胰岛素样生长因子生成试验及临床应用价值分析

1、胰岛素样生长因子生成试验及临床应用价值分析作者：王秀民王伟杜晓e【摘要】廿的胰岛素样牛长因子(insulin-likegrowthfactor,igf)牛成试验是临床常用的内分 泌动态试验，常'被视为评估gh不敏感综合征(ghinsensitivesyndrome,ghis)矮小患者 gh-1gf1生长轴功能技术之一。本文旨在观察：(1)1gf生成试验中的igf1反应值(algfl) 是否能够反映rhgh促生长效应；(2) igf生成试验对ghd、iss与ghis三类患者是否具 有临床鉴别价值。方法对27例身材矮小患儿的igf生成试验做一冋顾性分析，平均年龄10.2 岁(5.815.0

2、岁)，均处于青春发育期前期(tanner i期)，其中原发性生长激素缺乏(ghd) 15例、特发性矮小(iss) 11例和gh不敏感综合征(ghis)即laron综合征1例。igf牛 成试验相关参数检测包括：血清gh峰值、igf1和牛长激素结合蛋口(ghbp)。依据牛长 速率(gv)探索aigfi诊断敏感性和特异性的切点。结杲ghd与iss患者血清igf1sds 基础值和a%1gf1差异具有显著性(t=2.17, p=0.003； t=2.23,p=0.03)o ghd组患儿基础 igf1sds 与4%2尸1 和agv 呈负相关(=0.79, p=0.001 及=0.59, p=0.028)；

3、 gh 峰 值与aigfl、zgv 呈负相关(r=-0.78, p=0.001 及 u-0.64, p=0.01)； a%igf1 与zgv 呈正相关(r=0.63,p=0.015)oiss组患者aigf1与htsds及igf1基础值呈负相关(=0.61, p=0.047； 1-0.64, p = 0.036)；山roc曲线可见zxigf1对iss患儿判断gh疗效具有较髙 敏感性和特异性的切点约为165.9u g/lo结论(1) igf生成试验是完全性ghi可靠的实验 诊断；(2) igf生成试验具有一定的预测rhgh促生长效应的作用；(3)本文未能对部分性 gh1提供临床诊断信息。【关键词】

4、牛长调节素类；生成试验；分析insulin-likegrowthfactorgenerationtestanditsclinical value【 abstract objectivetheinsulin-likegrowthfactor( igf )generationtesthasbeenusedtoassessgrowthhormone(gh)responsivenessinchildrenwithshortstatureinclinic.theaimofthisstudywastoseekacuttingvalue ( 1 ) ineffectofpredictionforgrowth

5、promotingwithrecombinanthumangh( rhgh )therapyinchildrenwithidiopathicshortstature ( iss ) and (2)indifferentialdiagnosisbetweenghdeficiency ( ghd ) issandghinsensitivesyndrome(ghis) methodstwenty-sevenpre-pubertalchildrenwithshortstature(includingl5ghd,l ussandlghis),meanage 10.2years(5.815.0) .wer

6、eretrospectivelystudied.allthepatientsreceivedrhghtreatmentoveroneyearexcept theghispatient.serumghpeakvaluejgf 1 andghbindingprotein(ghbp)levelsweremeasured.thediagnosticcut-olflineoflgf 1 respondinglevels( igf 1)duringstandardigfgenerationtestwassoughtonthebasisofgrowthvelocity(gv) .resultsamongth

7、eghdandlssgroups,distinctdifferenceswereshowninserumbasaligf 1sd slevels (t=2. 7,p=0.003) and %igf1 levels (t=2.23,p=0.03 ).inghdgroupwefoundnegativerelationshipsbetweenthebasallgfisdsand %igf1(r=-0.79 , p = 0.001 ) ,betweenthebasaligfl sdsand gv ( r=-0.59 , p = 0.028) ,betweenghpeaklevelandthealgfl

8、level (i-0.78,p=0.001) andbetweenghpeakleveland gv (r=-0.64,p=0.01) .positiverelationshipwasshownbetweena%igflandagv (r=0.63, p = 0.015 ) inghdpatients.inissgroup,negativerelationshipswereshownbetween igf 1 andhtsds(e0.61 , p = 0.047 ) andbetween igf 1 andbasallgf 1 value ( r=-0.64 , p = 0.036).ther

9、ocplotshowedthatthebestcut-offlineofigf lfoipredictionofrhghtherapeuticeffectwaslikely 165.9 u g/l.conclusion (1)thelgfgenerationtestisareliableclinicallaboratorydiagnosticparameterforcompleteghi; （ 2 ） igfgenerationtestwassuspectedvaluableinpredictionofgrowthpromotinge ffectinshortstaturewithrh ght

10、reatment;（3）thediagnosticvalueoflgfgeneratontestforpartialghinsensitivityneedtobeclarified.keywords somatomedins;diagnosis;grovthhormoneinsensitivesyndrome胰附素样生氏因了 （insulin-likegrowthfactor,igf）生成试验是临床常用的内分泌动态试验， 常被视为评估身材矮小者gh-igf1生长轴功能技术之一，如gh不敬感综合征 （ghinsensitivesyndrome,ghis）即sxm综合征。近年来，随着研究下丘脑垂体

11、生长轴病 理缺陷机制及重组人牛长激素（rhgh）临床应用的不断深入，人们对igf牛成试验有了新 的认识，但就其临床应用价值仍存有一些疑惑。本文对27例身材矮小患儿的igf牛成试验 做一回顾性分析，旨在观察：（1） igf生成试验是否能够预测rhgh促生长疗效；（2） igf 生成试验对原发性生长激素缺乏（ghd）、特发性矮小（iss）及ghis患者是否具有临床鉴 别价值。1资料与方法l1般资料27例身材矮小者均为我院儿童生长发育中心门诊就诊患儿，男18例 女9例; 平均年龄10.2岁（5.815.0岁），均处于青春发育期前期（tanncj期）。按下述入选标准分 为ghd、iss和ghis三组,

12、其中ghd组15例，iss组11例和ghis1例,见表1。ghd 及iss患者皆于试验后接受rhgh治疗，剂量o.lu/ （kg d）,临睡询皮下注射，并随访治疗 1年后的生长速率（gv）。ghd临床诊断依据：（1）身高低于正常平均水平-2sd； （2）牛长速率明显降低；（3）骨龄 （ba）落后实际年龄2岁以上；（4） gh约物激发试验血淸gh峰值v5 p g/l； （5）无特异 性内分泌功能紊乱及慢性器质性疾病和心理异常。iss临床诊断依据：（1）身高低于正常平 均水平-2sd； （2）生长速率正常或降低；（3）出生体重正常；（4） gh药物激发试验血清 gh峰值10ug/l； （5）无其他

13、内分泌遗传代谢紊乱及慢性器质性疾病和心理异常。ghis 临床诊断依据：（1）身髙低于正常平均水平2sd； （2）血清gh峰值明显增髙（多20卩 g/l）； （3） ba明显延迟；（4）血清igf1、胰岛素样生长因子结合蛋口 3 （igfbp3）及主长 激素结合蛋白（ghbp）明显低下；（5） rhgh治疗无效。1.2方法1.2.1gh激发试验所仃患儿在初诊时均接受两项gh药物激发试验（可乐宁、秸氨酸）。血 淸gh检测采用放射免疫定量药盒（徳普公司产品），药盒敏感度0.9ng/ml,纽内和组间cv 分别为>5% 利>7%。1.2.21 gf 1生成试验采用rhgh皮下

14、注射法，剂量为0.1u/（kgd）,连续4或7日临睡询注 射，在试验前及试验结束府次日晨分别采血测定血清igf1及ghbp。igf1采川放免检测技 术，药盒为法国immunotech公司产品，敏感度为3ng/ml,纽内和组间cv为7.4%和15.5%； ghbp采用酶联免疫检测技术（elisa）,药盒为美国dsl公司产品，敏感度为1.69pmol/l, 组内和组间cv为3.17%和6.2%o1.2.3igf生成试验诊断参数计算依ffi gh治疗1年后的gv变化，计算血清aigfi诊断缴 感性和特异性的计算和绘制受试者丁作特性曲线（receiveroperatingcharacteristicc

15、urve,roc 曲线）。敏感性（预测疗效佳组屮真阳性比例）二疗效佳组屮真阳性病例数/（真阳性例数+ 假阴性例数），特异性（疗效欠佳组真阴性比例）二疗效欠佳组屮真阴性病例数/（真阴性例 数+假阳性例数），根据roc确定临床对iss患儿判断gh疗效具有较高敏感性和特显性的 切点。1.3统计学方法分析资料均以均数土标准差（土s）表示，组间相关指标采用t检验和方差分 析（anova,两两比较川最小极差法，即lsd繼）,p<0.05为差异有显著性。所有统 计分析全部山spss 11.0软件完成。表1两组身材矮小患儿一般资料(略)注：zmgfl、aigfbp3分別表示激发后igf1和igf

16、bp3与激发前相比的差值，a/igfl、 %1gfbp3分别表示激发后igf1和igfbp3与激发前相比差值的百分数,gv为生长速率, agv为rhgh治疗后gv增加值，ahtsds为rhgh治疗后身高sd枳分的增加值 2结果2.1 igf生成试验基础值ghd组平均血清igf1sds基础值为-1.5±0.8, iss组为-0.90±0.3, 两组差异具有非常显著性(t=2.17, p=0.003)o根据roc曲线分析,可见判别ghd与iss 的igf1截断值为221.6ng/ml (见图1、图2),其 敏感性为54.5%,特异性为84.6%o ghd 组平均血清 igfbp

17、3 基础值为(4352.85±369.77) u g/l, ghbp 为(115.0±11.9) pmol/l： iss 组 igfbp3 为(6186.444+433.79) u g/l、ghbp 为(148.0+22.0) pmol/l,两组差异 均无显著性(igfbp3t=1.54, p=0.14 及 ghbpt=1.45, p=0.16),见fe 1。图1患者gh激发峰值对应igf1基础值分布图(略)图2患者gh峰值、igf基础值和igf基础值 (略)2.2igf生成试验反应值ghd与iss患者血清igf1激发反应差值百分率(awigfl)差异 具有显著性(51.9

18、±10)%与(38.7±7)%, 1=2.23, p=0.03)；ghd 与 iss 患者血淸 igfbp3sds 反应值差异亦具有显著性(1.17±1.0 与 4.14±.72； =3.17, p=0.005)(表 1)。m ghbp 反应值未见显著性差异(151.0+12.7)与(168.5±22.5) pmol/l； t=1.57, p二0.13)。態 igf生成试验检测ghbp反应值参数无观察意义。2.3相关性分析2.3.1ghd 组基础 igf1sds 与z%igf1 和agv 呈负相关(r=-0.79, p=0.001 及=0.59

19、, p =0.028)； gh 峰值与 %igf1> zgv 呈负相关(=0.78, p=0.001 及 r=-0.64, p=0.01)； igf1反应值与rhgh治疗后1年血清igf1呈正相关(=0.89, p=0.07)； a%igf1与zgv 呈正相关(u0.63, p=0.015)； a%igf1 a/a%igfbp3 呈正相关(i=0.727, p=0.011)o 可 见ghd患者igf1皐础值与igf生成试验的反应程度及rhgh替代治疗疗效之间存在一定 关联。2.3.2iss 组患者a%igf1 与 htsds 及 igf1 基础值呈负相关(r=-0.61, p=0.047

20、： =0.64, p=0.036)oa igf1对应rhgh治疗前后的gv变化见图2。2.4预测rhgh疗效分析本文以血清aigfi作为判断预测gh疗效(gv)切点，分別计算疗 效佳组中真阳性和假阴性病例数及疗效欠佳组中真阴性和假阳性病例数，并分别计算出该切 点判断疗效的敏感性和特异性。可见aigf1对iss患儿判断gh疗效具有较高敏感性和特 异性的切点约为165.9u g/l (见表2、图3)。表2igf牛成试验中gv变化判断的roc点分析aigf1 (略)图引ss患者igf牛成试验aigfi值对应rhgh治疗前和治疗1年后的gv变化 (略)3讨论临床设计应用igf1生成试验至今已有20余年

21、，其试验原理是通过外源性gh刺激外周靶 细胞分泌igf,齋 价gh的刺激效应。故其检测目的应包括两方而：(1)检测gh霽(ghr) 对其配体反应的敏感性：当ghr功能活性正常时，外源性gh刺激后血清igf1明显提爲; 反之，ghr功能缺陷则igf1 r应无明显变化，由此可诊断ghr不敏感(ghi)及预测外 源性gh促牛长疗效。(2)检测内源性gh功能活性：当内源性gh分泌数量止常而功能缺 陷时，采用外源性gh刺激能产生良好应答反应，igf较基础值明显提高。慕于上述观点，igf生成试验曾设计作为gh-igf轴动态功能试验被川于识別完全性gh不 敏感(ghi,即laron综合征)。1994年blu

22、m等1提岀该试验的实验诊断标准(积分系 统)，即在标准注射外源性gh持续4天后，血清igf1反应值较基础值升高&lt;15u g/l、igfbp3<0.4mg/lo木文观察对象均未达到上述实验诊断标准，结合血清ghbp值止常及临 床良好的rhgh促生长疗效，故排除完全性ghl对照我院1例可疑ghi患儿，其igf生 成试验血清igf 1基础值为19.1 u g/l,反应值10.0p g/l： igfbp3基础值663.1 u g/l,反应 值352.1 u g/l； ghbp15pmol/l及无rhgh治疗，符合完全性gh1 （另文报道）。可见igf 生成试验対鉴别完全性ghi具有

23、一定临床价值。有关igf生成试验对生长激索缺乏（ghd）、非ghd的特发性矮小（iss）及部分性ghi 的鉴别诊断意义己有不少观察报道，但结果大相径庭，其主要问题可能还在于不同病理缺陷 的检测结果过分重叠。目前尚未建立一致的临床实验鉴别标准。已有报道单独依据gh激发 峰值鉴别ghi无实用价值o 1995年attie等提出2： 20%iss患者呈现血清ghbp和igf1 低下，提示可能存在对gh作用抵抗，但igf牛成试验耒达到完全性ghi实验诊断标准， 即部分性ghi可能成为iss的一种病因。同年goddard等又首次报道3在iss患者中存 在gh受体基因突变，是部分性gh1的分子病理机制。故提

24、示该激发试验在一定程度上能 识別部分ft ghi，预示rhgh疗效不良，或提示gh治疗应加人剂量。木组临床观察显示， ghd与iss患者屮血清igf1基础值差异具有显著性;在iss组中仅提示aigf1为165 u g/l 时可能gh临床疗效较佳，但可能限于观察iss样木有限，未显示有统计价值的识别部分性 ghi的诊断截断标准。至于igf生成试验在iss患儿中临床应用价值仍有一定的争议4,究其原因可能与缺乏 统一的检测程序及与试验结杲判断标准有关，如gh给药剂量和时间、采血时间、igf等测 定方法，以及缺乏不同年龄、性别对外源性gh反应评价的正常参考标准等。目前一些学者 已捉出58,外源t gh

25、刺激剂量对试验结果至关重要，大剂量对试验敏感性无明显优势, 宜采用小剂量刺激法，以增加试验检测反应的敏感性，尤其是识别部分性ghi；此外，适当 延长刺激吋间可能在临床鉴别诊断屮有助于改善试验结果的重叠现象，检测血清igf1反应 的同吋可检测igfbp3,两者结合可以获得更大信息。总z, igf生成试验的临床应用价值止在不断被认识和论证。本文观察结果显示：（1） igf 生成试验是完全性ghi可靠的实验诊断依据；（2） igf生成试验具有一定的预测rhgh促生 长疗效；（3）在iss患者中对部分性ghi提供临床鉴别诊断信息述有待于不断扩大观察样 本数量，以充实可靠的相关信息。【参考文献】iros

26、enfeldrg,albertsson-wiklandk,cassorlaf,etal diagnosticcontxoversy:thediagnosisofchildhoodgjrowthhonno nedeficiencyrevised.jciinendocrinolmetab, 1995, 80:1532-1540.2blairjc,camacho-hubnerc.standardandlow-doseigflgenerationtestsandspontaneousgrowthhor monesecretioninchildrenwithidiopathicshortstature.clinicalendocrinol,2004,60 （2） : 163-168.3attiekm,carlssonlm,rundleac,etal.evidenceforpartialgromhhormoneins