免疫和炎症相关信号通路

1、免疫与炎症相关信号通路一、Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor FamilyJak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关 键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6 （gp130）受体家族，它帮助调节 B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同 时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和自身进行磷酸化。这 些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位臵，接头 蛋白将受体和MAP激酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结 合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细

2、胞核调节目的基因的 表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的 反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下 面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是 Jaks组成性激活。JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素， G-CSF,这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减 少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来 作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的 发生。异常的IL

3、-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌 和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。 Stat3具有潜在促癌性（原癌基因），在许多癌症中持续的表达。在一些癌细 胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细 胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞 生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和G

4、-CSF等的受体。而Jak1的功 能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞 激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ ALL ）患者中。此外,在儿童唐氏综合症B-ALL以及小儿唐氏综合症患者中已发现 Jak2假激酶域R683 ( R683G 或者 deltalREED)附近的突变。L4心二、NF- k B SignalingNF- k B/Re蛋白包括 NF- k B2p52/p100, NF- k B1p50/plo5, c-Rel, RelA/p65 和RelBo这些蛋白均形成二聚体转录因子，它们控制的基因调控众多的生物 学过程如先天性和获得性免疫，炎症，应

5、激反应，B细胞形成，淋巴器官的生成。在经典的通路中，NF- k B/Rel与 I kB结合并被其抑制。促炎症因子， LPS，生长因子和抗原受体激活IKK复合体(包含IKK 3，IKK a和NEMO)， 后者磷酸化I kB蛋白，导致I kB蛋白被泛素化和溶酶体降解，于是NF- kB被 释放出来。活化的NF- kB进一步被磷酸化激活并转移入核，NF- kB或单独或 与其他转录因子如AP-1 ,Ets和Stat结合诱导靶基因的表达。在另一条NF-kB 途径中，NF- k B2 p100/RelB复合体以未激活的状态停留在胞浆中。一些受体的激活，如LTBR,CD40和BR3激活激酶NIK，激活的NIK

6、而后又激活IKKa复合体，后者对NF- k B2 p1O0勺羧基端氨基酸进行磷酸化。磷酸化的NF- k B2 p100被泛素化并被蛋白酶体降解为 NF- k B2p52。最后形成具有完整转录活 性的NF- k B2 p52/RelB复合体，转移进入细胞核并起始靶基因转录。在图中 只列举了一部分已知的NF-kB的激活剂和靶基因。PfTtCFTAB 1/9THXFW'串 di Ai'匚屜I T3AKIMAPI NAKMKii w 祐IVW IMKKik. lKK"=Limi3 ridKR-.j.-n, ImirnrHitiaR WtoruairfapifaQ-aiL严TM

7、nt三、Toll-like Receptors (TLRs) PathwayToll样受体(TLR，Toll-like receptor)识别独特的病原体相关的分子特征，在固有性免疫应答中起关键的作用。它们参与组成抗击入侵病原体的第一道防 线，在炎症，免疫细胞调节，存活和增殖中发挥显著作用。至今已发现TLR家族的11个成员，其中TLR1,2,4,5,6定位于细胞表面，TLR3,7,8,9位于内质 网和溶酶体上。TLR通路的信号传导从受体的胞内TIR结构域(Toll/IL-1receptor domain)和与之结合同样含有 TIR结构域的接头蛋白 MyD88开始。当受到配体的刺激后， MyD8

8、8 使激酶 IRAK(IL-1 receptor associated kinase) 结合到TLRs上，通过两个分子死亡结构域的相互反应。IRAK-1被磷酸化而 激活，然后与TRAF6结合，最后导致JNK和NF-kB的激活。Tollip和IRAK-M 与IRAK相互作用，对TLR通路进行负调节。这些通路的其他调控模式包括 由RIP1介导的依赖 TRIF诱导TRAF6信号传导和由 ST2L, TRIAD3A, andSOCS1介导的TIRAP下游信号传导的负调控。My88-非依赖的通路被TRIF 和TRAF3所激活，同时诱导IKK£ /TBK1的招募，IRF3的磷酸化和干扰素B 的表

9、达。含有 TIR结构域的接头分子如 TIRAP，TRIF和TRAM 为特定的 TLR形成特异的信号传导提供帮助。TRAF3通过自身的降解在MyD88依赖 的和TRIF依赖的信号调控中发挥重要的作用，它激活了 MyD88依赖的通路， 并抑制了 TRIF依赖的通路(反之亦然)。ATP-TBK1N 3TJWt.1 一- MKKJflFF-LA-ihoatiiiAiAIFLWK4 養 FQQ 四、B Cell Receptor SignalingB细胞抗原受体(BCR)由细胞膜免疫球蛋白分子 (mlg)和所结合的Ig a /Ig B (CD79a/CD79b)异质二聚体组成。mlg分子结合抗原后发生受

10、体的聚集，而 Ig a /Ig将信号向细胞内传导。受体的聚集很快激活Src激酶家族中的Lyn,Blk和Fyn, Syk和Btk酪氨酸激酶。这就引发了 信号小体”的形成，它由 BCR,之前提到的酪氨酸激酶，配体蛋白分子如CD19和BLNK，以及信号酶如PLCy 2, PI3K, and Vav等多种成分组成。由信号小体发出的信号继而激 活复杂的信号传递级联反应，其中包括多个接头蛋白，激酶，磷酸酶，GTP酶和转录因子。这将导致细胞在代谢，基因表达和细胞骨架组织等方面发生 变化。BCR信号传导通路的复杂性可以导致产生许多不同的结果，包括存活，耐受，分化，凋亡，增殖和分化成产生抗体的细胞或记忆B细胞。

11、细胞反应的实际结果取决于多方面的因素，如细胞的成熟状态，抗原性，BCR信号存 在的时间和强度，还有其他受体信号如 CD40、IL-21受体和BAFF-R等。已 知一些其他的跨膜蛋白，其中有一些也是受体，对BCR信号传递中的一些分子元件有特异的调节作用。在上图中用黄颜色标记的就是其中的一部分， 例女口 CD45，CD19，CD22，PIR-B，和 Fcy RIIB1(CD32) BCR 信号传导的 时长和强度受BCR内化和负反馈回路的限制，包括那些参与 Lyn/CD22/SHP-1 通路分子，Cbp/Csk通路分子,SHIP, Cbl，Dok-1，Dok-3， Fcy RIIB1 PIR-B和B

12、CR的内在化。在体内，B细胞经常被抗原提呈细胞激 活，抗原提呈细胞能够捕获抗原并把它呈递在细胞表面。B细胞被这种膜相关抗原激活时需要BCR诱导的细胞骨架重组。请参考Akt/PKB信号通路图、 NF-kB信号通路图和act in的动态调节图了解关于这些通路更详细的信息。Cl '.It* '.otaiiuM L 2I 1lmu五、T Cell Receptor SignalingT细胞受体(TCR)激活后向几条决定细胞命运的通路传递信号，这些通路调 节细胞因子产生，细胞存活，增殖和分化。TCR激活的早期事件是淋巴细胞 蛋白酪氨酸激酶(Lek, lymphocyte protein-

13、tyrosine kinase)对 TCR/CD3 复合体 胞内部分的ITAM结构域的磷酸化，ITAM为免疫受体酪氨酸活化基序 (immu no receptor tyrosi ne-base activatio n motif), CD45 受体酪氨酸磷酸酯酶调 节Lck和其他Src家族酪氨酸激酶的磷酸化状态和活性。吝链结合蛋白激酶(Zap-70, -thain associatedprotein kinase被召集到 TCR/CD3 上并被活化，然后 它促进下游接头蛋白和支架蛋白的结合和磷酸化。SLP-76被Zap-70磷酸化后进一步促进其他分子的结合，如Vav,接头蛋白NCK和GADS,

14、还有诱导 型 T 细胞激酶(ITK, inducible T cell kinase)。ITK 磷酸化磷脂酶 Cy 1(PLC丫 1, phospholipase Cy 1),后者水解磷脂酰肌醇 4，5-二磷酸(PIP2,phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate生成第二信使二酰甘油(DAG , diacylglycerol)和三磷酸肌醇(IP3, inositol trisphosphate)。DAG 激活 PKCB 和 MAPK/Erk通路，两者都促进NF-kB激活。IP3释放内质网中的Ca2+,促进 胞外的Ca2+通过钙离子激活的Ca2+通道进入细胞。结合上Ca2+的钙调蛋白 激活钙调蛋白磷酸酶，后者通过转录因子NFAT促进IL-2的转录。在这些通 路中的某些点上存在反馈回