag阴性的拉米夫定耐药患者转入恩替卡韦或替诺福韦酯救援 治疗的数据只有个案报道，因此对于这一用药并没有循证医学证据支持。阿徳福韦酯耐药的管理，循证医学证据来源于小型病例报导和体外试验研究。这些文献 建议应该根据阿徳福韦酯耐纱突变的模式来进行耐药管理。对携rtn236t变异毒株的患 者，后续治疗方案包括改用或加用恩替卡韦，加用拉米夫定，改用替诺福韦，或转入替诺福 韦和恩曲他滨的联合治疗（未经临床试验验证）。若出现rta181t突变，后续治疗方案较少, 包括改用或加用恩替卡韦，改用替诺福

31、市，或转入替诺福韦和恩曲他滨的联合治疗（未经临 床试验验证）。拉米夫定不推荐使川，因为ma181t突变为其交叉耐药位点。恩替卡韦耐药的管理是主要是依据病例报导和体外表型耐药检测。由于循证医学证据有 限，可供选择的3个方案包括：改用或加用阿徳福韦酯；或改用或加用替诺福韦；或转入替 诺福韦和恩曲他滨的联合治疗（耒经临床试验验证）。涉及替比夫定耐药管理的资料较为有限，但是因其与拉米夫定的类似性，替比夫定耐药 后的救援治疗方案与拉米夫定相似。対于多重耐药的管理缺乏数据支持。应当采取一切可能 的措施避免这一临床现象的发生，因为一旦出现多重耐药，后续治疗方案有限。对于这一类 患者，在谨慎选择病例和遵循专家指导的情况下可以选用聚乙二醇千扰索。八、抗病毒耐药的预防预防抗病毒耐药的发生是今后治疗策略的主要目标。慢性乙型病毒性肝炎患者的治疗 首先应选择合适的病例，同时谨慎地选择抗病毒药物。hbeag阳性、处于免疫耐受期的患者 （极高hbvdna水平和正常的alt水平）应避免不恰当的抗病毒治疗。若治疗指征明确，应选 择具有高抗病毒效力和高耐药屏障的药物。尤其适川于hbeag阳性、高病毒载量的患者，这 样可以更有