胰腺癌术后预防性肝动脉灌注化疗的临床发展方式

1、胰腺癌术后预防性肝动脉灌注化疗的临床发展方式摘要目的探讨预防性肝动脉灌注化疗(haic)对胰腺癌术后生 存率的影响。方法 选择106例胰腺癌术后患者按随机原则分为 haic组(52例)和对照组(54例)，两组的性别、年龄、肿瘤部位、 tnm分期等差异无统计学意义。两组患者在术后3周开始化疗，方 案均为：5-fu 1000 mg/m2(dl)和吉西他滨800 mg/m2(dl+d8), haic 组行2次肝动脉灌注化疗续贯4次静脉化疗，对照组行6次静脉化疗。 观察比较两组肝内复发发生率、无病生存率、总生存率及安全性。结 果haic组和对照组3年无肝转移生存率分别为80.77%和55.56%(p=

2、0.0014)；总生存率分别为 23.08 %和 14.81% (p=0.0473)o 两组 患者毒副反应无明显差异(p>0.05)。结论 对胰腺癌患者术后肝动 脉灌注化疗可显著降低术后肝转移发生，延长患者生存期，且安全性 好。关键词胰腺癌；肝动脉灌注化疗；肝内复发；转移中图分类号r735 文献标识码b 文章编号1673-9701 (2015) 03-0077-03胰腺癌是恶性度最高的实体肿瘤之一，是世界范围内肿瘤相关性 死亡的重要因素1, 2,如未经积极治疗其5年生存率不足5%3o 手术切除是唯一有效的治疗手段，然而即使是接受根治性切除，患者 5年生存率仍在7%24%的范围，这可能是市

3、于胰腺癌术后常发生 局部肿瘤复发、完全切除率低或发牛远处转移。虽然在术后进行辅助 化疗，但是效果仍不理想，且不良反应严重，因此需耍对化疗的方案 及方法进行进一步探索4。本研究的冃的是研究肝动脉灌注化疗 (haic)对胰腺癌术后肝转移预防的作用和可行性。1资料与方法1.1 一般资料入组标准：年龄w75岁；性別不限；经根治性手术及病 理证实为胰腺癌；肝功能child评分ab级；未接受过其他抗 肿瘤治疗；书面同意自愿参加本研究。排除标准：对造影剂、化 疗药过敏或有严重不良反应者；有明显心、肾、脑功能障碍者。2005年8月2010年8月我院收治的106例经根治性手术及病 理证实为胰腺癌的患者，在签署知

4、情同意书后按随机原则分为两组： haic组(术后肝动脉灌注化疗，52例)和对照组(54例)。表1两组患者一般资料的比较1.2治疗方案两组患者在术后3周开始化疗，方案均为：5-fu 1000 mg/m2(dl) 和吉西他滨800 mg/m2 (dl+d8), haic组行2次肝动脉灌注化疗续 贯4次静脉化疗，对照组行6次静脉化疗，每4周行化疗1次。haic方法：采用seidinger法经股动脉穿刺插管，将导管送至肝 固有动脉或左右肝动脉后进行造影检查，明确后固定导管，在皮下预 留化疗泵，经化疗泵给药。1.3复查与随访术后1年内每个月随访一次，1年以后每3个月随访一次。常规 复查血清afp、肝脏超

5、声和胸部x线检查，若常规检查怀疑有复发, 则进一步行增强ct、磁共振成像(mri)、数字减影血管造影(dsa) 或穿刺活检确认是否有复发。haic组每周期治疗前后查肝功能、肾 功能、心电图，并对患者行毒副反应评估。1.4统计学方法所有资料应用spss18.0统计软件进行统计分析。计量资料用均 数土标准差(x±s)表示，采用t检验；计数资料采用x 2检验；毒 副反应的等级资料(有序分类变量)采用ridit分析；用kaplan-meier 法统计两组无瘤生存率、无肝转移生存率及总生存率。p<0.05为差异 有统计学意义。2结果2.1两组无瘤生存率的比较至研究截止对照组46例患者出现

6、转移,haic组43例出现转移。 对照组与haic组的风险比是1.0261 (95%ci： 0.67721.5549)。 haic组3年无瘤生存率为11.54%,与对照组111%相比无明显差 异(x 2=0.01600, p二0.8994)。见封三图 5。2.2两组总生存率的比较至研究截止对照组46例患者死亡，haic组40例患者死亡，对 照组与haic组的风险比是1.4982 (95%ci： 0.97812.2948),两组 的3年总生存率分别为14.81%和23.08%, haic组明显高于对照组 (x 2=3.9357, p二0.0473)。见封三图 6。2.3两组无肝转移生存率的比较至

7、研究截止对照组24例患者发生肝转移，haic组10例出现肝 转移。两组3年无肝转移生存率分别为55.56%和80.77%, haic组 明显高于对照组(x 2=10.2506, p=0.0014)o见封三图7。2.4两组毒副反应比较两组均无4级毒副反应及化疗致死病例发牛:。两组在肢体感觉异 常、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕叶.、腹泻、肝脏 毒性、口腔溃疡及皮肤溃疡等方面无明显差异(p>0.05)o见表2。表2两组毒副反应比较3讨论胰腺癌是一种致死率极高的疾病，其5年生存率不足5%3,目 前手术仍是唯一的根治性治疗手段。因此，为了改善胰腺癌患者的预 后，我们通常会施行根治性胰十

8、二指肠切除术，甚至进行扩大的淋巴 结清扫5, 6o然而术后复发率仍居高不下，即使r0切除患者也是 如此。肝转移是胰腺癌根治术后治疗失败的主要原因，这可能是因为 微小隐匿性肝转移灶可能在手术时已经形成，而目前的影像学检查无 法检测7。肝动脉灌注化疗(haic)是一个公认的治疗和预防结直 肠癌肝转移的选择8。一些研究表明，haic化疗对不能切除的胰腺 癌和术后出现的肝转移有治疗作用，且在一定程度上有助于预防术后 肝转移的发生9,10根据吉西他滨的药代动力学，当1000 mg/m2的吉西他滨给药静 脉输注30 min以上，平均最大血浆浓度在15 min时达到(21865土 4165) ng/mlo有

9、研究报道肝固有动脉流量大约330 ml/minllo当 800 mg剂量的吉西他滨注入肝固有动脉在30 min内,在肝脏局部血 药浓度30 min时达到约80 000 ng/mlo vogl等12报道，haic过程 屮吉西他滨最大耐受剂量为1400 mg/m2o另一方面，用250 mg 5-fu 在24 h内通过微泵持续注入肝固有动脉,5fu血药浓度维持在0.5 u g/ml左右，其浓度等于30 mg/kg的5fu通过静脉给药的浓度13。 据报道，当1000-1500 mg的5-fu在5 h内通过肝动脉注入，最大 血浆浓度可达到0.48 ug/ml,而无3级不良反应发生14。有研究 证明，直径

10、在0.53 mm以上的肝脏肿瘤均有丰富的肝动脉血供 15-17o因此，haic是一个有潜力的治疗方法，因为从肝动脉注入 的化疗药物通过首过效应可以达到较高的局部浓度和最小的全身毒 性。在我们的研究中，haic联合静脉化疗组的总生存率和无肝转移 生存率明显高于对照组。haic组肝内复发的频率显著降低 (p=0.0014)；然而，肝外转移率并没有出现明显差异(p=0.8994), 表明总生存率的改善得益于肝转移的减少。本研究发现haic可行而且并发症少，无动脉造影和关并发症发 生。haic组的并发症和毒性与对照组无明显差异，虽然haic组患 者出现更多的肝脏毒性，但两组相比无统计学差异，而且大多数

11、症状 通过药物支持治疗后得到很好的控制和缓解。总z, haic是预防胰 腺癌术后肝转移的有效方法，能明显改善患者的预后，而且操作简单 可行，并发症低，适合临床推广应用。参考文献1 feri ay j, shin hr, bray f, et al. estimates of worldwide burdenof cancer in 2008: globocan 2008j international journal of cancer, 2010,127 (12)： 2893-2917.2 hariharan d, saied a, kocher hm. analysis of mortali

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