ICHQ3D元素杂质指导原则

1、ICH Q3D：元素杂质指导原则Guideline for Elemental Impurities1背景介绍背景介绍2适用范围适用范围内内容容3元素杂质的安全性评价元素杂质的安全性评价4元素分级元素分级5元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制1. 背景介绍背景介绍1. 1. 背景介绍背景介绍ICH指导委员会于指导委员会于2009年年10月批准了月批准了Q3D：金属杂质课题。：金属杂质课题。这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量限制提供全球性的政策。限制提供全球性的政策。ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留

2、指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。溶剂。Q3A和和Q3B主要针对有机杂质主要针对有机杂质Q3C主要针对残留溶剂。主要针对残留溶剂。Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。对无机杂质中的金属提出分类要求。经过专家工作组的若干次讨论，将题目经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D：Guideline for Metal Impurities”修订为修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。，并形成了指导原则的初稿。截止截止2013年年7月，现行版本为月，现行版本为Step 2b。1. 1. 背景介绍背景介绍药品中的

3、元素杂质可能有多个来源：可以在合成中有意药品中的元素杂质可能有多个来源：可以在合成中有意添加，或可能作为污染物存在（例如，通过与生产设备的相添加，或可能作为污染物存在（例如，通过与生产设备的相互作用，或通过药品的组分存在），因此可在药品中被检测互作用，或通过药品的组分存在），因此可在药品中被检测到。由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品到。由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度。中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度。1. 1. 背景介绍背景介绍Q3D主要由三部分构成：主要由三部分构成：潜在元素杂质的毒性评估，毒性元素允许日暴露量（潜在

4、元素杂质的毒性评估，毒性元素允许日暴露量（PDE）的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂质达到或低于质达到或低于PDE水平的一种限制。而是通过建立水平的一种限制。而是通过建立PDE来保来保障患者，包括儿童的公众健康。障患者，包括儿童的公众健康。在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂质

5、的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。质的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。1. 1. 背景介绍背景介绍?Q3D限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评价及控制。价及控制。Q3D给定的安全数据会适当更新。当新的安全数据一经确给定的安全数据会适当更新。当新的安全数据一经确认，杂质允许日暴露量（认，杂质允许日暴露量（PDE）有可能会变化。本指导原）有可能会变化。本指导原则会随着新的安全数据的使用而更新，包括不同的元素杂则会随着新的安全数据的使用而更新，包括不同的元素杂质、或不同的给药途径等。质、或不同的给药途径等。?来自各方的安全数据均

6、将考虑在内，作为来自各方的安全数据均将考虑在内，作为Q3D安全性数据安全性数据的参考的参考2. 适用范围适用范围2. 2. 适用范围适用范围?适用适用Q3D适用于适用于新的新的成品成品药物制剂药物制剂和采用已有原料药的和采用已有原料药的新药制新药制剂剂。?主要包括：主要包括：蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生），蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生），及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原则的范围。则的范围。此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制

7、剂也在这一指导原则的范围内。一指导原则的范围内。?2. 2. 适用范围适用范围?不适用不适用Q3D不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素的药品。的药品。此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。?3. 元素杂质的安全性评价元素杂质的安全性评价3. 3. 元素杂质的安全性评价元素杂质的安全性评价?3

8、.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性评价原则评价原则Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而得，公开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、得，公开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、适用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究适用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究评估报告等。评估报告等。通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药途径的药物制剂日允许暴露量（途径的药物制剂日允许暴露量（ Per

9、mitted Daily Exposure，PDE）标准并给予指导。）标准并给予指导。元素杂质元素杂质PDE标准的建立方法见标准的建立方法见Appendix 1。?3. 3. 元素杂质的安全性评价元素杂质的安全性评价?元素杂质的元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？标准建立需要考虑哪些因素？1. 氧化状态的元素可能出现在药物制剂中氧化状态的元素可能出现在药物制剂中2. 有参考价值的人体暴露量及其安全性数据有参考价值的人体暴露量及其安全性数据3. 直接相关的动物试验研究直接相关的动物试验研究4. 给药途径给药途径5. 相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、相关端点和名称的选择（如：

10、国际癌症研究机构分类、动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）3. 3. 元素杂质的安全性评价元素杂质的安全性评价?元素杂质的元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？标准建立需要考虑哪些因素？6. 以长期动物研究数据为依据建立以长期动物研究数据为依据建立PDE。在某种情况下，。在某种情况下，短期动物研究数据可用于个体元素杂质短期动物研究数据可用于个体元素杂质PDE标准建立最直标准建立最直接评价手段接评价手段7. 注射或吸入性给药数据缺失或注射或吸入性给药数据缺失或/和数据可用，但不足以和数据可用，但不足以进行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药进行安全评估时，

11、则采用缺省因子以口服给药PDE标准为标准为基础建立以上两种给药途径的基础建立以上两种给药途径的PDE标准标准8. 吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂质元素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制质元素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制剂及其衍生制剂进行剂及其衍生制剂进行PDE标准研究标准研究Table A.2.1. 元素杂质元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）标准（每日允许暴露量）元素元素AsCdHgPbCoMoSeVAgAuIrOs级别级别11112A2A2A2A2B2B2B2B口服制剂口服制剂 PDEg/day15

12、5.0405.05018017012017013010001000注射剂注射剂 PDE g/day156.04.05.05.01808512351301010吸入性制剂吸入性制剂PDE, g/day1.93.41.25.02.97.61401.26.91.31.41.4Table A.2.1.元素杂质元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）（续）标准（每日允许暴露量）（续）元素元素PdPtRhRuTlBaCrCuLiNiSbSn级别级别2B2B2B2B2B3333333口服制剂口服制剂 PDEg/day1001000100010008.01300011000130078060012006400注射

13、剂注射剂 PDE, g/day101010108.01300110013039060600640吸入性制剂吸入性制剂PDE, g/day1.01.41.41.4693402.913256.022643. 3. 元素杂质的安全性评价元素杂质的安全性评价?说明：说明：锇（锇（Os）、铱（）、铱（Rh）、钌（）、钌（Ru）、铑（）、铑（Ir）等杂质元素）等杂质元素，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给药途径的药途径的PDE标准。但由于其性质与铂（标准。但由于其性质与铂（Pt）极其相似，）极其相似，遂参考铂元素的遂参考铂元素的PDE标准。标

14、准。3. 3. 元素杂质的安全性评价元素杂质的安全性评价?由于表中涉及到的元素杂质不同程度的存在于食物、水、由于表中涉及到的元素杂质不同程度的存在于食物、水、空气及职业环境中，相对比较复杂。因此，元素杂质的空气及职业环境中，相对比较复杂。因此，元素杂质的PDE标准也未必一成不变。在某些特殊情况下，需要借助标准也未必一成不变。在某些特殊情况下，需要借助校正因子等手段建立校正因子等手段建立PDE标准。标准。通常情况下：通常情况下：生物利用度生物利用度1%50%50%90%90%校正因子校正因子0.010.10.51.0?3. 3. 元素杂质的安全性评价元素杂质的安全性评价?3.2 其他给药途径其他

15、给药途径?Q3D中元素杂质中元素杂质PDE标准只针对口服、注射及吸入性给药标准只针对口服、注射及吸入性给药途径的药物制剂。而对于除此之外的其他给药途径的药物途径的药物制剂。而对于除此之外的其他给药途径的药物制剂，很难获得较为充分的研究数据来建立相应的制剂，很难获得较为充分的研究数据来建立相应的PDE标标准。因此，应恰当理解准。因此，应恰当理解Q3D中的中的PDE概念，以对其他给药概念，以对其他给药途径的药物制剂进行正确的评价，建立适当的途径的药物制剂进行正确的评价，建立适当的PDE标准。标准。3. 3. 元素杂质的安全性评价元素杂质的安全性评价?3.3 元素杂质水平高于元素杂质水平高于PDE标

16、准的评判标准的评判?在某些情况下，元素杂质水平较在某些情况下，元素杂质水平较PDE标准高是可以接受的标准高是可以接受的。此种情况包括，但不限于以下几种：。此种情况包括，但不限于以下几种：1. 低于每日剂量低于每日剂量2. 短期暴露（短期暴露（30天以内）天以内）3. 特殊适应症（如：威胁生命的、未满足的医疗需求、罕特殊适应症（如：威胁生命的、未满足的医疗需求、罕见疾病等）见疾病等）3. 3. 元素杂质的安全性评价元素杂质的安全性评价?3.4 注射用药品注射用药品?注射用药物的注射用药物的PDE的应用不需要考虑药物体积。的应用不需要考虑药物体积。4. 元素分级元素分级4. 4. 元素分级元素分级

17、?为使在安全性评价过程中更容易做出准确的判断，将为使在安全性评价过程中更容易做出准确的判断，将Q3D中涉及的元素进行了分类。中涉及的元素进行了分类。元素分级表Class 1级别Class 2Class 3Class 42A2B4. 4. 元素分级元素分级?Class 1?依据依据：具有明显的毒性：具有明显的毒性元素元素： As（砷）、（砷）、Cd（镉）、（镉）、Hg（汞）、（汞）、Pb（铅）（铅）说明说明：由于具有明显的毒性，因此，各种给药途径的药物：由于具有明显的毒性，因此，各种给药途径的药物制剂均需考察。一般情况下在药物生产中限制使用或不用制剂均需考察。一般情况下在药物生产中限制使用或不用

18、，但会以杂质的形式出现在原料中，且不易除掉。因此在，但会以杂质的形式出现在原料中，且不易除掉。因此在进行安全性评价时应考察其所有可能的来源进行安全性评价时应考察其所有可能的来源4. 4. 元素分级元素分级?Class 2?该类该类杂质毒性的大小与药物制剂的给药途径有关杂质毒性的大小与药物制剂的给药途径有关。该分类中某些元素，很少以杂质的形式出现在药品辅料中，该分类中某些元素，很少以杂质的形式出现在药品辅料中，因此，除非该类元素是药品生产过程中刻意添加的，否则在因此，除非该类元素是药品生产过程中刻意添加的，否则在药品中不会出现该类杂质，也不会产生重大危险。药品中不会出现该类杂质，也不会产生重大危

19、险。将该类元素进一步分级为将该类元素进一步分级为Class 2A和和Class 2B，以确定何时，以确定何时有必要进行风险评价？何时该类杂质的作用可忽略不计？有必要进行风险评价？何时该类杂质的作用可忽略不计？4. 4. 元素分级元素分级?Class 2A?依据依据：具有较高的自然丰度：具有较高的自然丰度元素元素： V（钒）、（钒）、Mo（钼）、（钼）、Se（硒）、（硒）、Co（钴）（钴）说明说明：由于这些元素具有较高的自然丰度，需要对所有潜：由于这些元素具有较高的自然丰度，需要对所有潜在来源和给药途径进行评价在来源和给药途径进行评价4. 4. 元素分级元素分级?Class 2B?依据依据：刻意

20、添加：刻意添加元素元素：Au（金）、（金）、Tl（铊）、（铊）、Pd（钯）、（钯）、Pt（铂）、（铂）、Ir（铱）、铱）、Os（锇）、（锇）、Rh（铑）、（铑）、Ag（银）、（银）、Ru（钌）（钌）说明说明：只有当这些元素刻意添加到原料生产过程时才需要：只有当这些元素刻意添加到原料生产过程时才需要评价其潜在来源评价其潜在来源4. 4. 元素分级元素分级?Class 3?依据依据：口服毒性低，其他给药途径需考察：口服毒性低，其他给药途径需考察元素元素： Sb（锑）、（锑）、Ba（钡）、（钡）、Li（锂）、（锂）、Cr（铬）、（铬）、Cu（铜）、（铜）、Sn（锡）、（锡）、Ni（镍）（镍）说明说明

21、：对于口服给药的制剂，除非该类元素作为原料的一：对于口服给药的制剂，除非该类元素作为原料的一部分而刻意加入，否则无需进行安全性评价。对于吸入性部分而刻意加入，否则无需进行安全性评价。对于吸入性制剂和注射剂等，任何可引入该类元素的可能性均需进行制剂和注射剂等，任何可引入该类元素的可能性均需进行风险评价风险评价4. 4. 元素分级元素分级?Class 4?依据依据：已评价，但由于低毒性或者区域性法规尚未建立：已评价，但由于低毒性或者区域性法规尚未建立PDE标准标准元素元素： Al（铝）、（铝）、B（硼）、（硼）、Fe（铁）、（铁）、Zn（锌）、（锌）、K（钾）、（钾）、Ca（钙）、（钙）、Na（钠

22、）、（钠）、Mn（锰）、（锰）、Mg（镁）（镁）、W（钨）（钨）说明说明：如药物产品中含有该类元素杂质，则需要按着其：如药物产品中含有该类元素杂质，则需要按着其他指导原则和地方性法规进行处理他指导原则和地方性法规进行处理4. 4. 元素分级元素分级Table 4.1 元素分级汇总分级分级Class 1元素杂质元素杂质As、Pb、Cd、Hg是否进行风险评价是否进行风险评价是Class 2AClass 2BClass 3Class 4V、Mo、Se、CoAg、Au、Tl、Pd、Pt、Ir、Os、Rh、RuSb、Ba、Li、Cr、Cu、Sn、NiB、Fe、Zn、K、Ca、Na、Mn、Mg、W、Al是

23、仅刻意添加时视给药途径而定否5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?5.1 总则总则?元素杂质的评价过程可分为四步：鉴别、分析、评价及控元素杂质的评价过程可分为四步：鉴别、分析、评价及控制。制。在很多情况下以上四步是同时进行的。如分析和评价步骤在很多情况下以上四步是同时进行的。如分析和评价步骤可能是迭代步骤，初步调整并控制元素。评价的结果可能可能是迭代步骤，初步调整并控制元素。评价的结果可能发展成为最终的方法以保证潜在元素杂质在发展成为最终的方法以保证潜在元素杂质在PDE标准范围标准范围以内。以内。5. 5. 元素杂质的评价与控制元素

24、杂质的评价与控制?鉴别（鉴别（ Identify ）：鉴别已知的元素杂质，并找出其引入药品的潜在源头。鉴别已知的元素杂质，并找出其引入药品的潜在源头。分析（分析（ Analyze ）：确定特定元素杂质存在药物中的可能性。确定特定元素杂质存在药物中的可能性。评价（评价（ Evaluate ）：以以PDE标准比较实际测得值与预测值差距。标准比较实际测得值与预测值差距。控制（控制（ Control ）：建立并实施控制手段限定药品中的元素杂质。建立并实施控制手段限定药品中的元素杂质。?5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?5.2 元素杂质的潜在来源元素杂质的潜在来源考虑药物的生产过程，

25、元素杂质的主要来源可分为以下几考虑药物的生产过程，元素杂质的主要来源可分为以下几大类：大类： 残余元素杂质。主要来源于刻意加入参与生产反应或在残余元素杂质。主要来源于刻意加入参与生产反应或在原料药、试剂、起始原料或辅料生产处理过程中引入的元原料药、试剂、起始原料或辅料生产处理过程中引入的元素残留（如：金属催化剂）。素残留（如：金属催化剂）。 原料药、试剂、起始原料或辅料中已知的或可能存在的原料药、试剂、起始原料或辅料中已知的或可能存在的元素杂质。元素杂质。 通过生产设备引入的已知的或可能存在的元素杂质通过生产设备引入的已知的或可能存在的元素杂质 通过药物容器密封系统引入的元素杂质通过药物容器密

26、封系统引入的元素杂质?5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制生产设备生产设备原料药原料药药品中元素药品中元素杂质杂质制药用水制药用水?容器密闭容器密闭系统系统辅料辅料? 生产设备引入元素杂质的风险，可通过对生产过程的正确理解、对生产设备的适当选择、仪器设备的有效验证及GMP的良好执行来降低； 制药用水引入元素杂质的风险，可通过严格遵守药典（如：EP、JP及USP）对制药用水的质量要求来降低。5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?5.3 潜在元素杂质的鉴别潜在元素杂质的鉴别5.3.1 Class 1元素杂质元素杂质基于元素的内在毒性，进行安全性评价时应包含基于元素的

27、内在毒性，进行安全性评价时应包含Class 1中中所有元素杂质。对该类杂质元素的任何可能的潜在来源应所有元素杂质。对该类杂质元素的任何可能的潜在来源应进行评价，以明确其转移引入药品的可能性。进行评价，以明确其转移引入药品的可能性。5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?5.3.2 参与反应的催化剂或试剂引入的元素杂质参与反应的催化剂或试剂引入的元素杂质该类元素杂质的鉴别方法是已知的，控制技术容易掌握和该类元素杂质的鉴别方法是已知的，控制技术容易掌握和实施。该部分元素杂质主要包括实施。该部分元素杂质主要包括Class 2和和Class 3两类元两类元素。素。在进行安全性评价时，任何

28、添加的元素（包括在进行安全性评价时，任何添加的元素（包括Class 1、Class 2、 Class 3）均需要考虑在内。）均需要考虑在内。?5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?5.3.3 自然丰度较高的元素杂质和自然丰度较高的元素杂质和/或辅料或试剂中存在的杂或辅料或试剂中存在的杂质质用于制备药物制剂的原料药、试剂、起始原料或辅料中已知用于制备药物制剂的原料药、试剂、起始原料或辅料中已知的或可能存在的元素杂质，在进行安全性评价时需要考虑。的或可能存在的元素杂质，在进行安全性评价时需要考虑。这些元素杂质主要与矿物原料和辅料有关，且存在是可变的这些元素杂质主要与矿物原料和辅料有

29、关，且存在是可变的，尤其矿物辅料中元素杂质的变化，会使安全性评价变得复，尤其矿物辅料中元素杂质的变化，会使安全性评价变得复杂。当对药品进行元素杂质存在可能性评价时，应考虑其存杂。当对药品进行元素杂质存在可能性评价时，应考虑其存在的可变性。其中最显著是在的可变性。其中最显著是Class 1和和Class 2A的元素杂质的元素杂质。注射给药和吸入给药的制剂，主要对注射给药和吸入给药的制剂，主要对Class 1全部和全部和Class 3中大部分元素进行安全性评价。中大部分元素进行安全性评价。?5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?5.3.4 生产设备引入的元素杂质生产设备引入的元素杂

30、质该部分杂质产生的作用是有限的，且在安全性评价中应考该部分杂质产生的作用是有限的，且在安全性评价中应考虑的元素杂质的数目相对较小，并且与所使用的设备关系虑的元素杂质的数目相对较小，并且与所使用的设备关系密切。生产工艺知识的充分应用、生产设备的适当选择、密切。生产工艺知识的充分应用、生产设备的适当选择、设备的有效验证及设备的有效验证及GMP标准良好的执行，可极大降低生产标准良好的执行，可极大降低生产设备引入元素杂质的影响。设备引入元素杂质的影响。对于特定的元素杂质应根据所使用的生产设备及其组件的对于特定的元素杂质应根据所使用的生产设备及其组件的性质进行评价。性质进行评价。该种来源的元素杂质的评价

31、适用于多种以相似生产流程制该种来源的元素杂质的评价适用于多种以相似生产流程制备的药品。备的药品。?5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?5.3.5 容器密闭系统浸出的元素杂质容器密闭系统浸出的元素杂质容器密闭系统引入杂质的鉴别，应基于对特定药品与其包容器密闭系统引入杂质的鉴别，应基于对特定药品与其包装相互作用的科学理解。生产原料评价表明其容器密闭系装相互作用的科学理解。生产原料评价表明其容器密闭系统不含有元素杂质时，则不需要进行额外的安全性评价。统不含有元素杂质时，则不需要进行额外的安全性评价。?通常认为，元素杂质从其容器密闭系统中浸出并被引入固通常认为，元素杂质从其容器密闭系

32、统中浸出并被引入固体制剂的可能性极低，因此对固体制剂而言，也不要求进体制剂的可能性极低，因此对固体制剂而言，也不要求进行进一步的评价。行进一步的评价。?对于液体制剂和半固体制剂，通过该种方式引入元素杂质对于液体制剂和半固体制剂，通过该种方式引入元素杂质的可能性较高，尤其在药品的贮藏过程中。因此，应对药的可能性较高，尤其在药品的贮藏过程中。因此，应对药品的实际包装或最终包装进行有效验证以最大限度降低杂品的实际包装或最终包装进行有效验证以最大限度降低杂质引入的几率。质引入的几率。?5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?5.3.5 容器密闭系统浸出的元素杂质容器密闭系统浸出的元素杂质

33、液体、半固体制剂液体、半固体制剂需要考虑的因素，包括，但不限于以下需要考虑的因素，包括，但不限于以下几种：几种：1. 亲水性/疏水性2. 离子含量7.终端灭菌8.包装过程?3. pH4. 温度（冷链与常温处理条件）5. 接触面积6. 容器/部件的组成9.部件消毒10. 移动电位11. 储存期限处方中的金属螯合试剂（如12.EDTA）5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制Table 5.1 不同给药途径安全性评价建议考虑的元素杂质不同给药途径安全性评价建议考虑的元素杂质元素分级刻意添加（所有给药途径）非刻意添加口服给药注射给药吸入性给药AsCdHgPbCoMoSeVAgAuIrOs

34、11112A2A2A2A2B2B2B2Byesyesyesyesyesyesyesyesyesyesyesyesyesyesyesyesyesyesyesyesnonononoyesyesyesyesyesyesyesyesnonononoyesyesyesyesyesyesyesyesnononono5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制Table 5.1 不同给药途径安全性评价建议考虑的元素杂质（续）不同给药途径安全性评价建议考虑的元素杂质（续）元素PdPtRhRuTlBaCrCuLiNiSbSn分级2B2B2B2B2B3333333刻意添加（所有给药途径）yesyesyes

35、yesyesyesyesyesyesyesyesyes非刻意添加口服给药nononononononononononono注射给药nononononononoyesyesyesyesyes吸入性给药nononononoyesyesyesyesyesyesyes5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?5.4 元素杂质的分析与评价元素杂质的分析与评价元素杂质的鉴别存在以下几种可能结果：对生产过程和药元素杂质的鉴别存在以下几种可能结果：对生产过程和药品的评价未发现任何潜在元素杂质；或该过程可识别列表品的评价未发现任何潜在元素杂质；或该过程可识别列表中的一种或多种潜在元素杂质。中的一种或多

36、种潜在元素杂质。元素杂质的出现可能有一个或多个来源。元素杂质的出现可能有一个或多个来源。此外，基于一些元素极低的发生率和超过此外，基于一些元素极低的发生率和超过PDE标准较低的标准较低的可能性而排除对其进行安全性评价的考虑。此外，还需要可能性而排除对其进行安全性评价的考虑。此外，还需要相关元素杂质的含量数据以保证准确的完成评价。相关元素杂质的含量数据以保证准确的完成评价。?5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?相关元素杂质数据来源，包括，但不限于以下几种：相关元素杂质数据来源，包括，但不限于以下几种： 已有数据已有数据 期刊文献期刊文献 相似生产过程产生的数据相似生产过程产生的

37、数据 供应商信息或数据供应商信息或数据 药品成分分析药品成分分析 药品分析药品分析5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?供应商提供的原料药、辅料、起始原料、试剂、容器密闭供应商提供的原料药、辅料、起始原料、试剂、容器密闭系统及生产设备等信息为潜在元素杂质的安全性评价提供系统及生产设备等信息为潜在元素杂质的安全性评价提供了便利。了便利。由于药品由于药品PDE标准的建立，有必要将元素杂质的预测值或标准的建立，有必要将元素杂质的预测值或其已知水平与所建立的其已知水平与所建立的PDE标准进行比较，以确定适当的标准进行比较，以确定适当的方法控制药品中的元素杂质。该种比较可通过几种不同的方

38、法控制药品中的元素杂质。该种比较可通过几种不同的方式进行，应结合自身情况来选择更适合的方式。方式进行，应结合自身情况来选择更适合的方式。?5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?5.5 PDE与浓度限度的转换与浓度限度的转换?PDE以以(g/day)单位计算，每种元素的每日最大允许暴露量单位计算，每种元素的每日最大允许暴露量包含在药品每日最大摄入量中。由于包含在药品每日最大摄入量中。由于PDE仅反映总的暴露仅反映总的暴露量，因此，将量，因此，将PDE转换成具体浓度对评价药品中元素杂质转换成具体浓度对评价药品中元素杂质非常有益。非常有益。建立元素杂质浓度的方法的选择，以保证药品符合

39、建立元素杂质浓度的方法的选择，以保证药品符合PDE标标准。只要保证药品中元素杂质的浓度结果符合准。只要保证药品中元素杂质的浓度结果符合PDE标准，标准，则可选择其中任何一种方法实现浓度转换。在具体方法的则可选择其中任何一种方法实现浓度转换。在具体方法的选择上，必须基于对药品日摄入量的充分认识和理解。原选择上，必须基于对药品日摄入量的充分认识和理解。原则上，必须符合则上，必须符合PDE标准。标准。5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?转换后的允许浓度限度值可用于：转换后的允许浓度限度值可用于： 作为安全性评价的工具，用于实测值或预测值与作为安全性评价的工具，用于实测值或预测值与P

40、DE标标准比较；准比较； 与供应商协商，建立原辅料上游控制以保证生产的药品与供应商协商，建立原辅料上游控制以保证生产的药品符合符合PDE标准；标准； 进行元素杂质过程控制时建立浓度标准；进行元素杂质过程控制时建立浓度标准； 在监管意见书中传达元素杂质控制的信息。在监管意见书中传达元素杂质控制的信息。5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?元素杂质的来源有多种。在计算单一元素杂质允许最大浓度元素杂质的来源有多种。在计算单一元素杂质允许最大浓度，应用下述任何一种选项时，均应注意：容器密闭系统及生，应用下述任何一种选项时，均应注意：容器密闭系统及生产设备引入元素杂质的可能性应优先考虑，

41、以此计算元素杂产设备引入元素杂质的可能性应优先考虑，以此计算元素杂质残留在药品中的最大允许浓度。质残留在药品中的最大允许浓度。如在安全性评价过程中发现容器密闭系统和生产设备对元素如在安全性评价过程中发现容器密闭系统和生产设备对元素杂质的引入无影响，则无需考虑。杂质的引入无影响，则无需考虑。若容器密闭系统和生产设备存在引入元素杂质的可能性，则若容器密闭系统和生产设备存在引入元素杂质的可能性，则应首先从相应的应首先从相应的PDE标准中扣除容器密闭系统和生产设备引标准中扣除容器密闭系统和生产设备引入元素杂质的每日摄入量的估算值，再计算辅料和原料药中入元素杂质的每日摄入量的估算值，再计算辅料和原料药中

42、的允许浓度。的允许浓度。?5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?浓度转换方式，包括：浓度转换方式，包括：Option 1：每日摄入量每日摄入量10g以内，元素杂质具有共同的允许浓度限以内，元素杂质具有共同的允许浓度限度度Option 2a：规定每日摄入量，具有共同允许浓度限量药品组分的药规定每日摄入量，具有共同允许浓度限量药品组分的药品品Option 2b：规定每日摄入量，具有非共同允许浓度限量药品组分的规定每日摄入量，具有非共同允许浓度限量药品组分的药品药品Option 3：成品分析：成品分析5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?Option 1：每日摄入量：

43、每日摄入量10g以内，元素杂质具有共同的允许以内，元素杂质具有共同的允许浓度限度浓度限度Option 1并非暗示所有元素均以相同的浓度存在于药品中并非暗示所有元素均以相同的浓度存在于药品中，而是提供一种简单的计算方法。，而是提供一种简单的计算方法。Option 1假设该种药品的日摄入量为假设该种药品的日摄入量为10g，且目标元素杂质，且目标元素杂质存在于药品的各组分中。使用存在于药品的各组分中。使用Equation (1)计算每日摄入量计算每日摄入量为为10g的药品中目标元素杂质的浓度，该计算结果表示药品的药品中目标元素杂质的浓度，该计算结果表示药品每种组份中所含的目标元素杂质的共同允许浓度。

44、对于每每种组份中所含的目标元素杂质的共同允许浓度。对于每一种目标元素，该方法允许确定一个固定的共同的最大浓一种目标元素，该方法允许确定一个固定的共同的最大浓度，以（度，以（g/g）计算。）计算。?5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?Equation (1)PDE(?g / day )目标元素浓度 (?g / g) ?药品每日摄入量 (g / day )?若药品各组分中所有目标元素的浓度均符合若药品各组分中所有目标元素的浓度均符合Option 1，那么，那么该药品中的各组分可以任意比例使用。该药品中的各组分可以任意比例使用。5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?

45、Example for Option 1：固体口服制剂，每日最大摄入量固体口服制剂，每日最大摄入量2.5g，包含，包含9种组分（种组分（1种种原料药，原料药，8种辅料）。种辅料）。Table A.4.1 药品组分最大日摄入量药品组分最大日摄入量每日摄入量（每日摄入量（g）制剂组分制剂组分0.200原料药1.100微晶纤维素0.450乳糖0.350磷酸钙0.265交联聚维酮0.035硬脂酸镁0.060羟丙甲纤维素0.025二氧化钛0.015氧化铁2.500成品成品5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?制剂最大日摄入量未超过制剂最大日摄入量未超过10g，可参考，可参考Table A

46、.2.2中相应中相应元素的浓度参考标准进行计算（假设：各组分相同元素杂元素的浓度参考标准进行计算（假设：各组分相同元素杂质允许浓度一致，且每日摄入量为质允许浓度一致，且每日摄入量为10g）。）。?涉及元素杂质：原料药合成过程中使用催化剂涉及元素杂质：原料药合成过程中使用催化剂Pd和和Ni必须必须考察，此外，基于安全性评价考虑，还有考察，此外，基于安全性评价考虑，还有Pb、As、Cd、Hg、V。5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制Table A.2.2 Option 1元素杂质允许浓度参考值元素杂质允许浓度参考值元素元素AsCdHgPbCoMoSeVAgAuIrOs级别11112

47、A2A2A2A2B2B2B2B口服制剂口服制剂g/g1.50.504.00.505.01817121713100100注射制剂注射制剂g/g1.50.600.400.500.50188.51.23.5131.01.0吸入性制剂吸入性制剂g/g0.290.340.120.500.290.76140.120.690.130.140.145. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制Table A.2.2 Option 1元素杂质允许浓度参考值（续）元素杂质允许浓度参考值（续）元素元素PdPtRhRuTlBaCrCuLiNiSbSn级别2B2B2B2B2B3333333口服制剂口服制剂g/g1

48、01001001000.80130011001307860120640注射制剂注射制剂g/g1.01.01.01.00.8013011013396.06064吸入性制剂吸入性制剂g/g0.100.140.140.146.9340.291.32.50.602.26.45. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制因为制剂最大日摄入量未超过因为制剂最大日摄入量未超过10g，可参考，可参考Table A.4.2中的浓度标准（假设：中的浓度标准（假设：各组分相同元素允许浓度一致，且每日摄入量为各组分相同元素允许浓度一致，且每日摄入量为10g）。）。?每种元素杂质的每日最大摄入量并非单个列的总和。

49、每种元素杂质的每日最大摄入量并非单个列的总和。Table A.4.2?组分组分最大允许浓度最大允许浓度 (g/g)Hg444444444Pd101010101010101010V121212121212121212Ni606060606060606060PbAsCd0.51.50.5原料药最大日摄入量最大日摄入量 =目标元素杂质允许目标元素杂质允许0.51.50.5微晶纤维素浓度药品实际最大每日摄入量浓度药品实际最大每日摄入量0.51.50.5乳糖0.51.50.5磷酸钙0.51.50.5交联聚维酮0.51.50.5硬脂酸镁0.51.50.5羟丙甲纤维素最大日摄入量最大日摄入量 =目标元素杂质

50、允许目标元素杂质允许0.510g1.50.5二氧化钛浓度浓度0.51.50.5氧化铁最大日摄入量最大日摄入量1.253.751.25gPDE, g/day5.0155.0104025100301201506005. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?Option 2a：规定每日摄入量，具有共同允许浓度限量药品：规定每日摄入量，具有共同允许浓度限量药品组分的药品组分的药品Option 2a与与Option 1相似。不同：药品每日摄入量不为相似。不同：药品每日摄入量不为10g。?使用使用Equation (1) 和实际药品的每日摄入量计算药品中目和实际药品的每日摄入量计算药品中目标元

51、素杂质的浓度，该计算结果表示药品每种组份中所含标元素杂质的浓度，该计算结果表示药品每种组份中所含的目标元素杂质的共同允许浓度。可根据药物制剂实际每的目标元素杂质的共同允许浓度。可根据药物制剂实际每日摄入量来为各组分相同的目标元素确定一个固定的相同日摄入量来为各组分相同的目标元素确定一个固定的相同的最大浓度。的最大浓度。?5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?Equation (1)PDE(?g / day )目标元素浓度 (?g / g) ?药品每日摄入量 (g / day )?若药品各组分中所有目标元素的浓度均符合若药品各组分中所有目标元素的浓度均符合Option 2a，那，

52、那么该药品中的各组分可以任意比例使用。么该药品中的各组分可以任意比例使用。5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?Example for Option 2a：固体口服制剂，每日最大摄入量固体口服制剂，每日最大摄入量2.5g，包含，包含9种组分（种组分（1种种原料药，原料药，8种辅料）。种辅料）。Table A.4.1 药品组分最大日摄入量药品组分最大日摄入量制剂组分制剂组分原料药微晶纤维素乳糖磷酸钙交联聚维酮硬脂酸镁羟丙甲纤维素二氧化钛氧化铁成品成品每日摄入量（每日摄入量（g）0.2001.1000.4500.3500.2650.0350.0600.0250.0152.5005.

53、 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制Table A.2.1 Option 2a元素杂质允许每日暴露量（元素杂质允许每日暴露量（PDE）参考）参考值值口服制剂口服制剂注射制剂注射制剂吸入性制剂吸入性制剂级别元素元素g/dayg/dayg/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.45. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制Tab

54、le A.2.1 Option 2a元素杂质允许每日暴露量（元素杂质允许每日暴露量（PDE）参考值（续）参考值（续）元素元素PdPtRhRuTlBaCrCuLiNiSbSn级别2B2B2B2B2B3333333口服制剂口服制剂g/g1001000100010008.01300011000130078060012006400注射制剂注射制剂g/g101010108.01300110013039060600640吸入性制剂吸入性制剂g/g1.01.41.41.4693402.913256.022645. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?制剂实际最大日摄入量制剂实际最大日摄入量2.5

55、g（各组分相同元素最大允许浓度限度一致）。（各组分相同元素最大允许浓度限度一致）。Table A.4.3组分组分最大允许浓度最大允许浓度 (g/g)Hg1616161616161616164040Pd404040404040404040100100V484848484848484848120120Ni240240240240240240240240240600600PbAsCd262原料药262微晶纤维素262乳糖262磷酸钙262交联聚维酮目标元素杂质最大允许浓度药品目标元素杂质最大允许浓度药品2.5g）262硬脂酸镁实际最大每日摄入量（实际最大每日摄入量（262羟丙甲纤维素262二氧化钛2

56、62氧化铁最大日摄入量最大日摄入量5.0155.0gPDE, g/day5.0155.05. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?Option 2b：规定每日摄入量，药品组分中元素杂质具有不：规定每日摄入量，药品组分中元素杂质具有不同的允许浓度限量的药品同的允许浓度限量的药品Option 2b需要额外信息辅助以确定具体元素杂质出现在药需要额外信息辅助以确定具体元素杂质出现在药物组分中的可能性。应根据药物组分中元素杂质的分布规物组分中的可能性。应根据药物组分中元素杂质的分布规律建立允许浓度限度。对于已知的可能出现在药物组分中律建立允许浓度限度。对于已知的可能出现在药物组分中的每种元素

57、杂质在成品中的总量，可通过以最大允许浓度的每种元素杂质在成品中的总量，可通过以最大允许浓度的药品组分用量之和进行计算。药品中元素杂质总量，以的药品组分用量之和进行计算。药品中元素杂质总量，以Equation (2)计算，结果不应超过计算，结果不应超过Table A.2.1.中中PDE标准标准参考值。参考值。若安全性评价已确定某一具体元素非潜在元素杂质，则相若安全性评价已确定某一具体元素非潜在元素杂质，则相关药品组分无需建立定量结果。关药品组分无需建立定量结果。?5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?Equation (2)PDE?g day?Ck?1Nk? Mk?N：药品中含有

58、的组分数量：药品中含有的组分数量k：药品中第：药品中第k种组分种组分Ck：第：第k种药品组分中元素杂质的浓度（种药品组分中元素杂质的浓度（g/g）Mk：药品最大日摄入量时第：药品最大日摄入量时第k种药品组分质量（种药品组分质量（g）5. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制Table A.2.1 元素杂质允许每日暴露量（元素杂质允许每日暴露量（PDE）参考值）参考值元素元素AsCdHgPbCoMoSeVAgAuIrOs级别11112A2A2A2A2B2B2B2B口服制剂口服制剂g/day155.0405.05018017012017013010001000注射制剂注射制剂g/day1

59、56.04.05.05.01808512351301010吸入性制剂吸入性制剂g/day1.93.41.25.02.97.61401.26.91.31.41.45. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制Table A.2.1 元素杂质允许每日暴露量（元素杂质允许每日暴露量（PDE）参考值（续）参考值（续）元素元素PdPtRhRuTlBaCrCuLiNiSbSn级别2B2B2B2B2B3333333口服制剂口服制剂g/g1001000100010008.01300011000130078060012006400注射制剂注射制剂g/g101010108.01300110013039060

60、600640吸入性制剂吸入性制剂g/g1.01.41.41.4693402.913256.022645. 5. 元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制?Example for Option 2b：固体口服制剂，每日最大摄入量固体口服制剂，每日最大摄入量2.5g，包含，包含9种组分（种组分（1种种原料药，原料药，8种辅料）。种辅料）。Table A.4.1 药品组分最大日摄入量药品组分最大日摄入量制剂组分制剂组分原料药微晶纤维素乳糖磷酸钙交联聚维酮硬脂酸镁羟丙甲纤维素二氧化钛氧化铁成品成品每日摄入量（每日摄入量（g）0.2001.1000.4500.3500.2650.0350.0600.02