肝移植患者个体化给药的临床思维

1、肝移栢患者个体化给药的临床思维中图分类号：r969 文献标识码：a 文章编号：1006-1533(2009)08-0351-04近年来，随着外科手术技术的日渐成熟、各类免疫抑制约物的广泛应用，肝移植术后患 者的牛存时间显著延长。通常，顺利完成手术只是成功的一半，术后合理使用免疫抑制剂対 移植患者至关重要。如何正确选择药物与调整剂量，做到真正的个体化给药，需要全面掌握 药物的特点及患者的病情，关注药物治疗的临床思维。1个体化给药的临床思维基础1.1掌握免疫抑制剂的基本特点掌握各类免疫抑制剂的特点，是制定个体化给药方案的基础。肝移植患者常用的免疫抑 制剂及其特点如下。1. 1. 1 钙调蛋白抑制剂

2、(calcineurin inhibitors, cnis)主要有环孑包素(eyelosporine, csa)和他克莫司(tacrol i mi 1 s, fk506),分别于1983 年和1992年被美国k-da批准用于器官移植。由于具有良好的免疫抑制作用，成为器官移植 抗排斥药发展的里程碑。csa是从霉菌酵解产物里提取的含11个氨基酸的环形多肽，可以特异性地抑制淋巴细胞 反应和增生，其突出的不良反应有肾毒性、高血压，另外还有肝毒性、神经毒性、多毛和瘗 疮等。fk506是从筑波链淆菌发酵液中分离得到的一种药物，免疫抑制强度是csa的10100 倍。由于具有一定的亲肝性，可以促进肝细胞的再生

3、与修复，现已成为肝移植患者的肖选抗 排异药。与csa相比，fk506的突出不良反应为神经毒性以及糖尿病，其它不良反应与csa 相似。1.1.2糖皮质激素可通过多个坏节抑制免疫反应，作用广泛而复杂。移植患者常用的糖皮质激索类免疫抑 制剂主要是甲泼尼龙(methylprednisolone, mp)和泼尼松(prednisone, pred)« mp 般用于 免疫诱导和急性排斥反应的冲击治疗，而med则主要用于移植术后的联合抗排异方案。由于 糊皮质激素不良反应多，包括高血压、高血糖、骨质疏松、高血脂、消化性溃疡和诱发感染, 且能增加肝癌和病毒性肝炎的复发率，故术后应逐渐减量，尽早停用。1

4、. 1.3喋吟合成抑制剂常用药物为霉酚酸酯(mycophenolatemofetil, mmf)。自1998年美国fda批准用于肝移 植以来，已成为硫哩嚓吟的首选替代品而获广泛应用般不单独使用，常盂与cnis和 糊皮质激素联用，可明显降低急性排斥反应的发生率，减少cnis和糖皮质激素的用最及其不 良反应。主要不良反应有骨髓抑制、腹泻和感染等。此药没有肾毒性和神经痔性，不引起高 血糖和高血压。1. 1.4增殖信号抑制剂代表药物西罗莫司(sirolimus, srl)是一种大环内酯类免疫抑制剂，1999年获美国fda 批准,结构与fk506相似，但作用机制不同。srl的免疫抑制强度不如cnis,但

5、至少与mmf 相当，与csa、fk506和mmf等均有良好的协同作用。srl的主要优点是肾毒性小,没有神经 毒性和肝毒性；突出的不良反应是高血脂，且有一定的骨髓抑带4作用。值得关注的是，srl具冇一定的抗肿瘤作用，肝癌肝移植患者可能从中受益。1.2掌握思者情况患者口身情况与药物治疗方案的制定密切相关。制定个体化给药方案前，必须深入了解 患者肝移植的原因、患者的病理和生理情况。1.2.1肝移植手术的原因肝脏移植是终末期肝病的唯一治疗方法，但患者手术的原因有多种，如乙肝后肝硬化失 代偿、自身免疫性肝炎失代偿和原发性肝癌等。原发病不同，免疫抑制方案的选择、剂量和 疗程各有差异。1.2.2患者的病理、

6、生理情况生理情况：患者的性别、年龄等均与免疫抑制方案的选择及剂虽的调整密切相关。例如, 老年人用量较小，有生育要求者应尽量选用致畸作用小的免疫抑制剂等。病理情况：患者肝、肾功能是否止常，冇无高血压、糖尿病、高脂血症、感染等基础疾 病，均彫响免疫抑制方案的选择。合并用药情况：免疫抑制剂是药物相互作用发牛儿率较高的一类药物。合并用药可能明 显影响免疫抑制剂的血药浓度，导致发生中毒反应。因此，应选择合适的免疫抑制方案，尽 量避免不利的药物相互作用发生。2免疫抑制方案选择的临床思维肝移植术后初期一般首选以cnis为主导的三联免疫抑制方案，初始一般联合使用mmf 和糖皮质激素，3-6月后可以逐渐停用后两

7、种药物，而改为单独使用fks06或csa抗排异。 但是免疫抑制方案的选择必须考虑药物不良反应、患者的原发病、经济情况以及特殊要求等, 做到给药个体化。2.1根据药品不良反应选择2.1.1肾脏毒性cnh是移植患者的主要用药。不过，作为cnts的最主要不良反应，肾脏毒性会严重影响 移植患者的长期牛存。mmf没有肾毒性，与cnis联合使川可以降低cnis的用量，进而降低 其肾脏毒性。srl肾毒性小，可用于肾功能欠佳者的术后转换用药，有助于逆转cnis引起的 肾功能损害。但是srl可能影响切口愈合，故一般建议在切口愈合后使用，若提前使用必须 加强对切口愈合情况的观察。2. 1. 2高血压高血压为csa

8、的显著不良反应之-，且与药物剂量相关。高血压患者及术后出现高血压 者可以口服降压药，或改用对血压影响较小的fks06o2. 1. 3高血糖fks06有一定的胰岛毒性，会抑制胰岛素的分泌，升高血糖水平。因此，糖尿病或者有 糖尿病倾向的患者，以及术前血糖正常、术后必须使用胰岛素治疗者，建议改用csa。2.1.4高脂血症高脂血症是srl的主要不良反应之一。研究显示。srl可引起约40%的肝移植忠者岀现 高脂血症。因此，高脂血症患者应尽量避免使用此药；必须使用时，应调整饮食、增加运动, 并酌情加用降脂药物。2. 1. 5神经毒性fks06及csa均有一定的神经毒性，以前者为重。使用fks06可以引起严

9、重头痛、手脚 麻木和精神症状，此时建议改用csaommf没冇神经毒性，与fks06联合使用能明显降低fk506 用量，降低后者的神经毒性。2.1.6骨髓抑制骨髓抑制是mmf的主耍不良反应2，也是mmf减量或停药的指征。肝移植患者通常存 在脾功能亢进、血细胞绝对值较低，因此，使用mmf时m特别注意白细胞、血小板的下降悄 况。当中性粒细胞减少(绝对计数<1.3x10⁹/lltf,应及时减量或停药。srl也 有一定的骨髄抑制作用，移植患者使用吋也需谨慎。2.1.7其它多毛、座疮、皮肤色索沉着、齿龈增牛为csa的不良反应，青年患者，特别是对容貌要 求

10、高的女性患者，经常因此要求换药。2.2根据原发病选择2.2.1肿瘤患者由于激索会提高肿瘤复发率，肝癌患者应尽早停用糖皮质激索。相反，srl具有较强的 抗肿瘤作用及较广的抗肿瘤谱，原发病为肝癌的患者应用以srl为基础的免疫抑制方案，恶 性肿瘤的发生和复发率明显低于使用其它免疫抑制方案者。因此，h前许多移植中心已经逐 步开始应用srl作为肝癌肝移植术后抗排异治疗的主要药物之2.2.2病毒性肝炎患者由于激素能增加乙肝及丙肝的复发率，因此病毒性肝炎患者应尽早停用糖皮质激素。有 文献报道,mmf有与利巴韦林相当的抗丙肝作用,大剂量应用(15 g, bid)有利于防止术后 丙肝复发。2.2.3非病毒性肝炎

11、患者自身免疫性肝炎等多与免疫调节功能障碍以及遗传因素有关，激素治疗效果好，建议小 剂量激素长期使用。也有报道原发性胆汁性肝硬化患者应用csa复发率较低，故推荐csa抗 排异。2.3根据患者经济情况及其它要求选择2. 3. 1经济情况大剂量即超过0. 15 mg/ (kgd)应用fks06仍然达不到有效的治疗浓度时,改用csa不 仅可以减少患者的经济负担，还可以减少fks06用量过大导致的严重不良反应。相反，如果 服用csh剂量过大时，也可以考虑换用fks06o当然，也可以在密切监测血药浓度、在专家 的指导下服用一些升高免疫抑制剂血药浓度的药物。2.3.2生育要求移植术后妊娠并非禁忌，免疫抑制剂

12、是否具有致畸性，目前尚存在争议。根据美国国立 移植妊娠登记处统计，移植后妊娠的结构畸形发牛率为4%5%,与健康孕妇3%的发生率 比较，差异元统计学意义。未见与使用cnis和糖皮质激索相关的特定先天性异常和疾病。相 比之下，mmf似乎有较高的胚胎毒性。欧洲最佳行医指南建议，准备生冇的女性移植受者， 应将mmf改为一其它免疫抑制剂，并至少在换药6 wk后才能怀孕。移植母亲分娩的新牛儿存活 有一定的把握，但患儿的预后尚需长期随访。有报道，服用免疫抑制剂(csa、fks06、mmf和 srl)的男性移植受者的生冇结果和普通人群和似，对胎儿似无明显影响。3剂量、疗程调整的临床思维免疫抑制剂个体化给药必须

13、坚持毒、副作川最小化原则，即应川最少的免疫抑制药物维 持移植物功能稳定，在发挥治疗作用的同时最大限度地减轻毒、副作用，减少患者的经济负 担。免疫抑制剂用最的调整必须以血药浓度监测为依据。并考虑移植术后时间、患者年龄、 原发病、合并用药、健康状况等多种因素的影响。3. 1血药浓度的正确监测血药浓度监测是免疫抑制剂剂量调整的基础，血药浓度监测的准确性对于调整药物剂量 至关重耍。3.1.1选择合适的监测频率根据药代动力学原理，移植患者服用fks06或csa至少3 d后（56个半衰期）才能达稳 态血药浓度。因此，应在调整剂量至少3 d后监测，才能获得有参考价值的血药浓度值。3. 1. 2正确的服药与抽

14、血方法fks06、csa的谷浓度较为稳定，是临床最常监测的血药浓度值。但近年文献显示，csa 川药后2 h血药浓度（c<sub>2</sub»更能体现药物暴銘情况，与临床疗效及毒性的相关性最 好。但是，c₂的影响因索较多，特别是抽血时间对具影响最人。因此，必须强调 患者准时服药，按时抽血。另外，csa和fks06在红细胞内含量较高，特别是fks06,其在红细胞与在血浆中的药物 浓度之比高达20： 1。因此，进行csa和fks06血药浓度监测时必须充分抗凝，避免因出现 微小血凝块，导致测定结果偏低。3. 2移植术后时间的影

15、响移植术后的时间是免疫抑制剂用虽调整的重要参考因索。各国、各地区对术后不同时段 的血药浓度的婆求不一，但基本原则相同，即随着移植术后吋间的延长，所需免疫抑制剂浓 度逐渐降低。医师必须按照术后各时间段的血药浓度要求，及时调整移植患者的免疫抑制剂 用量。另有研究显示，随着时间推移，肝移植患者的药物清除率下降，使用小剂量的fks06即 能达到理想的血药谷值浓度，这与移植术后患者的口蛋口及总蛋口水平已逐渐上升到正常范 围，从而使未m白蛋白结合的fks06减少有关。3.3患者年龄年龄与免疫抑制剂的浓度也有一定的相关性。口服相同剂量的药物吋，老年人比年轻人 的血药浓度更高。年龄对血药浓度的影响在儿童中最为

16、明显,这与儿童肝药酶活性明显高于 成人冇关。为了得到相同的血药浓度，儿童患者需要的fks06剂最为成年患者的1.5-2倍。 对于csh,儿童患者的需药量和耐受量也明显高于成人。3.4原发病由于激索会提高肿瘤、乙肝及丙肝的复发率，因此，肝癌或病毒性肝炎患者使用糖皮质 激素的疗程宜短，一般在术后卜6个月内停用。但对白身免疫性肝病、原发性胆汁性肝硬化 和原发性硬化性胆管炎等患者，考虑到糖皮质激素治疗这些疾病有效，而停用易复发，故建 议长期小剂量使用泼尼松（510 mg / d） o3. 5合并用药常用免疫抑制剂fks06和csh的治疗窗窄，生物利用度个体差界大，任何影响药物肠道 吸收以及经由细胞色素

17、p450 3a酶代谢的药物均可能影响其血药浓度。制定免疫抑制方案时, 必须关注药物相互作用，避免血药浓度剧烈波动导致排斥或毒性反应发牛。3.5.1免疫抑制剂联合使用免疫抑制剂联合使用，可以降低各种免疫抑制剂的用量，减少药品不良反应的发生，因 此，建议移植术后早期联合使用多种免疫抑制剂。糖皮质激素是细胞色素p450的诱导剂，减 少激素的剂量会增加fks06及csa血药浓度。3. 5.2与其它药物的相互作用利福平、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等肝药晦诱导剂可以诱导cyp 3a4jw活性，加 速csa、fks06的代谢，使其血药浓度显苦下降。而某些抗真菌药（酮康呼、氟康卩坐、伏立康 哇）、抗菌药（红霉索、克拉霉索）、钙拮抗剂（地尔硫革）、葡萄柚汁等肝药酶抑制剂则可减少 此两药的代谢，升高它们的血药浓度。另外，五味了甲素（五酯胶囊）可以明显升高fks06的 血药浓度；盐酸小漿碱（黄连索）能明显升高csa血药浓度，但机制不明，应尽虽避免联合使 用。必须使用吋，应密切监测血药浓度，及吋调整免疫抑制剂的用量。3. 5.3药物相互作用的逆向思维药物相互作用会给临床用药带來许多不确定性。但在某些特定时候，以血药浓度测定数 据为依据，在专家指导下同时服用一些不良反应较小的肝药酶抑制剂，如五酯胶囊、地尔硫 革等提升血药浓度，可以减轻患者的经济负担。需特别提醒患者的是，肝药酶抑