甲状旁腺素与降钙素治疗骨质疏松症

1、甲状旁腺素与降钙素治疗骨质疏松症1925年，collip首次从卬状旁腺中发现第一种钙代谢调节激素，命名为叩状旁腺素兽 降钙素降低血钙，钙剂升高血 钙，在骨质疏松症的治疗中，我们到 底是耍升钙还是降钙？其实最关键 的是有多少钙能i!£入骨中(pth),直到50年后才知道pth由84个氨基酸组成。1961年，copp等首次在卬状腺c细胞屮发现第二种 钙代谢调节激素，命名为降钙素(ct),由32个氨基 酸组成o 1970年,deluck和kodicek等首次在维生 素代谢产物中发现第三种钙代谢调节激素，命名为 活性维生素d,l, 25(0h)j)3),实际上为當体激素。 经过长期研究发现，

2、人血中钙离子浓度的调节是全 身性自身稳定机制中最为高度发达的机制之一,pth、ct、1, 25(0h)2d3三种激素的协调作 用维持了骨代谢及血钙的平衡。在这三种激素屮，pth对血钙浓度的变化最为敬感。pth主 要通过与骨、肾和肠三个靶器官细胞膜上特界性受体结合发挥药理作用，已知小剂量pth 可促进骨形成。人ct在血浆中的半衰期很短，但鮭鱼ct半衰期较长，活性为人及哺乳动 物的30-50倍。ct主要作用于破骨细胞,对骨吸收有较强的抑制作用。1, 25(011) a的特 点是具有双向调节作用。钙代谢激素类药物的作用机理与体内的钙代谢调节系统有密切关 系，钙代谢激索的发现过程本身就是作用机理研究的

3、结果。一刺激成骨细胞活性的骨形成药物pth类药物骨质疏松症的治疗药物中，人部分是抑制骨吸收药，通过减少破骨细胞的生成或减少 破骨细胞活性为主的药物來抑制骨吸收，防止骨量过多丢失。日前，尚缺乏刺激成骨细胞 活性的骨形成药物。pth类药物是目前最冇前途的骨形成促进剂，将开发用于原发性骨质疏 松症的防治。pth的基本生理作用是刺激破骨细胞骨吸收，使钙、磷从骨骼中释放，促进肾 小管对钙重吸收、抑制磷回吸收,增加25(0h)d3在肾脏转化为1, 25(oh)a,促进肠道对 钙、磷的重吸收。研究表明，ptii能丑接增加破骨细胞数日，增加破骨细胞皱折缘，提高破 骨细胞活件，促进骨吸收。然而ptii并非h接作

4、用于破骨细胞，它通过作用于成骨细胞， 刺激其脅放破骨细胞刺激因子，促进骨吸收，还促进成骨细胞产生蛋门酶及氧h山基产生, 改变骨骼微环境，活化破骨细胞。低浓度pth能够刺激大鼠成骨细胞增殖、促进骨合成代 谢。pth诱导骨形成的作用与朕岛素样生长因子-1、-ii (igf-i、-ii)和b转化生长因 子(tgf- b )有关。ptii还能短暂而迅速地促进c-fos等早期反应基因表达，c-fos基因 对于pth调节成骨细胞功能与分化具有重要作用。pth治疗绝经后骨质疏松症的临床研究已开展35年余。大规模临床试验表明，pth能 够刺激骨形成，明显提高(每年7%到10%)骨密度，组织形态测定研究表明，p

5、tii能够改善骨 质疏松屮的微结构，并能逆转以前曾经认为不能逆转的骨退化过程。冇文献分析了 pth治 疗骨质疏松症的疗效和安全性，结果提示，对于绝经后骨质疏松症和糖皮质激索诱导的骨 质疏松症妇女，pth治疗能够降低椎体骨折的危险性，增加椎体的骨密度，但对非椎体骨折 的长期安全性和疗效尚不明确。在男性中也观察到了对骨密度和骨折危险性的类似彩响， 使用pth治疗骨质疏松症时应当限制治疗吋间(不超过2年)。多项临床前研究显示，间歇性应川低剂量pth能增加孵巢切除人鼠和猴椎体及皮质骨 的骨量及机械强度。研究表明，pth能增加成骨细胞数h和活性，通过引导骨内衬细胞转化 为咸骨细胞，而不需要刺激前体细胞的

6、增殖，其还可肌止成骨细胞凋亡。故而pth类-药物 被认为是口前最有前途的骨形成促进剂，将开发用于原发性骨质疏松症的防治。lindsay等的研究显示，hptli可减轻骨质疏松症患者骨痛,使碱性磷酸酶、骨鈣素和1 型胶原竣棊端延长肽水平增加,尿蚯脯氨酸也增加，表明ptii可加快骨转换。ptii増加骨吸 收指标水平，但ft吸收指标较骨形成指标改变晚、程度轻。一项多中心研究报告，pth(l-34)使中老年骨质疏松症患者骼棘骨量增加70%,新形 成的骨骼形态结构正常，未观察到高钙血症或其它不良反应。ilodsman等采用hptii (1-38)治疗骨质疏松症，1个月后粘骨松质骨矿化表面和骨形成 率增加，

7、破骨细胞数冃及侵蚀周径也增加，6个月后观察到松质骨骨小梁厚度增加。finkelstein等用hptii (1-34)治疗绝经早期妇女,观察到腰椎骨密度增加3.4%,而 对照组骨密度降低3.5%,提示pth可预防原发性骨质疏松症。2000年ilodsman等对29例严重骨质疏松症患者进行pth(l-34)单独或联合降钙素治 疗，2年厉观察到两组松质骨骨形成率及皮质骨厚度明显增加，骨转换率增加3倍， pth(l-34)单独治疗与联合降钙素治疗，疗效无差异。二作用于神经中枢特异性受体的钙代谢调节激素降钙素殼导读小剂量和人剂量使用降钙素，效 果有何不同？长期和短期使川降钙 素，结果又有何不同？第二种钙

8、代谢调节激素降钙索,是由32个氨基酸组成的多肽激索，分子量为3419, 由甲状腺c细胞分泌，是人体调节钙代谢的一种内 源性澈素。具有降血钙和降血磷的作用。骨和肾都 是降钙素的靶组织，降钙素注射后15分钟，即观察 到破骨细胞的活动受抑制，数量减少，使骨骼中钙 的释出减少，而血液小钙进入骨骼的过程仍继续， 从而血钙降低。降钙素可抑制近端肾小管对钙和磷 的重吸收，小剂量降钙索抑制小肠钙的吸收，而大剂量降钙索可促进小肠钙的吸收。它作 用于破骨细胞的受体，短期迅速抑制破骨细胞活性，抑制破骨细胞前体向破骨细胞转换， 从而减少破骨细胞数量，抑制骨吸收。降钙索的氏期作用主要表现在控制骨损害，改善骨 质虽，捉髙

9、骨骼的强度，从而降低骨折发生率。降钙素的骨内作用是降钙素长远镇痛的基 础，己被用来治疗各种骨病引起的骨病。其对骨质疏松症的治疗有两个方而的作用，止痛 作用和抑制骨吸收及降低骨转换率，减少骨丢失。降钙索作用于神经中枢特异性受体，升 高b内啡肽水平，降钙素还能阻止钙离子进入神经细胞，抑制疼病介质前列腺素的介成。 降钙素通过抑制破骨细胞介导的骨吸收，但骨形成未受到同等抑制，骨形成相対增强，使 骨量增加，短期单独使用降钙索不能使骨量增加，长期单独使用降钙索能否使骨量增加尚 存在不同看法。但降钙素长期应用会导致降钙素受体的减少，必须在治疗时加以注意。目 前临床上短期应用多利用其镇痛作用，可以获得比较满意

10、的止痛效果。该类制剂可作为高 转换型骨质疏松症患者腰背痛(特别是椎体急性骨折时)的首选治疗药物。但骨质疏松所致 的骨量减少，骨结构的破坏短期内不易得到纠止，骨折的危险性依然存在，而h停药后疼 痛症状仍可复现，因此提高骨量、降低骨折的危险性仍为骨质疏松治疗的最终li的。目前，降钙素在治疗骨质疏松症、高血钙、叩状旁腺机能亢进、变形性骨炎及骨骼愈 合等方而显示了良好的疗效。现临床使用的降钙素主要是人工合成的鮭鱼降钙素，其药效 高,作用时间长,稳定性好,副作用小。降钙素拮抗血钙升高,血钙高时降钙素分泌增加, -血钙低时分泌下降，以维持生理血钙浓度和生理上维持骨量：降钙素还作用于骨上层细胞, 拈抗甲状旁

11、腺素的促进骨鈣释放入血的作用；还促进磷从血往骨流入，增加骨表面钙磷复 合体形成。英通过改善钙代谢作川、中枢性镇痛作用和対肌肉收缩功能三个方面來发挥镇 痛作用，对骨质疏松症的腰背痛、骨病引起的骨痛有良好的效果。有报告，每周1次肌肉 注射鳗鱼降钙索20单位并用钙剂300mg/口丨i服,腰椎骨量増加明显高于只服用钙剂300mg/ 口组。另育人研究发现，鮭鱼降钙素100单位隔口或连口应用1-2年后，其骨量增加。 overgaad发现经鼻给予鮭血降钙素可以抑制骨吸收标记物，增加骨呈，预防脊椎压缩性骨 折。降钙素的不良反应通常很轻微，而h与剂量冇关，治疗初期可能冇脸部潮红、恶心、 呕吐现彖，这些不良反应，只要将注射方式改为皮下，并于夜间给药，便可减轻。三降钙素与pth对血钙的调节作用的差异比较