国外上市后安全性汇总报告制度研究及对我国的启示

1、    国外上市后安全性汇总报告制度研究及对我国的启示    陈锦敏 余正摘 要：目的为我国实施定期风险-获益报告制度提供借鉴;方法对比分析欧盟、美国与加拿大三国（地区）定期安全性更新报告制度，对完善我国未来制度提供政策建议;结果三国（地区）均积累了较为成熟的定期安全性更新报告制度机制，值得我国借鉴;结论建议我国药监部门针对定期风险-获益报告制度提供培训指导，加强技术研究;加强监督评审，提升数据质量;简化要求，减低企业撰写负担。关键词：上市后;药品定期安全性更新报告;美国;欧盟;加拿大;启示：f74 ：a doi：10.19311/ki.1672-319

2、8.2021.11.026通常情况下，如果仅对药品上市后的个例安全性报告进行收集和分析，仍不足以识别该产品具体的安全性特征或是得出对于该药品-不良反应（drug-adr）的判断。上市后安全性汇总报告是一种药物警戒的重要工具，对于mah开展定期的累积安全性信息评估及时发现和沟通信号与安全隐患具有重要作用，已被欧美等多国家纳入相关法规要求。目前国内的有关研究多集中于对定期安全性更新报告要求进行解读，如任经天、孙骏等，或是基于企业自身撰写文件的实践经验进行介绍，如张晓兰等，尚未有研究对国外安全性汇总报告规定进行全面阐释。2020年7月，国家药监局发布关于可适用e2c（r2）：定期获益-风险评估报告（

3、pbrer）国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告，预示我国即将由psur格式过渡到pbrer的国际标准格式，但在实施与审评等方面尚未有配套要求。因此，本文旨在介绍欧美加三国（地区）以及ich对上市后安全性汇总报告的法规、审评等方面要求，为我国药品安全性监测工作提供借鉴。1 ich e2c指导原则发布历程及具体要求定期安全性更新报告（periodic safety updates，psu）是指针对同一活性物质，mah应根据收集到的所有adr报告（一般包括非严重的报告），进行集中的病例分析，结合非严重等报告进行整体性的分析，评估信号、可能的风险及在其他国家采取的安全性措施，提交一份报告。定期报

4、告最早是由中国台湾、美国、法国等多个国家或地区开始要求，但各个国家的时限、格式等要求尚未统一，因而跨国制药企业需要准备多份重复报告以满足不同的要求。1992年，cioms工作组ii围绕药品定期安全性资料的更新这一中心议题展开了讨论，认为psur该种形式非常有价值，因此建议进一步推广，并致力于统一这种报告要求。针对如何提交psur，在工作组出版的报告中，详细规定了公司核心安全信息rsi、全球诞生日ibd、数据锁定点dlp等概念，以及时限、格式和内容等一般性要求。cioms对psur的推荐也被ich指南e2c（临床安全数据管理：上市后药品定期安全性更新报告）采纳。1.1 psur的要求psur是生

5、产企业进行药品风险评估，以及与监管机构进行沟通的工具。mah对个例报告进行因果关联性和严重性的医学评估后，往往尚不能得出确定的结论，需要通过关注一段报告期内的报告信息或信号检测结果，得出更进一步的结果，而psur能够反映这一过程中的阶段性评估结果，有助于及时地发现药品与不良反应之间的关系。因此，为了保证信息评估的有效性和及时性，ich指导原则e2c中详细规范了详细的原则与要求，一方面，报告的撰写必须基于尽可能全面的信息来源，并由专业人员对数据进行科学的处理和分析。定期报告中的信息来源包括企业在报告期内收集到的所有药品不良反应报告信息，以及其他深入开展研究中收集到的报告或相关信息，包括非临床研究

6、信息、临床研究信息和流行病学研究信息。此外，报告信息收集的全面性还体现在药品在所有上市国家的信息应全部包含在psur中。对于境外采取的安全性措施、说明书修改等情况，也必须作为重要信息呈报。另一方面，作为mah与监管机构信息沟通的一份书面文件，为保证mah递交的及时性与规范性，指南中重点规范了与时限相关的术语，如表1。mah应依据上市国家的具体要求确定提交时限。1.2 pbrer的要求在ich e2c指导原则的基础上，2012年12月ich 又对该份报告的核心内容进行修订，形成e2c（r2），即定期风险-获益评估指导文件。其最重要的转变即由以风险为基础提供药物安全性情况变为全面评价药物风险-获益

7、，以及结合累积性的疗效-获益信息背景讨论新出现的安全性-风险信息。pbrer相对于psur增加的内容主要包括效益评估和风险-效益的综合评估。一个药品被批准上市时已经得出了初步结论，即按照临床试验所得出的产品信息用药时，其获益大于风险，如果在市场销售用药期间该药物有了新的信息，应当进行获益-风险评价，确定获益是否仍大于风险，并考虑是否需要采取措施，通过实施风险最小化措施，如修改说明书，与医务人员进行沟通或药物撤市等措施，来改善药物风险-获益情况。2 欧美上市后安全性汇总报告规定2.1 美国2.1.1 法规体系fda在§§314.80（c）（2）和600.80（c）（2）中规定

8、要求申请人针对每个批准的申请以药品不良事件报告（periodic adverse drug experience report，pader/paer）格式提交上市后的定期安全报告。报告必须在美国批准日期后的前三年每季度提交一次，此后每年提交一次。fda采纳了ich e2c（r1）指南，并于1997年5月将其发布为fda的e2c临床安全数据管理行业指南：上市药品的定期安全更新报告。2016年，依据ich指南的修订，fda批准一份行业指南providing post-marketing periodic safety reports in the ich e2c（r2） format （perio

9、dic benefit-risk evaluation report）guidance for industry，為企业在上市后撰写ich e2c（r2）格式（定期收益-风险评估报告）定期安全报告提供指导。同时，fda在另一份指南e2c（r2） periodic benefit-risk evaluation report（pbrer）guidance for industry中提出了申请人提交pbrer来代替pader，paer或psur所应遵循的程序。目前，fda同时可以接受pader/paer、psur、pbrer三种格式的报告。2.1.2 药品不良事件报告（pader）pader是fd

10、a要求的区域性报告，其内容相比psur有所简化。每份定期不良反应报告都必须包括：报告内容的叙述性摘要和分析、对报告期内收到的不满足15d报告要求的icsr分析、汇报期内申请人因药品安全所采取的措施的描述（如，修改说明书等）、附录（报告期内提交的所有icsr的列表及提交日期）。2.1.3 豁免规定fda规定可以持有人可以申请豁免，豁免的形式可能包括修改dlp日期，保证国际上协调一致，或是将包含相同活性成分的多个psur合并为递交同一份报告的要求。fda允许申请人按照ich准则以更长的时间间隔提交psur，但是申请人以pader以外的形式提交报告时，遵循的时间间隔更长，但同时还必须以任一种格式满足

11、提交年度累积报告的要求。举例：fda授予申请人豁免权，要求每3年为其药品提交一次psur。fda批准了这项豁免，条件是申请人还必须在3年psur周期的第1年和第2年提交年度pader。2.2 欧盟2.2.1 法规体系欧盟主要是在药物警戒质量规范（guideline on good pharmacovigilance practices ，gvp）定期安全性更新报告（rev 1）中包含了多方面的规定，不仅包括报告提交的时限、报告结构和内容，而且说明了欧盟处理的流程，欧盟参考日期清单，相应地报告提交频率确定的方法，以及psur评估的流程、psur和风险管理计划的关系等。为了帮助评估者以一致的方式评

12、估psur，促进审评效率和充分利用所需的数据，ema发布了关于定期安全性更新报告单一评估（periodic safety update report single assessment， psusa）的问答：评估者的指导文件，规定欧盟境内进行统一的定期安全性更新报告评估的程序。2.2.2 欧盟参考日期列表与报告评估程序为了对生产同一活性成分或成分组合的产品厂家进行协调，提高安全性信息的审评效率，欧盟参考日期列表中对于欧盟境内上市的部分产品提交psur的时限进行了规定，该列表是由人用药品委员会（chmp）与人用药品相互认可和分散程序协调小组（cmdh）在同药物警戒和风险评估委员会（prac）协商

13、之后确定的。欧盟参考日期列表主要目的在于统一欧盟地区内包含同一活性成分或成分组合的产品的psir提交频率和数据锁定点，从而优化psur的管理和审评效率。2.2.3 报告的时限与内容要求欧盟要求的报告和ich pbere格式一致。报告时限方面。在2012年7月2日（集中授权的产品）和2012年7月21日（获得全国性授权的产品）之前获得授权，且提交psur的频率和日期未被规定为上市许可的条件的产品，或在欧盟参考日期列表（eu reference dates list， eurd）中另行确定的，持有人应当按照下列标准提交psur：在产品获得上市许可之后，即使尚未上市销售，也每6个月提交一次。产品在欧

14、盟上市销售2的头年内，每6个月提交一次psur，在接下来的2年之内每年提交一次，此后每3年提交一次。2.2.4 豁免规定新版gvp中规定仿制药、既定处方药品、顺势疗法药品、传统草药药品例行提交psur的规定。对于上述类别的药品，如上市时无特殊要求或监管当局未在上市后提出要求，可以在提出豁免申请后免于提交psur。对于豁免提交psur的产品，上市许可持有人仍需定期地评估其产品的安全性，并且报告任何对风险-获益平衡或产品信息有影响的新的安全性信息。2.2.5 再评价文件的临床综述部分作为欧盟再评价申请文件的一部分，申请人应在提交一系列文档，其中临床概览（the addendum to clinic

15、al overview， adco）重点旨在对药品首次上市或上次再评价以来的风险/效益平衡信息进行讨论。该部分的格式和内容要求与pbrer类似。可疑的不良反应报告，其他药物警戒活动以及rmp中包含的最小化风险措施的有效性（如适用）等信息，但是adco侧重于自上次批准以来的数据，而非累积信息。该份文件应有临床专家背书，确认已根据最新掌握的科学研究结果进行更新，以及报告中包含所有重要的数据和研究结果，分强调新的信号评估结果和新的潜在风险，或在之前未经充分评估的已识别风险最终对产品是否可以继续作为临床用药给出明确结论声明。此外，adco中还应当包括mah药物警戒体系检查的记录以及检查结果，是否有对药

16、品利益/风险有影响的检查记过记录。2.3 加拿大2.3.1 法规体系及时限要求加拿大作为ich的观察员国之一，目前已经出台有ich e2c（r2）定期风险-获益报告指南。目前可以同时接受psur或pbrer两种形式。一般为企業自愿提交或当产品的已知获益/风险发生严重变化时监管部门要求提交。报告时限方面，pbrer的间隔为6或12个月，应从dlp开始的70个日历日内提交报告;pbrer涵盖的间隔超过12个月，应从dlp开始的90个日历日内提交报告。2.3.2 报告提交范围加拿大卫生部仅针对有有效的药物识别号（drug identification number， din）的产品要求提交pbrer

17、，包括的产品类别包括：药品;生物制剂;生物技术产品;放射性药物;预防性疫苗;治疗性疫苗。3 对我国的启示3.1 提供培训指导，加强技术研究随着国际法规要求由psur更新至pbrer，体现了药物警戒技术与科学的发展。而我国目前已加入ich，适用其二级指南，建议技术监督部门进一步提供培训指导，尤其是对于药物警戒工作中技术要求相对较高的环节，如风险获益评估、信号识别等技术，有效提升行业人员整体水平;组织科研单位或企业开展调研或深入研究，为未来我国药品安全监测与药物警戒发展提供技术支撑。3.2 加强监督评审，提升数据质量在执行层面，定期安全性更新报告评估程序是改善当前报告数据缺项、不规范等问题的重要方

18、法。因此，建议我国效仿欧盟、加拿大等国，制定严格的报告审评和沟通程序。此外，报告数据的提升仍有赖于持有人主动性的发挥，建议监管机构通过宣传培训等手段，提高企业对于药品风险定期分析与psur撰写工作的重视程度。3.3 简化要求，减低企业撰写负担从时限设计来看，欧盟根据风险程度确定了时限的欧盟参考日期列表，从豁免机制设计来看，对于某些风险信息已知的药物，欧盟和加拿大均规定可以豁免提交报告，美国规定可以根据向多个不同国家监管部门提交报告的要求，由持有人主动申请豁免，协调递交日期。ich e2c（r2）指导原则建议可以采用模块化的递交方式，即某些章节可以与研发阶段安全性更新报告（dsur，ich e2

19、f）以及药物警戒计划（pvp，ich e2e）部分相同，从而避免不必要的重复提交工作。但我国尚未出台相关举措，因此，建议以发挥报告风险识别与沟通作用为目的，充分利用类似制度设计，减少持有人报告的撰写负担，为其提交报告提供便利。参考文献1任经天，杨乐，郭晓昕，等.用药品注册技术要求国际协调会定期安全性更新报告的基本原则及其对我国的启示j.中国药物警戒，2013，10（07）：400-404.2孙骏，甘戈.对我国药品定期安全性更新报告的思考j.药学与临床研究，2013，21（01）：5-8.3张晓兰，lester reich，梁冰，等.定期安全性更新报告过渡到定期受益-风险评价报告：初步经验和挑战

20、j.中国药物警戒，2014，11（04）：210-215.4张晓兰，汪薇.跨国制药企业完成药品定期安全性更新报告的实践j.中国药物评价，2013，30（02）：124-128.5国家药品监督管理局.国家药监局关于可适用e2c（r2）：定期获益风险评估报告（pbrer）国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2020年第86号）eb/ol.2020-07-17.https：/6cioms working group ii.international reporting of periodic drug-safety update summarieseb/ol.1992-03-19. https

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