生物网络的产生、研究及进展

1、生物网络的产生、研究及进展生物技术，最初由匈牙利工程师kar i erehy于1917年提出，英文为 “biotechnology”，来源于希腊语“bios”（生命、生命过程）和"technology" （技术）的合成，其名称即明确了利用生命有机体进行工业化生产、创造新产品、 新功能的意义。进入21世纪以来，生物技术飞速发展，其应用几乎涉及到国民 经济和社会生活的方方面面，而且还在不断创新和扩展，是一门将知识付诸产业 化应用的新兴科学与前沿技术，因此，开设生物技术进展这门课程，邀请知名教 授学者介绍当前的研究热点难点，使同学们了解生物领域的发展趋势，扩展同学 们的视野，对大

2、家以后的研究将是大有裨益。在所有的课程报告中有一个关于网 络科学的，它讲述的是一个科学的网络的建立及网络间的共性。乍看之下似乎与 我们的生物研究并无太大关联，殊不知我们研究生物研究的是生物质间的相互作 用，这些相互作用就产生了一个网络一一生物网络。最典型的生物网络是代谢网 络，最广泛研究的生物网络是蛋白质相互作用网络和遗传调整网络。还有很多 的其他类型的生物网络在这里不胜列举。总之，生物网络已经成为生物学的研究 热点。利用网络理论来研究系统生物学的优点如下：1. 生物网络能系统地研究大量的生物集体行为及共同表达的特征。例如基 因网络对于研究基因的共同表达及相互关联有很大的帮助。2. 完整的生物

3、网络图能使科学家洞察某些新的生物特征。因为它提供了清 晰的综合的生物集体行为，这些是研究单个的或少量的几个生物个体无法看到 的。生物网络则提供了一个浏览细胞全局或整个生物体的图形。3. 用生物网络来模拟某些生物体的集体行为可以让科学家在单一的网络拓 扑中得到更多的信息。4. 网络可以在最短的时间内用最少的连接空间提供最多的生物信息。生物网络的产生1953年，j. d.waston f. crick ona双螺旋结构模型，这是牛物学发展的一个里 程碑，使得对牛物学的认识进入到分子水平，开启了分子牛物学的时代。其后分子牛物学历 经了半个世纪的发展，其诸多发现引人瞩目，帮助我们在分子水平上认识了生物

4、体的结构、 行为和功能,大大促进了牛物学和医学等相关学科领域的发展。然而，分子牛物学的研究对彖 只是牛物体内部的单个成分或组织，它的研究思想体现为一种还原论的思维方式，研究的手 段也难免流于片面和单一。于是，在对生物个体的研究进展到一立深度z后，山于未考虑到生 物体内部成分z间的作用和层次性关联，以及牛物体与外部环境的相互影响，因此在进一步 探讨生物系统的整体性质和功能时，分子生物学便显得力不从心。如今，随着人类基因组测 序的完成，生物学己进入后基因组吋代，其特点是纶物学的研究从分解转向整合，从整体水 平或系统水平上去认识生物体的结构和功能，并诞生了系统生物学。国外学者leory hood曾过

5、义:“系统半物学是研究一个牛物系统中所有组成成分（基因, mrna,蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系的学科。”我国学者杨 胜利也曾指出“系统生物学是在细胞、组织、器官和生物体整体水平上研究结构和功能 各界的生物分子及其相互作用” c2o由其尚不统一的定义我们可以看出系统牛物学是一门多 学科交义的科学，其研究内容囊括了基因、转录、蛋白质、代谢、相互作用、表型等组学。采用何种方法研究系统牛物学，这成为当时系统牛物学研究的重点。直到2004年，barabasi和oltvai在nature上发表了一篇文章,提出"网络生物学（network biology）”这个概念，这

6、使得系统牛物学研究有了突破性进展。随后的研究中，人们发现牛 物系统是一种复杂系统，复杂系统的一个显著特点是：多个参与者相互作用。复杂网络由点 和连线（边）组成，“点”可代表系统中的参与者，“连线”（边）代表相互作用。因此，可 用复杂网络描述复杂系统。网络，可以想象作复杂系统的一种x-光透视图像，显示出复杂 系统的骨架，特别是能揭示复杂系统的拓扑结构。当前，复杂网络的研究正在蓬勃发展，并 取得了许多重要成果。其中与牛物学相交叉的牛物网络已经是复杂网络研究的一个重要方 面，如代谢网络、蛋白质-蛋白质相互作用网络、信号及转录调节网络、基因调控网络等等, 都已有了研究。复杂网络与牛物学交叉，为牛物学的

7、研究提供了一个新的视野、一种新的研 究途径。生物网络的研究方法随着探索复杂网络理论热潮的兴起，关于生物网络研究的发展也相当迅速，特别集中 于探索活细胞中所有分子的行为和它们z间的相互作用，以及从局部到整体，牛物体如何形 成了极其复杂的动力学机制。复杂网络理论揭示，细胞内分子相互作用网络的结构特性，与 其它复杂系统网络（如intenet网、社会网等等）在很人程度上是一致的，说明可能存在相似 的法则控制着多数现实中的复杂网络系统。在口然科学的研究中，一般探讨以下4个方而的网络属性：1. 度分布:一个结点有k条边的概率p（k）o2. 小世界效应（最短路径）：任意两个结点能通过最少儿条边的路径建立连接

8、。3. 聚集性：结点近邻z间联系的紧密程度，通常可以用网络所包含的三角形个数来描述。4. 鲁棒性（弹性）：网络的容错与抗攻击能力。在牛物网络的研究中，也不外乎从上述4个方面來考虑生物网络的性质，通过理解细 胞间相互作用网络的结构和机制，分析它们对实验上可以观察到的活细胞的功能和行为特点 的影响。对生物体系统网络属性的探讨，在系统生物学的研究屮尚处于初步的阶段，由于研 究思路淸晰、研究手段先进，目前已经总结出一系列具有一尬普适性的规律：1. 牛物网络的度分布服从幕律形式幕律分布即：p （k）片丫，其中p （k）为一个结点有k条边的概率，结点代表系统牛 物学中各种牛物质，边代表牛物质参与的相互作用

9、。幕律分布的网络结点具有异质性，结点 的异质性说明网络的特征标度消失了，网络具有无标度特性，所以细胞内的多数网络属于无 标度网络。无标度网络的显著特点是：多数结点有少量连接，而少数结点拥有大量连接。这 些高连接的结点被称为结点中枢，在系统演化的过程中，它们对于网络的性质起着关键性的 决定作用。例如在对真核细胞和细菌的研究中发现，细胞的新陈代谢有着无标度的拓扑特 性：在代谢反应中，多数的代谢酶解物只参与了 1至2个反应，而少数儿个酶解物（如内酮酸 盐或辅酶a ）则参与了多数反应，发挥着代谢中枢的作用。2. 牛物网络具有超小世界效应现实中的复杂网络，从社会关系网到神经网络以至万维网等等，普遍具有小

10、世界的特性 （短的平均最短路径l利大的平均聚集系数c）。牛物网络同样具有小世界特性，亦即，任 意两点，可由只有少数儿条边的路径相连接。并h有的学者还提出这是一种超小世界的性质, 即它们的平均最短路径长度比通常典型的小世界效应所预期的还要短得多。在细胞内部，这 种超小世界效应最先是在新陈代谢中发现的：代谢网络中3到4个反应的路径能够连接多数 成对的代谢物，而短的路径长度表明，对代谢物浓度的局域扰动能够迅速地遍及整个网络。 巾此可见具有超小世界效应的网络更有利于牛物信息在网络的结点z间得到迅速传播。3. 牛物网络具有高聚集性至今所研究的牛物网络，包括蛋白质相互作用网络、蛋白域网络、代谢网络等,都有

11、着 很高的平均聚集系数，表明高聚集性是生物网络的一个本质特性。4. 牛物网络具有一定的鲁棒性鲁棒性关系到牛物体的牛存，是响应外界扰动利内部组织变化的一种能力。实验发现, 具有幕律度分如的生物网络对于外界环境的变化或者内部个体之间的不相容有着一定的承 受能力（鲁棒性或弹性）。当外界对牛物网络有干扰时，这些干扰主要发牛在多数小度值的结 点上，这些小度值结点的缺失一般并不会破坏网络的整体特性。半物学上通过对s.cerevisiae和e. coli的移除分析已经证实，拥冇不同度值的结点对于移除表型的影响差 界很大，当移除网络中的多数非关键结点基因时，儿乎没有明显的表型影响。但若移除的 是关键结点，则系

12、统就会分裂成一些小而孤立的结点群，甚至可能观察到系统的相变和整个 网络的解体，这是网络脆弱性的表现。综上所述，多数牛物网络市于无标度网络结构的存在，相应地拥有了无标度网络这类普 遍存在于现实中的复杂网络所独有的特性，通过这些特性，我们可以加深对于牛物体系统行 为和功能机制的理解。生物网络的研究进展一、牛物网络模型的构建若想很好地研究某一生物网络，揭示某一生物系统的反应机制，必须能够构建一个很好 的网络模型。一般情况下，一个数学模型的构建耍经历以下九个步骤：数据的选取一牛物系 统结构和规律数据的采集一假设的具体化和简单化一数学模型框架的选择一参数值的估计 一模型诊断一模型确认一模型优化一模型的应

13、用。如图1所示：图1生物网络中模型的构建步骤通过构建一个合理的网络模型，可将复杂的牛物过程简化，使我们的研究重点和思路突 出出來。周辉杰等考虑到基因组中基因、调控元件和调控关系等信息的复制是牛物进化的 主要动力，以及非复制而产牛的信息对牛物网络增氏的影响，通过引入近来提出的无标度网 以及完全复制模型利部分复制模型的不足，提出了一种混合模型，并对不同的p、q做了 c+ +程序的模拟和分析，发现网络节点度分布服从幕律分布，而ii其幕律衰减指数在（1, 2. 5）z间，符介大多数生物网络的实证研究结果。此模型更符介现实生物网络增长机制。二、牛物网络关键节点的识別前而曾提到，牛物网络具有鲁棒性，也有脆

14、弱性，脆弱性的存在是因为网络中的关键节 点有被移除的可能。要想保持网络的稳定，就要深入研究生物网络的关键节点。黄海滨等将研究的重点放在了关键节点的识别上，他们没有用传统的牛物实验方法， 而是采用基于网络拓扑的牛物信息学。作者研究了蛋白质网络、代谢网络和基因调控网络的 关键节点，指明由于它们各自有不同的特性，故在研究上有不同的侧垂，在关键点的研究和 识别方法上也有所区別。经进一步分析后，得出蛋白质网络、代谢网络、基因调控网络等牛 物网络的关键节点识別主要与节点参数、特定路径、结点的局部结构（模块）等有关，通过 观察节点拓扑参数的人小、节点所处的路径或模块的结构及其动力特性，在一定程度上可以 对其

15、关键性进行推断，并通过与实际牛物实验结果对比而判断其有效性。基于拓扑结构的关 键点的研究通过揭示牛物网络关键结点与相关拓扑特性的关系，为描述和理解牛物体内部相 互作用的拓扑结构与动力学特征以及功能的复杂性提供有效的方法和手段;通过发现关键分 子及其相互关系，从系统水平上为疾病诊治、药物设计等从牛物信息学的角度提供有价值的 理论和方法；通过引入新的计算理论和方法改进现有的的模型和算法，探索并发展更有效的 牛物网络关键结点识别技术，深化信息技术在牛命科学领域的应用。三、生物网络最小的研究单位网络基序牛物网络庞大而复杂，组成它的元索成千上万，其中有一种最小的研究单位一一网络基 序，它可看成是构成牛物

16、网络的砖块，是系统牛物学中最简单的研究对象。网络基序最初于 2002年由milo等发现，是复杂网络中的连接模式的数量比相应自由网络中的该种连接模 式高得多的那种模式。网络基序存在于牛化、神经、牛态和工程一类的网络里，具有信息处 理的功能，通过理论和实验分析发现网络基序有重要的动力学功能。在陈长水和刘少飞的报 道中何，总结了网络基序的类型和功能研究方面的工作，包括转录网络中的基序（口我调节 或是反馈（正反馈和负反馈），正反馈环，单输入基序，多级输入基序，链式调节子基序, 多组分环某序，桥某序和砖某序，信号转导网络中的某序和神经基序。网络基序可能是系统 牛物学的牛物网络分析的初级形式，它为模块的分

17、析和合成牛物学提供了理论和实验的范 木，网络基序需要用更多的网络，更多的在体实验分析，它的进一步发展可能会给牛物网 络理论帶來重大的加则发现。四、牛物新陈代谢网络的简化在生物体内，新陈代谢无时无刻不在发生。代谢途径是极为复杂的，例如生物学家钉在 墙上的代谢途径巨图，因此，在将代谢途径表达为网络的过程屮，必须适当简化a。首先，将代谢途径建成一个网络，需将一个代谢反应用图论表示。如图2 (a)所示， 黑色矩形表示牛化反应，进入反应的a、b为离析物，反应后产牛的c、d称为产物。此反 应的图论表示如图2 (b)o按照上述方法，就能将代谢途径巨图以点线式的网络表示。(a)(b)图2 代谢反应及英图论表示

18、然后，将代谢网简化。下面给出一个简单的例子。图3代谢网的简化左图为代谢途径，中图是此途径的完整的图论表示，右边是牛化简化后的途径。图中 atp腺莉三磷酸，adp腺莉二磷酸。代谢网经简化后便于研究量化网的拓扑性质。通过研究不同的代谢网，得出结论：大多 数代谢网都有近似的scale-free拓扑，这是认识牛物代谢的一个重要进展。在此基础上，又 可进一步认识代谢网的功能和行为。结束语牛物网络(基因调控网络、新陈代谢网络、蛋白质相互作用网络等)的预测和重构是后基 因组学研究中的一个崭新的、极其重要的研究领域，也是最为关注的焦点z。其研究方法 主要是利用大量的牛物实验数据，运用数据挖掘技术来反向分析和挖

19、掘特定牛物元件z间 的关联信息，并试图以复杂系统的观点为出发点，从生物元件之间关系的角度来揭示和再现 它们z间相互作用的网络拓扑结构，揭示其复杂的作用机理及其功能信息。从2004年牛物 网络概念的提出到现在，其发展历史还不足十年时间，可以说牛物网络仍处丁发展的初始阶 段，这意味着我们既得的成呆有限，同时发展的空间也相当广阔。在我国，生物网络的研究 也是才刚刚起步，但我们相信网络牛物学必然会对我们的牛活带来重耍影响。网络牛物学也 是系统生物学的组成部分。只是靠牛物网络对半物学的研究有英局限性，必须和纶物学白身 的生化规律相结合，与实验研究及各种新技术相结合，探索前进。参考文献1 韦芳萍，蓝贞雄复杂网络的统计机制及生物网络的发展j.大众科技,2007(98) :74-76.2 杨胜利.系统牛物学研究进展j. >1'国科学院院刊,2004,19(1).3 barabasi a l, oltvai z n. network biology: understanding the cell