他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用

1、他克莫司治疗狼疮性肾炎他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用内容概 述临床研究赛福开简介他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用他克莫司的发展简史和现状uFK506 研究名uTacrolimus 英文通用名uPrograf 英文商品名u他克莫司 中文通用名u普乐可复 中文商品名v 1984年分离出筑波链霉菌。由筑波链霉菌发酵、纯化及分离 v 23元大环内酯类抗生素,高效免疫抑制剂他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用T细胞受体细胞外细胞内T细胞细胞核离子通道信号IL-2基因脱磷酸作用FK506在胞浆内与FKBP12结合他克莫司的免疫抑制机制降低IL-2转录水平形成FK506-FKBP12复合物抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸

2、酶抑制活化T细胞核因子(NF-AT)活性抑制T细胞活化他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用 免疫机制：抑制T细胞活化，抑制IL-2和IFN-合成,抑制强度是环孢素的10-100倍,临床缓解速度快 非免疫机制：抑制钙调磷酸酶过度活化介导的骨架蛋白的去磷酸化，稳定细胞骨架蛋白结构，促进足细胞修复, 早期迅速降低蛋白尿他克莫司治疗狼疮肾炎的两大优势之一 改善顽固性尿蛋白1.Nature Medcine. 2008,14(9) :931-938. 2.肾脏病与透析肾移植杂志. 2010,19(1):1-11.3. Davies T H, Ning Y M, Sanchez E R. Biochemistry

3、,2005.4.Miyabe Y, Murata Y, Baba Y, et al. Mod Rheumatol,2011骨架蛋白=synaptopodin他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用他克莫司治疗狼疮肾炎的两大优势之二 改善激素耐药性 抑制“药泵”,减少激素排出(CsA与FK506均可) 增强激素亲和力(环孢素无)他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用2012KDIGO指南V型狼疮性肾炎Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274型LN(膜性LN)1 推荐肾功正常、且无肾病范围蛋白尿的型LN患者：用抗蛋白尿及抗高血压药和仅用于治疗狼疮肾

4、外表现的激素和免疫抑制剂(2D)2 建议单纯型LN病人且有持续肾病性蛋白尿患者：用激素联合免疫抑制剂，包括CTX(2C)、CNIs(2C)、MMF(2D)、AZA(2D)CNIs=钙调磷酸酶抑制剂KDIGO=改善全球肾脏病预后组织他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用 2015年11月来自全国大型教学医院10多位风湿科医师通过检索国内外文献，并结合我国具体实际情况，讨论两轮 达成专家共识中国专家关于他克莫司治疗狼疮肾炎的共识他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用适应证 、及混合型狼疮肾炎的诱导缓解及维持治疗 以蛋白尿为突出表现的难治性狼疮性肾炎III型局灶性狼疮性肾炎IV型弥漫性狼疮性肾炎型膜性狼疮性肾炎他克

5、莫司在狼疮肾炎治疗中的应用诱导缓解方案 起始剂量23mg/d (体重60 kg，3 mg/d；体重6个月 Group 1: III/IV或V型，蛋白尿持续2g/d Group 2: V型，蛋白尿3.5g/dYap DY, Ma MK, Mok MM, et al. Rheumatology (Oxford). 2014;53(12):2232-7. 12个月, group 1, 66.712个月, group 2, 6024个月, group 1, 8024个月, group 2, 90020406080100group 1group 2总缓解率12个月24个月12个月和24个月时IIIV型L

6、N的总缓解率均较高他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用他克莫司治疗LN的长期预后 治疗36个月尿蛋白显著减少(P0.05),肾功稳定(P=0.072,A图） 抗ds-DNA滴度稳定，C3升高(P=0.02,B图）3年、5年、8年肾脏存活率分别为93%、83%和83%Yap DY, Ma MK, Mok MM, et al. Rheumatology (Oxford). 2014;53(12):2232-7. 他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用3、他克莫司联合激素治疗型LN(HK) 回顾性对照研究,治疗6个月,随访12个月 他克莫司组(18例):PredTAC(起始 0.1-0.2mg/kg/d,谷浓度:

7、3-8ng/mL)治疗6个月转为 AZA 对照组(19例)：PredCTX或者AZASzeto CC, Kwan BC, Lai FM, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678-8127.850.0他克莫司组对照组缓解率（）CR PR15.847.412周缓解率第12周12周时TAC组病情缓解率、尿蛋白减少百分比和狼疮活动的比例均明显好于CTX或AZA组他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用4、他克莫司治疗LN疗效和安全性：双盲安慰剂对照多中心研究(JP) 63例狼疮性肾炎患者（III，IV，V型）：Pred10mg/d治疗至少8周减量复

8、发他克莫司组 ：28例 ；3mg/d (3.2-5.15ng/ml) 安慰剂组：35例疗程7个月，实验开始后，激素剂量只能减少不能增加24H尿蛋白Mod Rheumatol.2009 Aug 18 Published online与安慰剂相比, 他克莫司组的LN活动性指数明显降低，24小时尿蛋白明显降低，但胃肠功能紊乱和高血糖发生率较高他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用作者研究类型病例数剂量随访时间疗效不良反应(谷浓度)(月)Chen W等多中心非劣性随机对照810.05 mg/(kg.d)6与CTX组相比,完全缓解率更高，尿蛋白降低更明显白细胞及胃肠道不良反应更少见Li X等开放性600.080

9、.1 mg/(kg.d)6与CTX、MMF组相比,缓解率无明显差别，但降尿蛋白更快无明显差别YAP DY等多中心随机开放前瞻性160.10.15 mg/(kg.d)24与MMF组相比，V型狼疮肾炎的缓解率无差别4例感染，1例糖尿病Wang S等非随机开放前瞻性400.040.08mg/(kg.d)(68 ng/mL)6与CTX组相比，缓解率更高 不良反应更少见Tanaka H等开放前瞻性队列研究193mg/d4212例完全缓解，5例部分缓解(包括维持阶段)未观察到不良反应罗福漳等前瞻性120.1mg/(kg.d)(510ng/ml)6 8例完全缓解，3例部分缓解，1例无效3例血压及肌酐轻度升高

10、，2例胃肠道症状，治疗后均正常费允云等前瞻性1423mg/d，逐渐调整为4mg/d6 5例完全缓解，7例部分缓解，2例无效1例新发高血压，1例脱发他克莫司用于LN诱导缓解的临床研究注:CTX：环磷酰胺；MMF：吗替麦考酚酯；AZA：硫唑嘌呤研究主要来自中国和日本，他克莫司联合激素诱导治疗、及混合型狼疮肾炎的缓解率与环磷酰胺、吗替麦考酚酯一致或优于环磷酰胺，降尿蛋白效果尤其显著。2个月后临床症状无好转，可逐渐调量至4mg/d，一般3个月即可出现缓解。若持续69个月仍未缓解，则考虑无效他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用他克莫司用于LN维持治疗的临床研究注:CTX：环磷酰胺；MMF：吗替麦考酚酯；AZA

11、：硫唑嘌呤作者研究类型病例数剂量随访时间(月)疗效不良反应(谷浓度)Chen W多中心随机对照7046ng/ml6与AZA组相比，狼疮肾炎复发率相当白细胞减少更少Wang S非随机开放前瞻性200.040.08mg/(kg.d)6与CTX+AZA组相比，维持缓解率更高不良反应更少(46ng/mL)Tanaka H等 开放前瞻性队列193 mg/d4212例完全缓解，5例部分缓解未观察到不良反应维持治疗的大型临床研究较少，仅有几项研究提示有效安全，维持用药最长时间可达54个月他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用他克莫司治疗难治性LN的回顾性研究17例 III/IV 或V型狼疮性肾炎患者，尽管用免疫抑制

12、剂诱导治疗，蛋白尿仍持续2 g/d Yap DY, Ma MK, Mok MM, et al. Rheumatology (Oxford),2014加他克莫司(0.07 mg/kg/d),12个月和24个月的有效率分别达66.7%和80%他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用他克莫司治疗难治性LN的前瞻性研究21例对标准治疗效果欠佳的狼疮肾炎患者病理类型 IV/III (33%)、V+III/IV (33%) 和V(33%)型Mok CC, To CH, Yu KL, et al. Lupus, 2013.吗替麦考酚酯(1g/d)+他克莫司(4mg/d)+泼尼松(10mg/d)+血管紧张素转换酶抑制剂12个月后，9例患者完全应答(43%) ，5例患者部分应答(24%)他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用内容概 述临床研究赛福开简介中美华东生产的他克莫司他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应